Pegylowany interferon alfa-2a w leczeniu pzw C u dzieci

Praca poglądowa

Forum Zakażeń 2013;4(4):263–266 © Evereth Publishing, 2013

Małgorzata Pawłowska

Pegylowany interferon alfa-2a

w leczeniu pzw C u dzieci

Pegylated interferon alpha-2a in the treatment of chronic hepatitis C in children

M. Kopernika w Toruniu, ul. św. Floriana 12, 85-030 Bydgoszcz, Tel.: (52) 325 56 05, Fax: (52) 345 71 95, e-mail: mpawlowska@cm.umk.pl Wpłynęło: 21.06.2013 Zaakceptowano: 29.07.2013

Streszczenie: W  pracy przedstawiono epidemiologię, historię

naturalną oraz skuteczność leczenia przewlekłego zapalenia wą-troby typu C (pzw C) u dzieci. Na podstawie badań wieloośrodko-wych wykazano wysoką skuteczność oraz dobrą tolerancję terapii pegylowanym interferonem alfa-2a (PegINF alfa-2a) i rybawiryną (RBV) w tej grupie pacjentów.

Słowa kluczowe: dzieci | leczenie pzw C | zakażenie HCV

Abstract: In this paper was presented the epidemiology, natural

history and efficacy of treatment of chronic hepatitis C in children. On the base of multicenter studies the high efficacy and good tolerance of therapy with pegylated interferon alpha-2a (PegINF alfa-2a) and ribavirin (RBV) was revealed in this group of patients.

Key words: children | HCV infection | treatment of chronic

hepa-titis C

Najwięcej zakażeń HCV rejestruje się w grupach wieko-wych 15–19 lat i 20–24 lata, co może stwarzać ryzyko przy-szłych zakażeń wertykalnych.

Zakażenie HCV nie wpływa w istotny sposób na jakość życia większości zakażonych dzieci, może jednak wywoły-wać pewne zaburzenia poznawcze, co często powoduje duże obawy rodziców, tym większe gdy do zakażenia doszło dro-gą wertykalną [4]. Przeprowadzone badania psychologiczne dzieci przewlekle zakażonych HCV i ich rodziców wykazały, że pomimo iż zakażenie we wczesnych stadiach nie zaburza zdolności intelektualnych, emocjonalnych ani behawioral-nych u  dzieci, to  choroba przyczynia się do  dużego stresu rodziców. Z oceny zależnego od zdrowia wykładnika jakości życia (ang. health related quality of life – HRQL) wynika, że  u  dzieci zakażonych HCV w  pierwszym roku życia ob-niżone jest poczucie zdrowia. Chorzy pacjenci są  jednak znacznie mniej skoncentrowani na obawach o stan zdrowia w przyszłości, niż ich rodzice [4, 5].

Przebieg zakażenia HCV u  dzieci jest w  większości przypadków bezobjawowy; aktywność biochemiczna cho-roby mierzona aktywnością AlAT pozostaje w  granicach normy, a  zmiany histopatologiczne w  wątrobie są  mało zaawansowane [6].

Niewielkie – w porównaniu z występującym u dorosłych pacjentów – zaawansowanie zmian morfologicznych w wą-trobie nie wyklucza jednak niekorzystnego zejścia choroby. W jednym z badań dowiedziono, że u zakażonych przed 20. rokiem życia zaawansowana choroba wątroby występuje po około 30 latach od zachorowania, a następstwa kliniczne w  postaci marskości wątroby i  raka wątrobowokomórko-wego (ang. hepatocellular carcinoma – HCC) ujawniają się w wieku dorosłym [7].

Yeung i wsp. analizowali przypadki samoistnej eliminacji zakażenia HCV wśród dzieci w kontekście czynników pre-dykcyjnych oraz zależności od drogi transmisji, wieku oraz aktywności aminotransferazy alaninowej. Spontaniczne wy-zdrowienie wystąpiło u  28% badanych, jego częstość była W  pierwszych latach po  wykryciu wirusa, największą

grupę wśród dzieci zakażonych HCV (wzw C, ang. hepatitis C virus) stanowiły dzieci chore na hemofilię oraz talasemię; kolejnymi grupami objętymi podwyższonym ryzykiem za-każenia okazały się dzieci z  chorobami nowotworowymi, hemodializowane lub poddawane zabiegom kardiochirur-gicznym. W Stanach Zjednoczonych wysoki odsetek zaka-żeń HCV odnotowano u nastolatków przyjmujących dożyl-nie środki odurzające. W wielu krajach wzw szerzy się drogą zakażeń szpitalnych, stąd dzieci często hospitalizowane również znajdują się w  grupie podwyższonego ryzyka  [1]. W ostatnich latach wielu autorów zwraca uwagę na wzrost liczby zakażeń wertykalnych o tej etiologii [2, 3].

W ostatnich latach liczba rejestrowanych zakażeń HCV u dzieci w Polsce wynosiła poniżej 100 przypadków rocznie (Ryc. 1).

Zapadalność na  wzw C u  dzieci ze  względu na  wiek przedstawiono na Ryc. 2.

Artykuł jest dostępny na zasadzie dozwolonego użytku osobistego. Dalsze rozpowszechnianie (w tym umieszczanie w sieci) jest zabronione i stanowi poważne naruszenie przepisów prawa autorskiego oraz grozi sankcjami prawnymi.

264 © Evereth Publishing, 2013 Forum Zakażeń 2013;4(4) Forum Zakażeń 2013;4(4)

porównywalna w grupach dzieci zakażonych potransfuzyj-nie i wertykalpotransfuzyj-nie. Czynnikami sprzyjającymi samoistnemu ustąpieniu zakażenia był młodszy wiek i prawidłowa aktyw-ność AlAT  [8]. Wyniki wieloośrodkowego badania prze-prowadzonego we  Włoszech – w  którym częstość sponta-nicznego wyzdrowienia w 10-letniej obserwacji była równa 7,5% – wskazują, że czynnikami prognostycznymi samoist-nej eliminacji wzw są młodszy wiek i zakażenie genotypem 3 HCV. Włoscy badacze zwrócili także uwagę na  znaczny wzrost zakażeń genotypami 3. i 4. HCV u dzieci w ostatnich latach. W  kontekście spontanicznej eliminacji HCV oraz skuteczności leczenia zakażeń genotypem 3 HCV zjawisko to, ich zdaniem, może przyczynić się do modyfikacji prze-biegu klinicznego wzw w tej grupie pacjentów [9]. Rodzime badania również wskazują na wzrost liczby zakażeń genoty-pem 4 HCV u dzieci. W odróżnieniu od genotypu 3., zaka-żenie genotypem 4 HCV nie predysponuje ani do samoist-nego wyleczenia, ani do korzystnej odpowiedzi na leczenie interferonem; przeciwnie – kwalifikuje tych chorych, obok zakażonych genotypem 1 HCV, do  grupy pacjentów trud-nych do leczenia [10].

Leczenie przeciwwirusowe dzieci stanowi profilaktykę niekorzystnych następstw klinicznych, tj. marskości wą-troby i  HCC. Główną przesłanką do  leczenia dzieci zaka-żonych HCV jest trudność wczesnego prognozowania zej-ścia choroby w świetle jej poważnych następstw. Kolejnym argumentem jest wysoka skuteczność leczenia w tej grupie wiekowej oraz jego dobra tolerancja. Wynika to z wczesnej fazy choroby, relatywnie wysokich dawek interferonu i ry-bawiryny, mniejszej niż u  dorosłych liczby chorób współ-istniejących oraz niedojrzałości układu immunologicznego i tym samym większej jego podatności na immunomodula-cyjne działanie leków.

W  leczeniu dzieci istnieje wiele czynników korzystnej prognozy odpowiedzi na  terapię, takich jak: krótszy okres zakażenia, niższa wiremia HCV oraz ograniczone włóknie-nie  [11]. Terapia pegylowanym interferonem i  rybawiryną

dzieci chorych na pzw C, zakażonych genotypami 1, 4 HCV i leczonych pierwszorazowo, charakteryzowała się skutecz-nością zbliżoną do  uzyskiwanej w  leczeniu dorosłych za-każonych genotypami 2, 3 HCV. Długofalowe obserwacje dzieci, które uzyskały trwałą odpowiedź wirusologiczną na leczenie, potwierdzają wysoką skuteczność terapii w tej grupie pacjentów.

Dotychczas zarejestrowanym preparatem pegylowanego interferonu, przeznaczonym do leczenia dzieci, był pegylo-wany interferon alfa-2b. Od marca 2013 roku zarejestrowa-no w  tym wskazaniu także pegylowany interferon alfa-2a. W  piśmiennictwie opublikowano prace oceniające bezpie-czeństwo, skuteczność i tolerancję leczenia PegINF alfa-2a przewlekłych zapaleń wątroby typu C u dzieci.

Schwarz i  wsp. oceniali w  swoim badaniu bezpieczeń-stwo oraz skuteczność leczenia PegIFN alfa-2a i rybawiryną w  porównaniu z  monoterapią PegIFN alfa-2a u  114 dzieci chorych na pzw C. W tym randomizowanym, kontrolowa-nym placebo badaniu prospektywkontrolowa-nym trwałą odpowiedź wirusologiczną (ang. sustained viral response – SVR) uzy-skało 53% dzieci leczonych PegIFN alfa-2a+RBV, w  po-równaniu do  21% leczonych monoterapią PegIFN alfa-2a. Odpowiedź wirusologiczna na  leczenie utrzymywała się po okresie 2 lat u wszystkich odpowiadających. Najczęściej występującym działaniem niepożądanym była neutropenia, prowadząca do modyfikacji dawek pegylowanego interfero-nu u 40% chorych [12].

W  przeprowadzonym międzynarodowym badaniu wie-loośrodkowym – oceniającym bezpieczeństwo i skuteczność leczenia pegylowanym interferonem alfa-2a i  rybawiryną wcześniej nieleczonych dzieci z przewlekłym zapaleniem wą-troby typu C – wykazano, że w wyniku zastosowania tej tera-pii trwałą odpowiedź wirusologiczną uzyskało 27/47 (57%) dzieci zakażonych genotypami 1., 4., 5. lub 6. oraz 16/18 (89%) dzieci zakażonych genotypem 2 lub 3 HCV [11].

Metaanaliza pięciu prospektywnych badań, oceniających skuteczność terapii pegylowanym interferonem

i rybawiry-Ryc. 1. Liczba rejestrowanych zakażeń HCV u dzieci w Polsce w latach 2000–2011 (dane PZH).

Artykuł jest dostępny na zasadzie dozwolonego użytku osobistego. Dalsze rozpowszechnianie (w tym umieszczanie w sieci) jest zabronione i stanowi poważne naruszenie przepisów prawa autorskiego oraz grozi sankcjami prawnymi.

265 © Evereth Publishing, 2013

Forum Zakażeń 2013;4(4) Forum Zakażeń 2013;4(4)

ną u 318 dzieci z przewlekłym zapaleniem wątroby typu C wykazała, że  SVR uzyskało 193 (60,7%) leczonych, w  tym 93% zakażonych genotypami 2, 3 HCV, 55% zakażonych ge-notypem 4 oraz 51% gege-notypem 1. Leczenie było bezpiecz-ne i dobrze tolerowabezpiecz-ne przez pacjentów [13].

W  wieloośrodkowym polskim badaniu, które objęło 44  dzieci z  pzw C leczonych pegylowanym interferonem alfa-2a i  rybawiryną, trwałą odpowiedź wirusologiczną obserwowano u  77,5% leczonych. Jako czynniki korzyst-nej prognozy odpowiedzi na  leczenie wskazano niską wi-remię wyjściową i  niewielkie zaawansowanie włóknienia w wątrobie [14].

W badaniu własnym, oceniającym zastosowanie pegylo-wanego interferonu alfa-2a z rybawiryną zarówno jako peł-nego kursu leczenia, jak i kontynuacji terapii po interferonie rekombinowanym z rybawiryną, wykazano, że pegylowany interferon alfa-2a był skuteczny, bezpieczny i  dobrze tole-rowany. Trwałą odpowiedź wirusologiczną obserwowano u  61% leczonych dzieci. Czynnikiem korzystnej prognozy odpowiedzi na  leczenie był krótki okres zakażenia HCV. Wśród działań niepożądanych dominowała leukopenia nie-wymagająca przerwania terapii [15].

Rejestracja pegylowanych interferonów do leczenia prze-wlekłego zapalenia wątroby typu C u dzieci przyczyniła się do wzrostu skuteczności terapii, a także podniesienia jakości życia pacjentów. Nie bez znaczenia jest także personalizacja terapii w kontekście analizy czynników korzystnej prognozy na leczenie, w tym polimorfizmów pojedynczych nukleoty-dów (ang. Single Nucleotide Polymorphism – SNP). W ba-daniach własnych wykazano, że u dzieci z allelem CC marke-ra rs 12979860 omarke-raz z allelem TT markemarke-ra rs 8099917 IL-28B obserwowano istotnie statystycznie wyższe odsetki SVR w porównaniu do dzieci z allelami odpowiednio CT i TT dla rs 12979860 oraz TG i GG dla rs 8099917 [16]. Shaker i wsp. sugerują oznaczanie SNP zwłaszcza rs 12979860 IL-28B i rs  021097 dla IL-10 jako kryteriów kwalifikacji do leczenia PegIFN+RBV dzieci zakażonych genotypem 4 HCV [17].

Obecnie, kiedy dla dorosłych zakażonych HCV dostępna jest terapia trójlekowa (PegIFN+RBV+inhibitory proteazy HCV), stosowanie u dzieci schematu leczenia PegIFN+RBV jest niekwestionowanym standardem.

Konflikt interesów: nie zgłoszono.

Piśmiennictwo

1. Pawłowska M. Zakażenia HCV u dzieci 20 lat po odkryciu wirusa. Gastro-enterol Pol 2010;17(2):135–137.

2. Bortolotti F, Iorio R, Resti M et al. Epidemiological profile of 806 Italian children with hepatitis C virus infection over 15-year period. J Hepatol 2007;46(5):783–790.

3. Vogt M, Lang T, Frösner G et al. Prevalence and clinical outcome of hepatitis C infection in children who underwent cardiac surgery be-fore the implementation of blood-donor screening. N Engl J Med 1999;341(12):866–870.

4. Nydegger A, Srivastava A, Wake M, Smith AL, Hardikar W. Health-related quality of life in children with hepatitis C acquired in the first year of life. J Gastroenterol Hepatol 2008;23(2):226–230.

5. Rodrigue JR, Balistreri W, Haber B et al. Impact of hepatitis C virus in-fection on children and their caregivers: quality of life, cognitive, and emotional outcomes. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2009;48(3):341–347. 6. Pawłowska M, Halota W. Charakterystyka zakażeń HBV i HCV wśród

dzie-ci. Med Sci Rev Hepatol 2006;6:17–20.

7. Jonas M. Hepatitis C in children. Hepatology Rev 2004;1:32–38. 8. Yeung LT, To T, King SM, Roberts EA. Spontaneous clearance of childhood

hepatitis C virus infection. J Viral Hepat 2007;14(11):797–805.

9. Bortolotti F, Verucchi G, Cammà C et al. Long-term course of chronic hepatitis C in children: from viral clearance to  end-stage liver disease. Gastroenterology 2008;134(7):1900–1907.

10. Pawłowska M, Pilarczyk M, Halota W. Virologic response to  treatment with pegylated interferon alfa-2b and ribavirin for chronic hepatitis C in children. Med Sci Monit 2010;16(12):CR616–CR621.

11. Sokal EM, Burgois A, Stéphenne X et al. Peginterferon alfa-2a plus riba-virin for chronic hepatitis C virus infection in children and adolescents. J Hepatol 2010;52(6):827–831.

12. Schwarz KB, Gonzalez-Peralta RP, Murray KF et al. The combination of ribavirin and peginterferon is superior to  peginterferon and placebo for children and adolescents chronic hepatitis C. Gastroenterology 2011;140(2):450–458.

13. Wirth S. Current treatment options and response rates in children with chronic hepatitis C. World J Gastroenterol 2012;18(2):99–104.

14. Służewski W, Kowala-Piaskowska A, Wysocki J et al. Treatment of chronic hepatitis C in children with pegylated interferon alfa-2a and ribavirin – a multi-center study. Acta Pol Pharm 2012;69(2):319–326.

Ryc. 2. Zapadalność na wzw C u dzieci w Pol-sce w podziale na grupy wiekowe w latach 1999–2011 (dane PZH).

Artykuł jest dostępny na zasadzie dozwolonego użytku osobistego. Dalsze rozpowszechnianie (w tym umieszczanie w sieci) jest zabronione i stanowi poważne naruszenie przepisów prawa autorskiego oraz grozi sankcjami prawnymi.

266 © Evereth Publishing, 2013 Forum Zakażeń 2013;4(4)

15. Pawłowska M, Halota W. Pegylated interferon alpha-2a and ribavi-rin in the treatment of children with chronic hepatitis C. Hepatol Int 2010;4(1):182 (abstract).

16. Domagalski K, Pawłowska M, Tretyn A et al. Impact of IL-28B polymor-phisms on pegylated interferon plus ribavirin treatment response in children and adolescents infected with HCV genotypes 1 and 4. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2013;32(6):745–754.

17. Shaker OG, Nassar YH, Nour ZA, El-Razki M. Single nucleotide polymor-phisms of IL-10 and IL- 28B as predictors to the response of interferon therapy in HCV genotype 4 infected children. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2013 [Epub ahead of print].

Artykuł jest dostępny na zasadzie dozwolonego użytku osobistego. Dalsze rozpowszechnianie (w tym umieszczanie w sieci) jest zabronione i stanowi poważne naruszenie przepisów prawa autorskiego oraz grozi sankcjami prawnymi.