MIEJSCE FIDAKSOMYCYNY W LECZENIU ZAKAŻEŃ CLOSTRIDIUM
DIFFICILE
FIDAXOMICIN IN THE TREATMENT OF CLOSTRIDIUM DIFFICILE INFECTIONS
STRESZCZENIE: Clostridium difficile jest najczęstszą przyczyną zakaźną biegunki szpitalnej. W ostatnich latach rośnie częstość występowania infekcji związanych z C. difficile (CDI) oraz ich ciężkość, w tym CDI niezwiązanych z opieką zdrowotną, u osób bez dodatkowych czynników ryzyka. Zakażenie może przybierać różne formy kliniczne: od bezobjawowej, poprzez chorobę biegunkową (forma najczęstsza), aż do zagrażającego życiu zapalenia okrężnicy, manifestują-cego się biegunką i objawami ogólnymi. Szczególnie narażone na rozwój zapalenia okrężnicy są m.in. osoby starsze lub w trakcie leczenia onkologicznego. W diagnostyce zakażenia C. diffi-cile do niedawna najczęściej wykonywano oznaczenie toksyn A i B w kale; okazało się jednak, że testy te mają zbyt małą czułość w odniesieniu do pojedynczego wykorzystania. W związku z tym obowiązującym obecnie standardem diagnostycznym jest test amplifikacji kwasów nu-kleinowych lub oznaczanie dehydrogenazy glutaminianowej, a następnie toksyn A i B w stol-cu. Leczenie zależy od postaci choroby. W przypadku samoograniczających się form wystar-czającym postępowaniem jest odstawienie antybiotyku powodującego infekcję. Gdy choro-ba ma łagodny lub umiarkowany przebieg, leczeniem z wyboru są metronidazol, wankomycy-na lub fidaksomycywankomycy-na. Dwa ostatnie leki zaleca się w przypadku ciężkiego zakażenia bądź wankomycy- na-wrotów. Jeśli choroba ma ciężki przebieg, konieczna jest hospitalizacja, wdrożenie leczenia do-ustnego i parenteralnego oraz rozważenie wskazań do kolektomii. Na ograniczenie rozprze-strzeniania się zakażeń wpływają: przestrzeganie zasad higieny w ośrodkach opieki medycz-nej, szybka diagnostyka i izolacja chorych, a przede wszystkim racjonalna antybiotykoterapia. Brak jest uzasadnienia dla profilaktycznej diagnostyki u osób bez objawów oraz dla profilak-tycznej farmakoterapii.
SŁOWA KLUCZOWE: biegunka, Clostridium difficile, fidaksomycyna, przeczepienie mikrobio-ty jelitowej, zakażenie
ABSTRACT: Clostridium difficile is the most common cause of infectious diarrhea in health-care settings. Recently, the incidence and severity of infections is increasing. The incidence is also increasing among healthy persons, who have been previously at very low risk for infec-tion. The clinical manifestations of infection ranges from symptomless carriage, through mild or moderate diarrhea, to fulminant and sometimes fatal c olitis. Risk factors for severe disease are advanced age and oncologic treatment. Enzyme immunoassay (EIA) for detecting toxins A and B was commonly used to diagnose C. difficile infection in the past years, but its sensitivity was too low. Because of this, nowadays the nucleic acid amplification test is recommended as a first choice. Alternatively, glutamate dehydrogenase followed by EIA can be performed. Tre-atment depends on the severity of the disease. In self-limiting cases, it is enough to stop the antibiotic causing the infection. When the disease has a mild or moderate course, the treat-ment of choice is metronidazole, vancomycin or fidaxomicin. The last two are recommended
1 Klinika Gastroenterologii, Hepatologii i Onkologii Klinicznej Centrum
Medycznego Kształcenia Podyplomowego w Warszawie
2 Klinika Gastroenterologii Onkologicznej Centrum Onkologii – Instytutu im. M. Skłodowskiej-Curie w Warszawie
} ANNA M. PIETRZAK
Klinika Gastroenterologii Onkologicznej, Centrum Onkologii – Instytut im. M. Skłodowskiej-Curie w Warszawie, ul. Roentgena 5, 02-781 Warszawa, Tel.: 22 546 24 41, Fax: 22 546 30 35, e-mail: anpietrzak@gmail.com
Wpłynęło: 27.03.2017 Zaakceptowano: 07.04.2017 DOI: dx.doi.org/10.15374/FZ2017019
for severe infections or recurrences. Severe C. difficile infection should be treated in hospital orally and intravenously. Colectomy can be life-treating for selected patients. Principal recom-mendations to prevent C. difficile infection include improving antibiotic use, early detection and isolation of patients and reducing contamination of healthcare environmental surfaces. There is no need to screen for infection in symptomless individuals or to implement prophy-lactic antimicrobial treatment.
KEY WORDS: Clostridium difficile, diarrhea, fecal microbiota transplantation, fidaxomicin, in-fection
kwasów nukleinowych (ang. nucleic acid amplification test – NAAT) jest najlepszym badaniem służącym do wykry-wania obecności toksynotwórczych szczepów C. difficile (Ryc. 1). Alternatywną opcją (uważaną za mniej skuteczną) jest oznaczenie dehydrogenazy glutaminianowej w stolcu, a następnie toksyn A i B [1–3].
Poniżej – w celu zaprezentowania problemów występują-cych podczas leczenia pacjenta zakażonego bakterią C.
diffi-cile – zaprezentowano konkretną sytuację kliniczną.
SYTUACJA KLINICZNA
Pacjentka (lat 78) dwa miesiące wcześniej była leczona antybiotykiem z powodu zapalenia oskrzeli. Kilka tygodni później pojawiła się u niej wodnista biegunka z towarzyszą-cymi bólami brzucha i stanem podgorączkowym. W kale wykryto toksynę Clostridium difficile, chora otrzymywa-ła metronidazol (w dawce 1500 mg/dobę przez 10 dni). Po trzech tygodniach od zakończenia terapii dolegliwości nawróciły, jednak tym razem stan pacjentki był na tyle po-ważny, że wymagała ona hospitalizacji. W badaniu stolca ponownie stwierdzono obecność toksynotwórczego szcze-pu C. difficile. Ze względu na objawy ogólne i nieprawidło-wości w badaniach dodatkowych, chora otrzymywała wan-komycynę doustnie (500 mg przez 14 dni). Podobne epizo-dy występowały jeszcze dwukrotnie, jednak o mniejszym nasileniu. Za każdym razem stwierdzano obecność toksy-ny C. difficile w kale i włączano do leczenia wankomycynę doustnie, w drugim przypadku w schemacie wydłużonym o zmniejszanej dawce. Obecnie pacjentka ponownie zgłosi-ła się do lekarza z powodu nawrotu wodnistej biegunki, bó-lów brzucha i stanu podgorączkowego. Od początku obja-wów schudła 5 kg.
Jakie leczenie należałoby zaproponować pacjentce?
STANDARDY POSTĘPOWANIA W ZAKAŻENIU
C. DIFFICILE
Na Ryc. 2 przedstawiono obowiązujące obecnie stra-tegie terapeutyczne leczenia zakażeń C. difficile [7].
WSTĘP
Clostridium difficile jest Gram-dodatnią, beztlenową,
produkującą toksyny, przetrwalnikującą laseczką przeno-szoną drogą fekalno-oralną, kolonizującą jelito grube. Sza-cuje się, że w ogólnej populacji nosicielami tego drobno-ustroju jest około 5–15% osób, a wśród chorych hospitalizo-wanych nosicielstwo stwierdza się nawet u 50–57%. Głów-ny rezerwuar bakterii stanowią pacjenci zakażeni oraz urzą-dzenia sanitarne, na których przetrwalniki mogą pozosta-wać miesiącami. C. difficile jest najczęstszą zakaźną przyczy-ną biegunki szpitalnej [1, 2]. Obserwuje się również wzrost częstości infekcji, w tym ciężkich, u osób dotychczas zdro-wych, niemających kontaktu z opieką medyczną (około 40%). Zakażenie może przybierać różne formy kliniczne: od bezobjawowej, poprzez chorobę biegunkową, aż do za-grażającego życiu zapalenia okrężnicy z objawami ogólny-mi. Szczególnie narażone na tę postać schorzenia są m.in. osoby starsze lub w trakcie chemioterapii [3]. Prawie zawsze objawy choroby są poprzedzone stosowaniem antybiotyko-terapii (>95%), zwłaszcza z zastosowaniem fluorochinolo-nów, klindamycyny i cefalosporyn. W Stanach Zjednoczo-nych zakażenie C. difficile (ang. C. difficile infection – CDI) jest dziewiątą co do częstości przyczyną zgonów, a całko-wita śmiertelność sięga 9,1%. Wzrost liczby i ciężkości za-chorowań w ostatnich latach tłumaczy się pojawieniem od-pornego na fluorochinolony szczególnie zjadliwego szczepu NAP1/BI/027, produkującego więcej toksyn A i B oraz tok-synę binarną [4–6].
Najczęściej zakażenie manifestuje się wodnistą biegun-ką i bólami brzucha. Przy takich objawach przebieg choro-by jest łagodny i w większości przypadków samoogranicza-jący. W niektórych przypadkach zakażenie ma cięższy prze-bieg, towarzyszy mu gorączka i odchylenia w badaniach do-datkowych. W takiej sytuacji wymagana jest diagnostyka i leczenie. W skrajnych przypadkach dochodzi do toksycz-nego rozdęcia okrężnicy, z dominującymi objawami ogól-nej toksemii i niedrożności porażennej [1, 3].
Podstawowe znaczenie w diagnostyce ma badanie bie-gunkowego stolca. Metody wykrywania zakażenia (bakte-rii lub toksyn) są wciąż doskonalone; obecnie istnieje kil-ka możliwości rozpoznania. Test genetyczny amplifikil-kacji
Ryc. 1. Schematy diagnostyczne w przypadku podejrzenia biegunki wywołanej zakażeniem
C. difficile.
CDAD – C. difficile-associated colitis (biegunka wy-wołana przez C. difficile); NAATs – nucleic acid ampli-fication test (test amplifikacji kwasu nukleinowego); GDH – glutamate dehydrogenase (dehydrogenaza glutaminianowa) – test w kierunku obecności; EIA – ezyme immunoassay (test immunoenzymatycz-ny) – test w kierunku obecności toksyn.
Ryc. 2. Zasady leczenia zakażenia C. difficile w zależności od ciężkości przebiegu zakaże-nia.
ATB – antybiotyki.
Pierwszym działaniem, niezależnie od ciężkości zakażenia, jest odstawienie antybiotyku (o ile to możliwe), który spo-wodował wystąpienie objawów. Najważniejsze w leczeniu jest nieopóźnianie jego rozpoczęcia. Dlatego też, gdy istnieje
silne kliniczne podejrzenie infekcji, terapię należy rozpo-cząć już w trakcie oczekiwania na wynik badania. W przy-padku postaci łagodnych i umiarkowanych (podobnie jak miało to miejsce w prezentowanym przypadku pacjentki)
lekiem z wyboru jest metronidazol [1, 7, 8]. Gdy zakażenie ma ciężką postać (tak jak w pierwszym nawrocie u chorej), leczeniem z wyboru jest wankomycyna stosowana doustnie, którą wykorzystuje się również w przypadku nietolerancji bądź braku odpowiedzi na metronidazol. Ponieważ wanko-mycyna słabo wchłania się z przewodu pokarmowego, może być podawana u dzieci do 10. roku życia oraz u kobiet w cią-ży. Jeśli zakażenie ma przebieg piorunujący, poza wanko-mycyną podawaną dojelitowo (przez sondę żołądkową lub doodbytniczo we wlewkach), stosuje się metronidazol do-żylnie. Należy też rozważyć kolektomię. Podawanie wan-komycyny dożylnie nie jest wskazane, gdyż lek zaaplikowa-ny tą drogą nie osiąga odpowiedniego stężenia w zmienio-nym zapalnie jelicie [1, 7, 9]. Wiadomo, że z powodu nawro-tów CDI cierpi nawet 20% pacjennawro-tów, a nadal nie ma opty-malnej i skutecznej terapii. Zaleca się, aby drugi nawrót za-każenia leczyć wankomycyną w zmniejszających się daw-kach dobowych, podawanych w wydłużających się odstę-pach czasowych (taką terapię wdrożono w omawianej sytu-acji klinicznej, niestety bez długotrwałego powodzenia). Ta-kie postępowanie zmniejsza ryzyko nawrotu z 54% odpo-wiednio do 31 i 14% [10, 11]. Brak jest danych dowodzą-cych przewagi jednego schematu terapeutycznego. W wy-tycznych proponuje się standardowe leczenie 10-dniowe, a następnie jedną dawkę wankomycyny co 3 dni (łącznie 10 dawek) [1, 7].
Fidaksomycyna jest nowym, niewchłaniającym się z przewodu pokarmowego antybiotykiem, stosowanym w leczeniu zakażeń. Przede wszystkim zaleca się ją w przy-padku niepowodzenia terapii standardowej lub nawrotu za-każenia. Jeśli zawodzi farmakoterapia, należy sięgnąć po le-czenie niefarmakologiczne (przeszczepienie mikrobioty je-litowej, ang. fecal microbiota transplantation – FMT), które według ostatnich doniesień jest najskuteczniejsze w lecze-niu nawrotowego CDI [1, 7].
W zaprezentowanej sytuacji klinicznej u starszej pacjent-ki, leczonej kilkukrotnie z powodu nawrotowego zakażenia
C. difficile, standardowa terapia zawiodła i konieczna była
modyfikacja leczenia w oparciu o jedną z wyżej wymienio-nych metod.
ROLA FIDAKSOMYCYNY W LECZENIU
ZAKAŻEŃ C. DIFFICILE
Fidaksomycyna jest antybiotykiem z grupy makrolidów o wąskim spektrum działania, hamującym syntezę bakte-ryjnego kwasu rybonukleinowego. Wykazano, że jej sku-teczność jest ograniczona niemal wyłącznie do C.
diffici-le, bowiem rezydujące w przewodzie pokarmowym
pozo-stałe (Gram-ujemne) bakterie charakteryzują się wrodzo-nym brakiem wrażliwości na ten lek. W związku z tym fi-daksomycyna ma minimalną aktywność in vitro i in vivo
wobec innych bakterii jelitowych, w szczególności tych, któ-rych obecność uważana jest za chroniącą przed koloniza-cją C. difficile (Bacteroides spp., inne bakterie beztlenowe Gram-ujemne i inne Clostridium spp.) [12]. Podczas gdy metronidazol i wankomycyna nieodwracalnie hamują po-zostałe gatunki bakterii, wywołując trwałą dysbiozę (która może być przynajmniej częściowo odpowiedzialna za na-wrotowość zakażenia C. difficile), fidaksomycyna nie po-siada takiego efektu i choćby w tym mechanizmie zmniej-sza ryzyko nawrotu. Najważniejszym dowodem na bezpie-czeństwo i skuteczność omawianego antybiotyku w leczeniu CDI były wyniki, opublikowanego w 2011 roku przez Lo-uie i wsp. w „New England Journal of Medicine”, prospek-tywnego badania z randomizacją i grupą kontrolną. W ba-daniu porównano 10-dniowe kursy wankomycyny (125 mg 4× dziennie) i fidaksomycyny (200 mg 2× dziennie) u do-rosłych z pierwszym lub (w ciągu poprzednich 90 dni) dru-gim zakażeniem C. difficile. Przebieg kliniczny był porów-nywalny, ale fidaksomycyna zmniejszała częstość nawrotów zarówno w analizie intention to treat (n=596, 15% w porów-naniu z 25%, p=0,005), jak i per protocol (n=548, 13% w po-równaniu z 24%, p=0,004) [12]. Wyniki te zostały potwier-dzone w innych badaniach przeprowadzonych w Ameryce Północnej i Europie. Dodatkowa analiza danych wykazała, że u pacjentów z zakażeniem C. difficile wywołanym szcze-pem BI/NAP1/027 odsetek wyleczeń był niższy (86,6%, 214 z 247) niż u osób zakażonych innymi szczepami (94,3%, 445 472, p<0,001). Statystycznie istotną różnicę zaobserwowano zarówno w przypadku leczenia fidaksomycyną (p=0,007), jak i wankomycyną (p=0,02). Odsetek nawrotów zakażeń szczepem BI/NAP1/027 w obydwu grupach był podobny (31,3% (30 z 96) po wankomycynie i 23,3% (21 z 90) po fi-daksomycynie, p=0,23) [13]. W omawianych badaniach jednoczesne stosowanie antybiotyków negatywnie wpły-wało na częstość nawrotów. Jednak nawet wśród pacjen-tów, którzy byli równocześnie leczeni dwoma antybiotyka-mi, wykazano, że fidaksomycyna znacząco zmniejszała ry-zyko nawrotu w porównaniu z wankomycyną (17% vs. 29%,
p=0,048). Dane z tych i innych badań doprowadziły w 2011
roku do rejestracji fidaksomycyny (we wskazaniu: leczenie zakażeń C. difficile u dorosłych) [1, 7]. Jednak częstość na-wrotów infekcji (powyżej 10%) u osób leczonych tych anty-biotykiem jest wciąż trudna do zaakceptowania. Dodatko-wo szerokie zastosowanie fidaksomycyny jest ograniczone przez wysoką cenę leku. W związku z tym, pomimo istotne-go zmniejszenia ryzyka nawrotu zakażenia, omawiany anty-biotyk może nie być efektywny kosztowo w ogólnym zasto-sowaniu. W wielu badaniach i analizach danych udowodnio-no jednak, że fidaksomycyna jest nie tylko lepsza, lecz tak-że bardziej opłacalna w określonych podgrupach pacjentów, w tym u osób starszych, leczonych onkologicznie, z nawra-cającym lub ciężkim zakażeniem, oraz u chorych z zakaże-niami wywołanymi szczepami innymi niż NAP1/BI/027 [13,
14]. Szacuje się, że dzięki włączeniu do leczenia fidaksomy-cyny można zaoszczędzić (w zależności od badania) nawet do 6500 funtów w przeliczeniu na pacjenta, co daje ponad 48 tysięcy funtów oszczędności rocznie [15].
Dodatkowym dowodem na większą skuteczność fidakso-mycyny są wciąż prowadzone dobrej jakości badania pod-stawowe, w tym opublikowane w 2016 roku w „PLoS One” badanie oceniające wpływ antybiotyków na przetrwalni-ki bakterii. Ocenie poddano wszystprzetrwalni-kie występujące w Wiel-kiej Brytanii podtypy Clostridium difficile. Przetrwalni-ki inkubowano odpowiednio z fidaksomycyną, wanko-mycyną i solą fizjologiczną, następnie płukano i ekspono-wano na stolec „skażony” antybiotykami, oceniając trwanie leków w sporach oraz transformację z form prze-trwalnikowych po ekspozycji na standardową antybioty-koterapię. Wykazano, że fidaksomycyna przetrwała w spo-rach wszystkich rybotypów. Wzrost i proliferacja spor inku-bowanych z wankomycyną były takie jak w grupie kontro-lnej, natomiast spory inkubowane z fidaksomycyną nie ule-gały transformacji do form wegetatywnych po 24 i 48 godzi-nach obserwacji. Toksyny A i B były w tej grupie (w odróż-nieniu od grupy badanej wankomycyną i placebo) niewy-krywalne [16].
PRZESZCZEPIANIE MIKROBIOTY JELITOWEJ
Rezydujące w przewodzie pokarmowym mikroorgani-zmy wchodzą w interakcje z błoną śluzową jelit i wpływa-ją na jej przepuszczalność, odgrywai wpływa-jąc rolę w procesach: wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i wydalania składni-ków odżywczych. Z tego względu mogą być czynnikiem wy-wołującym i wpływającym na procesy (auto)immunologicz-ne. Jednakże błona śluzowa jelit jest ciągle narażona na naj-różniejsze antygeny pokarmowe, a także pochodzące z orga-nizmów będących komensalami i przygodnymi patogenami. Razem z systemem immunologicznym mikrobioty śluzów-ka tworzy system ochronny, utrzymujący równowagę mię-dzy aktywną obroną przed szkodliwymi patogenami a tole-rancją na komensale i składniki pokarmowe. W celu mania homeostazy organizmu kluczowe jest zatem utrzy-manie prawidłowego składu mikrobioty. Antybiotykotera-pia, infekcje, przewlekłe choroby zapalne i inne niepoznane dokładnie czynniki mogą wpływać na zmiany w fizjologicz-nym składzie mikrobioty jelitowej, zwiększając udział szcze-pów patogennych powodujących choroby, przede wszyst-kim przewodu pokarmowego, ale także np. encefalopatię wątrobową. Najbardziej znaną konsekwencją dysbiozy jest nawracające zakażenie C. difficile, osiągające w ostatnich la-tach rozmiary epidemii w określonych grupach pacjentów.Indywidualne różnice w mikrobiocie, a także dysbio-za (nieprawidłowy z różnych przyczyn skład mikrobioty), mogą prowadzić do odmiennej aktywacji immunologicznej,
a przez to do ujawnienia się szeregu chorób, takich jak: nie-swoiste zapalenie jelit, choroba trzewna, stwardnienie roz-siane, cukrzyca, choroby tarczycy, stawów i tkanki łącznej. Uważa się, że przywrócenie równowagi w składzie mikro-bioty powinno przywrócić homeostazę organizmu i pro-wadzić do wyleczenia bądź zmniejszenia objawów choro-by. W przypadku CDI takie postępowanie w zdecydowanej większości przypadków prowadzi do wyleczenia infekcji.
Przeszczepianie mikrobioty jelitowej, zwane także trans-plantacją stolca, polega na przeniesieniu zawiesiny mikrobio-ty jelitowej zdrowego dawcy do jelita chorego biorcy. Zdro-wi dawcy są najczęściej krewnymi lub znajomymi biorców, czasem jednak pochodzą z odmiennych środowisk. Nieza-leżnie od wyboru, dawca powinien zostać starannie przeba-dany w kierunku obecności patogenów. Wywiad obejmuje: historię podróży, zachowania seksualne, wcześniejsze ope-racje, przetaczanie krwi i inne sytuacje zwiększające ryzy-ko zakażenia. Do oceny wstępnej zalicza się także wywiad rodzinny w kierunku chorób autoimmunologicznych, me-tabolicznych i nowotworowych. Jeśli dawca zostanie wstęp-nie zakwalifikowany, kowstęp-nieczne jest przeprowadzewstęp-nie badań krwi i stolca pod kątem obecności: patogennych wirusów, bakterii, grzybów, pierwotniaków i pasożytów [17–19].
Dotychczas nie jest znana optymalna metoda przeszcze-piania mikrobioty bakteryjnej. Od momentu rozpoczęcia badań dotyczących skuteczności FMT opracowano wie-le metod przygotowywania i podawania materiału. Obec-nie uważa się, że do skutecznego przeszczepienia wystar-czy około 150–200 ml (a według innych źródeł nawet 50 ml) stolca dawcy wymieszanego z wodą lub solą fizjologiczną. Zawiesinę przygotowuje się pod wyciągiem (poziom 2. za-grożenia biologicznego), miksując materiał z wodą (solą fi-zjologiczną), aż do uzyskania jednolitej konsystencji, na-stępnie filtruje się do uzyskania homogenatu bez większych cząsteczek, mogących zatkać kanał endoskopu/sondy. Tak przygotowaną zawiesinę powinno podawać się pacjentowi niezwłocznie (maksymalnie do 6 godzin po przyrządzeniu). Pojawiły się doniesienia o skuteczności przeszczepiania za-wiesiny uzyskanej z mrożonego stolca, ze skondensowanej mieszaniny od wielu dawców lub ekstrahowanych wybra-nych szczepów, ale na razie skuteczność takich metod jest zdecydowanie niższa i wymagają one dalszego potwierdze-nia w badapotwierdze-niach.
Dawca na kilka dni przed procedurą nie powinien przyj-mować pokarmów, na które biorca przeszczepu jest uczulo-ny lub których nie toleruje. Biorca otrzymuje najczęściej kil-kudniowe leczenie antybiotykiem skutecznym wobec C.
dif-ficile (wankomycyna) lub wykorzystywanym w chorobach
przewodu pokarmowego (ryfaksymina). W przeddzień procedury pacjent musi przejść przeczyszczenie (takie jak do zabiegu kolonoskopii) preparatami makrogoli w dawce podzielonej (½ dawki w przeddzień, ½ rano w dniu proce-dury) [17–19].
Nie ma opracowanej optymalnej metody podawania za-wiesiny do światła przewodu pokarmowego. Historycznie podawano zawiesinę w postaci wlewki doodbytniczej, ale obecnie wiadomo, że metoda ta nie jest optymalna. Aktu-alnie funkcjonują dwie porównywalne metody: podawanie zawiesiny przez sondę (lub przy pomocy duodenoskopu) do jelita cienkiego lub przy pomocy kolonoskopu do pra-wej połowy jelita grubego. W wielu badaniach wskazywa-no na przewagę drogi przezodbytowej, jednak w najlep-szej do tej pory opublikowanej pracy prospektywnej zawie-sinę stolca stosowano dodwunastniczo [20]. Wybór meto-dy zależy zatem od preferencji ośrodka i biorcy. Podana do-jelitowo zawiesina powinna pozostać w przewodzie pokar-mowym przynajmniej przez kilka (optymalnie >6) godzin. W tym celu niektórzy badacze stosują środki zapierające po procedurze (przede wszystkim Loperamid).
Do tej pory brak jest doniesień dotyczących ciężkich po-wikłań po przeszczepieniu mikrobioty jelitowej. Wiadomo już, że w dniu zabiegu (a nawet do dwóch dni po infuzji) mogą występować następujące objawy: kurczowe bóle brzu-cha, wzdęcie, zaparcie, łagodna biegunka, a nawet gorączka, co interpretuje się jako wyraz kolonizacji przewodu pokar-mowego nową florą bakteryjną i nie wymaga niczego poza uważną obserwacją. Nie opisano przeniesienia infekcji pod-czas procedury FMT. Znane są już także obserwacje odległe po przeszczepieniu stolca (średni czas obserwacji 17 mie-sięcy – od 3 do 68 miemie-sięcy), podczas których nie stwier-dzono ciężkich i istotnych statystycznie powikłań, choć na-leży zaznaczyć, że u niewielkiego odsetka chorych rozwi-nęły się choroby autoimmunologiczne, u niewielkiego zaś doszło do wyleczenia chorób autoimmunologicznych [21]. Mimo to brakuje wieloletnich obserwacji dotyczących bez-pieczeństwa FMT i dlatego potencjalne związki między przeszczepieniem flory bakteryjnej a infekcjami, chorobami autoimmunologicznymi i nowotworami powinny być szcze-gółowo zbadane. Nie ma także danych na temat długotrwa-łej skuteczności omawianej metody.
PRZESZCZEPIANIE MIKROBIOTY JELITOWEJ
W ZAKAŻENIU C. DIFFICILE
Rola przeszczepiania flory jelitowej w zakażeniach prze-wodu pokarmowego, przede wszystkim w nawracających infekcjach C. difficile, jest badana już wiele lat. Na podstawie wielu publikacji można stwierdzić, że jest to metoda sku-teczna i bezpieczna. Najlepszym dowodem na jej skutecz-ność jest opublikowana w 2013 roku w „New England Jo-urnal of Medicine” praca van Nood i wsp., dotycząca sku-teczności leczenia nawrotu zakażenia Clostridium
diffici-le. Istotnie lepsze wyniki w grupie leczonej
przeszczepie-niem stolca były powodem do przerwania badania przed jego zakończeniem i rozpoczęcia leczenia grupy kontrolnej
poza protokołem procedurą FMT [20]. Także w innych ba-daniach udowodniono bezpieczeństwo i skuteczność trans-plantacji stolca w takim stopniu, że w najnowszych (2013 rok) amerykańskich wytycznych Towarzystwa Mikrobio-logicznego, Chorób Zakaźnych i Gastroenterologiczne-go, a w ślad za nimi w rekomendacjach europejskich (2014 rok), zaleca się rozważenie transplantacji stolca jako meto-dy leczenia trzeciego nawrotu zakażenia. Tym samym te-rapia mikrobiotą jelitową staje się uznaną metodą leczenia CDI [1, 7, 22].
CZY PROBIOTYKI MAJĄ ZNACZENIE
W PRZYPADKU ZAKAŻENIA C. DIFFICILE?
W 2013 roku Allen i wsp. opublikowali wyniki bada-nia PLACIDE: wieloośrodkowego, podwójnie zaślepione-go, prospektywnego badania z randomizacją i grupą kon-trolną, oceniającego skuteczność profilaktyki wystąpienia zakażenia C. difficile przy użyciu probiotyków
(Lacidoba-cillus i Bifidobacterium). W obydwu grupach (otrzymującej
probiotyki i placebo) częstość występowania biegunki po-antybiotykowej była porównywalna (10,8% vs. 10,4%), przy czym odsetek infekcji C. difficile był niski (0,8% vs. 1,2%). Autorzy badania skonstatowali, że stosowanie probiotyków w tej grupie chorych nie przyniosło korzyści. Wyniki bada-nia są jednak sprzeczne z dotychczasowymi doniesiebada-niami, ale opartymi o małe grupy badanych, bez grupy kontrolnej. Należy zatem przypuszczać, że u pacjentki zaprezentowanej w niniejszej pracy profilaktyczne zastosowanie probiotyków nie zmniejszyłoby ryzyka zakażenia Clostridium difficile.
PODSUMOWANIE
W ostatnich latach obserwuje się istotne zmiany w epi-demiologii CDI. Mimo wprowadzenia nowych metod za-pobiegania i szybkiego wykrywania szczepów toksynotwór-czych, wciąż rośnie liczba i częstość zakażeń. Ważną kwe-stią są nadal ograniczone możliwości terapeutyczne – me-tronidazol oraz wankomycyna, którą należy podawać doust-nie. W takiej formie wankomycyna nie jest dostępna w Pol-sce, co wymusza konieczność wielotygodniowej hospitaliza-cji w celu podawania leku (przygotowanego z postaci dożyl-nej), znacznie zwiększając koszty leczenia oraz powodując poważne zagrożenie epidemiologiczne. Niestety takie postę-powanie często nie prowadzi do trwałego wyleczenia. Nie-dawno pojawiły się dwie nowe metody leczenia: terapia fi-daksomycyną i przeszczepienie mikrobioty jelitowej. Wybór jednej z tych metod leczenia (tak jak w przypadku omawia-nej pacjentki) zależy od wielu czynników. Przede wszystkim brak jest jak dotąd wyników badań dotyczących bezpieczeń-stwa i skuteczności FMT u osób starszych, gdyż starszy wiek
stanowił najczęściej kryterium wykluczenia z badań. Ma-jąc na uwadze nierzadko liczne choroby współistnieMa-jące, ko-nieczność znieczulenia do zabiegu i ewentualnie potrzebę przeczyszczenia do kolonoskopii, należy u tych pacjentów zachować dużą ostrożność w kwalifikacji do zabiegu i zare-zerwować jego wykonanie dla pojedynczych chorych, u któ-rych pozostałe metody leczenia okazały się nieskuteczne, a zagrożenie wynikające z nawrotowego zakażenia C.
diffi-cile jest duże. Istnieją natomiast dowody na bezpieczeństwo
i skuteczność stosowania fidaksomycyny, która u osób star-szych okazała się skuteczniejsza niż wankomycyna – zarów-no w leczeniu zakażenia, jak w i zapobieganiu jego nawro-tom. Dlatego też u omawianej chorej w przypadku czwarte-go nawrotu zakażenia leczeniem z wyboru powinno być za-stosowanie fidaksomycyny 2×200 mg doustnie przez 10 dni.
KONFLIKT INTERESÓW: nie zgłoszono.
PIŚMIENNICTWO
1. Surawicz CM, Brandt LJ, Binion DG et al. Guidelines for diagnosis, treat-ment and prevention of Clostridium difficile infections. Am J Gastroenterol 2013;108(4):478– 498.
2. Bauer MP, Kuijper EJ, van Dissel JT; European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases. European Society of Clinical Microbiology and Infec-tious Diseases (ESCMID): treatment guidance document for Clostridium
diffi-cile infection (CDI). Clin Microbiol Infect 2009;15(12):1067– 1079.
3. Hryniewicz W, Martirosian G, Ozorowski T. Zakażenia Clostridium difficile: diagnostyka, terapia, profilaktyka. Narodowy Instytut Leków (online) 2011; http://www.antybiotyki.edu.pl/pdf/Clostridium-difficile-v6_10.pdf 4. Kelly CP, LaMont JT. Clostridium difficile – more difficult than ever. N Engl J
Med 2008;359(18):1932– 1940.
5. Khanna S, Pardi DS, Aronson SL et al. The epidemiology of community- -acquired Clostridium difficile infection: a population-based study. Am J Ga-stroenterol 2012;107(1):89– 95.
6. Loo VG, Poirier L, Miller MA et al. A predominantly clonal multi-institutional outbreak of Clostridium difficile-associated diarrhea with high morbidity and mortality. N Eng J Med 2005;353(23):2442– 2449.
7. Debast SB, Bauer MP, Kuijper EJ; European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases. European Society of Clinical Microbiology and Infec-tious Diseases: update of the treatment guidance document for Clostridium
8. Zar FA, Bakkanagari SR, Moorthi KM, Davis MB. A comparison of vancomycin and metronidazole for the treatment of Clostridium difficile-associated diarr-hea, stratified by disease severity. Clin Infect Dis 2007;45(3):302– 307. 9. Sailhamer EA, Carson K, Chang Y et al. Fulminant Clostridium difficile co litis:
patterns of care and predictors of mortality. Arch Surg 2009;144(5):433– 439. 10. Bauer MP, Notermans DW, von Benthem BH et al. Clostridium difficile
infec-tion in Europe: a hospital-based survey. Lancet 2011;377(9759):63– 73. 11. Miller AT, Tabrizian P, Greenstein AJ, Dikman A, Byrn J, Divino C. Long-term
follow-up of patients with fulminant Clostridium difficile co litis. J Gastrointest Surg 2009;13(5):956– 959.
12. Louie TJ, Miller MA, Mullane KM et al. Fidaxomicin versus vancomycin for
Clo-stridium difficile infection. N Engl J Med 2011;364(5):422– 431.
13. Lee C, Louie TJ, Weiss K et al. Fidaxomicin versus vancomycin in the treatment of Clostridium difficile infection: Canadian outcomes. Can J Infect Dis Med Mi-crobiol 2016;2016:8048757.
14. Cornely OA, Miller MA, Fantin B, Mullane K, Ken Y, Gorbach S. Resolution of
Clostridium difficile-associated diarrhea in patients with cancer treated with
fidaxomicin or vancomycin. J Clin Oncol 2013;31(19):2493– 2499. 15. Watt M, McCrea C, Johal S, Posnett J, Nazir J. A cost-effectiveness and budget
impact analysis of first-line fidaxomicin for patients with Clostridium difficile infection (CDI) in Germany. Infection 2016;44(5):599– 606.
16. Chilton CH, Crowther GS, Ashwin H, Longshaw CM, Wilcox MH. Associa-tion of fidaxomicin with C. difficile spores: effects of persistence on sub-sequent spore recovery, outgrowth and toxin production. PLoS One 2016;11(8):e0161200.
17. Allen SJ, Wareham K, Wang D et al. Lactobacilli and bifidobacteria in the pre-vention of antibiotic-associated diarrhea and Clostridium difficile diarrhoea in older inpatients (PLACIDE): a randomized, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial. Lancet 2013;382(9900):1249– 1257.
18. Brandt LJ, Aroniadis OC, Mellow M et al. Long-term follow up of colonosco-pic fecal microbiota transplant for recurrent Clostridium difficile infection. Am J Gastroenterol 2012;107(7):1079– 1087.
19. Vrieze A, Groot PF, Kootte RS, Knaapen M, van Nood E, Nieuwdorp M. Fe-cal transplant: a safe and sustainable cliniFe-cal therapy for restoring intesti-nal microbial balance in human disease? Best Pract Res Clin Gastroenterol 2013;27(1):127– 137.
20. Smits LP, Bouter KE, de Vos WM, Borody TJ, Nieuwdorp M. Therapeu-tic potential of fecal microbiota transplantation. Gastroenterology 2013;145(5):946– 953.
21. van Nood E, Vrieze A, Nieuwdorp M et al. Duodenal infusion of donor feces for recurrent Clostridium difficile. N Engl J Med 2013;368(5):407– 415. 22. Brandt LJ, Aroniadis OC. An overview of fecal microbiota
transplan-tation: techniques, indications, and outcomes. Gastrointest Endosc 2013;78(2):240– 249.
23. Bakken JS, Borody T, Brandt LJ et al. Treating Clostridium difficile infec-tion with fecal microbiota transplantainfec-tion. Clin Gastroenterol Hepatol 2011;9(12):1044– 1049.
