Medycyna Wet. 2008, 64 (9) 1091
Artyku³ przegl¹dowy Review
Wród wielu substancji i czynników oddzia³ywuj¹-cych na narz¹dy, tkanki i komórki ¿ywego organizmu, interesuj¹ce znaczenie dla uk³adu rozrodczego samic maj¹ insulinopodobne czynniki wzrostu, takie jak: IGF-I, IGF-II (insulin-like growth factors) oraz ca³a grupa IGFBPs (insulin-like growth factor binding pro-teins).
W obrêbie jajnika efektem dzia³ania tych czynni-ków jest, miêdzy innymi, wzrost produkcji progeste-ronu i estrogenów. Ponadto wp³ywaj¹ one reguluj¹co na wzrost pêcherzyków jajnikowych, a tak¿e na po-wstawanie i rozwój cia³ka ¿ó³tego (1, 2). Czynniki IGF dzia³aj¹ równie¿ na jajowód. Pobudzaj¹ funkcje wy-dzielnicze b³ony luzowej jajowodu, co zapewnia od-powiednie rodowisko dla rozwoju wêdruj¹cego w kie-runku macicy zarodka. W macicy funkcja insulino-podobnych czynników wzrostu polega g³ównie na po-budzaniu mitozy, zarówno w komórkach endometrium, jak i w komórkach zarodka. Prowadzi to do przebudo-wy endometrium i rozwoju ³o¿yska, czego efektem jest prawid³owa implantacja, placentacja oraz dalszy roz-wój embrionu. Jako g³ówne kierunkami dzia³ania IGF w przypadku zarodka wyró¿nia siê pobudzanie meta-bolizmu komórkowego oraz hamuj¹cy wp³yw na pro-cesy apoptozy zarodkowej (5, 6, 10). Zatem zakres dzia³ania IGF w obrêbie uk³adu rozrodczego samic jest bardzo szeroki, co sk³ania do g³êbszej analizy ich roli.
Fizjologia syntezy IGF-I, IGF-II i IGFBP
Insulinopodobne czynniki wzrostu (IGF-I, IGF-II) s¹ to poliptedydy zbudowane, odpowiednio, z 70 oraz 67 aminokwasów. Maj¹ niski ciê¿ar cz¹steczkowy wynosz¹cy 7 kDa. Swoj¹ budow¹ oraz czynnociami przypominaj¹ insulinê, ale s¹ szerzej rozpowszechnio-ne w organizmie (12). Omawiarozpowszechnio-ne czynniki produko-wane s¹, miêdzy innymi, przez komórki ziarniste pê-cherzyków jajnikowych. Na ich syntezê wp³ywaj¹ hor-mony, takie jak insulina, FSH i estradiol, przy czym produkcja insulinopodobnych czynników wzrostu za-le¿y równie¿ od wielkoci komórek ziarnistych pêche-rzyka oraz od rednicy samego pêchepêche-rzyka. Komórki ziarniste u klaczy produkuj¹ od 10 do 50 razy wiêcej IGF-II ni¿ IGF-I. U klaczy w przypadku pêcherzyków redniej wielkoci lub du¿ych mo¿na zaobserwowaæ hamuj¹ce dzia³anie insuliny na syntezê IGF-II, ale nie w przypadku ma³ych pêcherzyków, co wskazuje, ¿e IGF-II produkowany jest w³anie w tych pêcherzykach (7). Przeciwstawne dzia³anie na syntezê IGF-II w du-¿ych pêcherzykach wykazuje FSH i estradiol. Wywo-³uj¹ one obni¿enie syntezy IGF-II, nie wp³ywaj¹c jed-noczenie na produkcjê IGF-I. U byd³a dzia³anie FSH nie ma wp³ywu na wydzielanie IGF-I. Natomiast es-tradiol potêguje hamuj¹ce dzia³anie insuliny w stosun-ku do IGF-I oraz IGF-II. Nie wp³ywa on jednak na podstawow¹ produkcjê tych dwóch czynników w
or-Rola insulinopodobnych czynników wzrostu
na funkcje rozrodcze samic
LESZEK KRAKOWSKI, JUSTYNA OBARA, ZYGMUNT WRONA
Zak³ad Andrologii i Biotechnologii Rozrodu Katedry i Kliniki Rozrodu Zwierz¹t Wydzia³u Medycyny Weterynaryjnej UP, ul. G³êboka 30, 20-612 Lublin
Krakowski L., Obara J., Wrona Z.
The role of immune-like growth factors in the reproductive function of females
Summary
The immune-like growth factors (IGF-I, IGF-II and IGFBP) play a significant role in human and animal reproduction. It was found that the receptors for these growth factors are present in the uterine endometrium and in the epithelium of the oviduct, and that the gene expression for these receptors depends on the phases of the estrus cycle. The high concentration of IGF-I and IGF-II receptors in the epithelium of the oviduct and in the uterine glands may suggest that the role of these receptors is to regulate the excretory function of the mucous membrane in order to establish an appropriate environment for embryo development. Moreover, IGF-I and IGF-II act mitogenically intensifying the growth of an early embryo. The impact and growing concentration of these factors in embryogenesis depend on the estrogen action. The action of the immune-like factors is multifunctional and not limited only to stimulation of embryo development. The IGF factors also play an important role in the control of apoptosis.
Medycyna Wet. 2008, 64 (9) 1092
ganizmie. U wiñ i owiec pod wp³ywem FSH i estra-diolu dochodzi do stymulacji produkcji IGF-I, nato-miast u ludzi efektem ich dzia³ania jest wzrost iloci mRNA koduj¹cego IGF-II (3). Niezbêdnym elemen-tem umo¿liwiaj¹cym prawid³owe dzia³anie IGF-I i IGF-II jest obecnoæ odpowiednich receptorów w tkankach docelowych. Wyró¿nia siê 2 typy recepto-rów IGF. S¹ nimi: IGF-1R oraz IGF-2R.
IGF-1R jest podobny do receptora insuliny. Zbudo-wany jest z 2 podjednostek á i â, które tworz¹ formê heterotetrameru. Wi¹zanie IGF z tym receptorem pobudza szlak kinazy tyrozynowej. G³ównymi miej-scami koncentracji tego receptora s¹: macica, a do-k³adniej brodawki maciczne i myometrium oraz b³ona luzowa jajowodów. IGF-2R ma budowê monomerycz-n¹ i jest identyczny z receptorem mannozo-6-fosfo-ranu. Zadaniem tego receptora jest wy³apywanie nad-miaru IGF-II z krwi. IGF-2R nie pe³ni natomiast funk-cji receptora sygna³owego (12).
Dzia³anie insulinopodobnych czynników wzrostu by³oby niemo¿liwe bez obecnoci specyficznych bia-³ek wi¹¿¹cych (IGFBP). W zale¿noci od gatunku wyró¿nia siê kilka typów IGFBP. I tak na przyk³ad u klaczy w p³ynie pêcherzykowym stwierdza siê obec-noæ IGFBP-2 i -5, które s¹ produkowane przez ko-mórki ziarniste pêcherzyka. Natomiast koko-mórki ziar-niste myszy i byd³a produkuj¹ IGFBP-2, -4, -5, a w przypadku wiñ dodatkowo jeszcze IGFBP-3 (3, 17). Wiêkszoæ IGF-I i IGF-II zwi¹zanych jest z IGFBP-3, co powoduje, ¿e s¹ one zgromadzone w krwi kr¹¿¹cej bez mo¿liwoci opuszczania krwiobiegu. Natomiast czynniki zwi¹zane z innym rodzajem IGFBP mog¹ przechodziæ przez ródb³onek naczyñ krwiononych i oddzia³ywaæ bezporednio w obrêbie dowolnej tkan-ki. Wewn¹trz tkanek docelowych IGFBP dzia³aj¹ ha-muj¹co lub stymuluj¹co (12, 17).
Mechanizm oddzia³ywania na jajnik
Jajnik to miejsce, w którym dochodzi do zapocz¹t-kowania procesów rozrodczych u samic. W narz¹dzie tym zachodz¹ zmiany prowadz¹ce do wzrostu, dojrze-wania i pêkania pêcherzyków jajnikowych, czego efek-tem jest uwolnienie dojrza³ej komórki jajowej. Jajnik jest ponadto miejscem wytwarzania hormonów i ró¿-norodnych zwi¹zków wp³ywaj¹cych na ca³y organizm samicy, w tym na uk³ad rozrodczy ³¹cznie z samym jajnikiem.
Za produkcjê IGF oraz IGFBP odpowiadaj¹ ko-mórki ziarniste pêcherzyków jajnikowych. Wielkoæ i rodzaj tej produkcji s¹ cile zwi¹zane z oddzia³ywa-niem na jajnik takich hormonów, jak: insulina, estra-diol, FSH oraz GH. Natomiast efekt dzia³ania czynni-ków IGF na jajnik zale¿y od miejsca, w którym czyn-niki te oddzia³ywuj¹. I tak, na przyk³ad w obrêbie komórek ziarnistych oddzia³ywanie IGF-I lub IGF-I ³¹cznie z FSH powoduje pobudzenie proliferacji tych komórek, stymulacjê enzymu aromatazy, a ponadto wy-wo³uje podwy¿szenie podstawowej i indukowanej
pro-dukcji progesteronu (4, 7, 18). Natomiast sam IGF-II w komórkach ziarnistych pêcherzyka indukuje wzrost syntezy estrogenów i progesteronu. Równie¿ w war-stwie komórek os³onki wewnêtrznej pêcherzyka stwierdzono dzia³anie insulinopodobnych czynników wzrostu.
IGF-I powoduje wzrost produkcji androstedionu. Natomiast ³¹cznie z LH daje a¿ czterokrotny wzrost produkcji tego hormonu i ponad dwukrotny wzrost produkcji testosteronu. IGF-II wp³ywa przede wszyst-kim na pobudzenie proliferacji komórek os³onki we-wnêtrznej oraz na wzrost produkcji 17á-OH-proges-trenonu. Dzia³anie IGF-II w po³¹czeniu z dzia³aniem IGF-I, LH i inhibiny skutkuje wzrostem wytwarzania androstedionu w jajniku. Równie¿ grupa bia³ek IGFBP wywiera wp³yw na procesy zachodz¹ce w jajnikach. Davidson i wsp. (3) w swych badaniach stwierdzili, i¿ u klaczy obni¿anie siê poziomu IGFBPs o niskim ciê-¿arze cz¹steczkowym w obrêbie du¿ych pêcherzyków jajnikowych, mo¿e prowadziæ do wzrostu iloci wol-nego IGF-I i podwy¿szenia poziomu gonadotropin, szczególnie FSH. Efektem tego jest wiêc wzrost pê-cherzyka dominuj¹cego. Natomiast wzrost poziomu tych samych IGFBPs w grupie ma³ych pêcherzyków nie odgrywa roli w stosunku do poziomu IGF. Dlatego te¿ zjawisko to prowadzi do niewielkiego wzrostu ilo-ci IGF-I i FSH, czego skutkiem jest powolny wzrost pozosta³ych pêcherzyków jajnikowych. Dzia³anie IGF-I nie ogranicza siê jedynie do wzrostu i dojrze-wania pêcherzyka, ale bierze on tak¿e czynny udzia³ podczas fazy lutealnej. Badania przeprowadzone u krów przez Yilmaz i wsp. (21) wykaza³y, ¿e stê¿enie IGF-I zwi¹zane jest zarówno z jajnikow¹ produkcj¹ gonadotropin, jak i z funkcjonowaniem cia³ka ¿ó³te-go. Proces luteinizacji jest regulowany przez GH oraz poprzez dzia³anie IGF-I, syntetyzowanego wewn¹trz cia³ka ¿ó³tego.
Insulinopodobne czynniki wzrostu odgrywaj¹ wa¿-n¹ rolê na ka¿dym z etapów czynnoci pe³nionych przez jajnik. Oddzia³ywuj¹c na nie w fazie pêcherzy-kowej, pobudzaj¹ i kontroluj¹ wzrost pêcherzyków. Natomiast w fazie lutealnej stymuluj¹ rozwój cia³ka ¿ó³tego, a wiêc jednoczenie staj¹ siê protektorami utrzymania ci¹¿y.
Jajowód
Jajowód jest wa¿nym narz¹dem znajduj¹cym siê na drodze wêdrówki komórki jajowej i plemników, jak równie¿ zarodka w czasie jego wczesnego rozwoju. Dlatego w jego obrêbie musz¹ byæ stworzone odpo-wiednie warunki, aby mog³o dojæ do dojrzewania i kapacytacji plemników oraz do wczesnego rozwoju zarodkowego. Czynnikami wp³ywaj¹cymi na rozwój odpowiedniego rodowiska s¹ insulinopodobne czyn-niki wzrostu (IGF-I i IGF-II) oraz zespó³ bia³ek wi¹-¿¹cych IGF (IGFBP), ze wzglêdu na swoje w³aciwo-ci mitogenne i zdolnoæ pobudzania ró¿nicowania siê komórek. Koncentracja IGF-I i IGF-II w jajowodzie
Medycyna Wet. 2008, 64 (9) 1093
zale¿y od fazy cyklu jajnikowego, a zatem i od pozio-mu hormonów steroidowych. Najwy¿sze stê¿enie IGF-I i IGF-II stwierdza siê w okresie rui, co jest efektem dzia³ania du¿ych iloci estrogenów (10), przy czym maksymalne stê¿enie IGF-1R wystêpuje 2-3 dni po rui, czyli w momencie przechodzenia przez jajowód za-rodka (12). Wskazuje to, i¿ dzia³anie IGF-I w obrêbie jajowodu jest skierowane w³anie na pobudzanie roz-woju blastocysty poprzez stymulowanie mitozy, me-tabolizmu komórkowego oraz funkcji wydzielniczych zarodka. Zarówno IGF-I, jak i IGF-II maj¹ w obrêbie jajowodu specyficzne miejsca wystêpowania. I tak, IGF-I stwierdza siê g³ównie w nab³onku lejka, bañki i cieni, natomiast IGF-II zlokalizowany jest przede wszystkim w miêniówce jajowodu, gdzie wp³ywa na wzrost kurczliwoci. Oprócz samych insulinopodob-nych czynników wzrostu do ich wp³ywu na jajowód niezbêdna jest równie¿ obecnoæ IGFBP. U wini stwierdzono obecnoæ IGFBP-1-4, przy czym IGFPB-1 i IGFBP-2 wystêpowa³y w najwy¿szych stê¿eniach (12). Obecnoæ tych bia³ek zwi¹zana by³a z obecno-ci¹ rui lub wczesnej obecno-ci¹¿y.
Grupa czynników IGF, dzia³aj¹c auto- lub parakryn-nie, wp³ywa moduluj¹co i reguluj¹co na jajowód oraz pobudza rozwój i wzrost zarodka, a póniej p³odu.
Macica
Macica jest odcinkiem uk³adu rozrodczego samicy, który ma kluczowe znaczenie dla rozwoju zarodka i utrzymania ci¹¿y. Dziêki wykszta³ceniu tego narz¹-du prenatalny rozwój zarodka, a póniej p³onarz¹-du odby-wa siê wewn¹trz organizmu matki. Sprawi³o to, i¿ ssaki uzyska³y znacz¹ przewagê nad innymi grupami zwie-rz¹t i objê³y dominacjê na ziemi. Jednak, aby macica mog³a spe³niaæ swoj¹ rolê, musz¹ na ni¹ wp³ywaæ ró¿-norodne czynniki, które reguluj¹ jej prawid³owe funk-cjonowanie.
Do czynników dzia³aj¹cych na macicê nale¿¹, miê-dzy innymi, IGF-I, IGF-II oraz IGFBP. Wykazano, ¿e poziom tych czynników zale¿y od fazy cyklu jajniko-wego, a wiêc od stê¿enia poszczególnych hormonów steroidowych w organizmie samicy. G³ównymi hor-monami odpowiadaj¹cymi za zmiany w stê¿eniach czynników IGF s¹ estradiol i progesteron, przy czym ich dzia³anie nieznacznie ró¿ni siê w zale¿noci od gatunku zwierzêcia (10). I tak na przyk³ad, podanie estradiolu szczurom powoduje znaczny wzrost macicz-nego mRNA dla IGF-I i IGF-II w nab³onku i zrêbie endometrium oraz myometrium. Natomiast podanie progesteronu równie¿ prowadzi do indukcji ekspresji czynnika IGF-II, ale jest on zlokalizowany g³ównie w obrêbie endometrium. U wini zarówno estradiol, jak i progesteron indukuj¹ syntezê IGF-I w endome-trium, natomiast ¿aden z tych hormonów nie wp³ywa na wzrost syntezy IGF-II w obrêbie macicy (10, 12).
Dzia³anie insulinopodobnych czynników wzrostu nie by³oby mo¿liwe bez obecnoci odpowiednich re-ceptorów i bia³ek wi¹¿¹cych te czynniki. W macicy
stwierdzono obecnoæ dwóch receptorów. Pierwszy, IGF-1R pe³ni typow¹ funkcjê sygna³ow¹, drugi za ma mniejsze znaczenie i odpowiada g³ównie za usuwanie nadmiaru tych czynników z krwiobiegu. Receptory IGF-1R zlokalizowane s¹ przede wszystkim w nab³on-ku gruczo³owym, w brodawkach macicznych, a tak¿e w warstwie miêniowej macicy (12). Ich koncentracja podlega zmianom zwi¹zanym z cyklicznoci¹ zmian na jajnikach. U owcy koncentracja IGF-1R zwiêksza siê w warstwach powierzchniowych endometrium po-miêdzy ruj¹ a drugim dniem cyklu, natomiast u kro-wy najwiêksza ich iloæ kro-wystêpuje w rodku fazy lu-tealnej. Odmienny typ receptora IGF wystêpuje w ³o-¿ysku owcy pomiêdzy 40. a 70. dniem ci¹¿y i ma on identyczne powinowactwo zarówno do IGF-I, jak i do IGF-II (10, 12). Lokalizacja receptorów dla czynników IGF zwi¹zana jest cile z funkcj¹, jak¹ spe³niaj¹ one w obrêbie macicy, a wiêc przede wszystkim z pobu-dzeniem czynnoci wydzielniczej endometrium oraz wp³ywem mitogennym na komórki matki i p³odu. Efek-tem dzia³ania IGF-I i IGF-II jest zaEfek-tem stworzenie od-powiedniego rodowiska w macicy dla rozwoju zarod-ka, p³odu, a tak¿e przebiegu wczesnej ci¹¿y (10). Poza receptorami funkcjê reguluj¹c¹ w stosunku do czyn-ników IGF wykazuj¹ specyficzne dla nich bia³ka wi¹-¿¹ce. Sporód szeciu IGFBP w macicy najwiêksze znaczenie maj¹ IGFBP-1 oraz IGFBP-2. Pierwszy z nich zlokalizowany jest g³ównie w g³êbszych war-stwach nab³onka gruczo³owego w fazie wydzielniczej cyklu menstruacyjnego i komórkach zrêbu endome-trium podczas ci¹¿y u samic pawianów. U szczurów natomiast wykazano jego obecnoæ w nab³onku po-wierzchniowym i gruczo³owym oraz po przebudowie doczesnej. Natomiast obecnoæ IGFBP-2 zaznacza siê g³ównie w endometrium wiñ i jego koncentracja jest zwi¹zana z oddzia³ywaniem progesteronu na macicê (12). Wed³ug Yilmaz i wsp. (21), ekspresja maciczne-go IGF-I zaznacza siê szczególnie wyranie w fazie pêcherzykowej jajnika oraz w okresie wczesnej ci¹¿y, co wiadczy o tym, i¿ czynnik ten odgrywa wa¿n¹ rolê w rozwoju embrionalnym i prawid³owym funkcjono-waniu macicy.
Zarodek
Czynniki insulinopodobne IGF-I i IGF-II w szcze-gólny sposób wp³ywaj¹ na rozwój zarodka i utrzyma-nie ci¹¿y. Ich rola w okresie ci¹¿y jest cile zwi¹zana z gatunkiem, do którego nale¿y samica i zró¿nicowa-nym przebiegiem ci¹¿y u poszczególnych gatunków, a nawet ras zwierz¹t. U prze¿uwaczy rolê czynnika prze¿ycia zarodka spe³nia interferon tau (IFN-ô). We-d³ug badañ Schäfer-Somi (16), u owiec do czynników reguluj¹cych produkcjê IFN-ô przez zarodkowy trofo-blast nale¿y w³anie IGF-I i IGF-II. Dlatego te¿, ju¿ przed faz¹ blastocysty w komórkach zarodka stwier-dzono transkrypcjê dla IGF-I, IGF-II, TGF-á, a ponadto dla receptora insuliny i receptora IGF-1R. Salamon-sen i wsp. (15) stwierdzili, ¿e IGF-I wraz z grup¹
in-Medycyna Wet. 2008, 64 (9) 1094
nych czynników wp³ywa na pobudzenie potencja³u mitotycznego komórek. Ma to miejsce g³ównie w ob-rêbie nab³onka endometrium, co ma du¿e znaczenie szczególnie w okresie implantacji zarodka. Znaczny wzrost ekspresji mRNA dla IGF-II w okresie pomiê-dzy 14. a 35. dniem po zap³odnieniu sugeruje, i¿ wzrost poziomu IGF-II ma wp³yw na rozwój ³o¿yska. Nato-miast Wathes i wsp. (20) wykazali, ¿e w obrêbie na-b³onka lub zrêbu endometrium syntetyzowana jest gru-pa bia³ek IGFBP 1-5. Bia³ka te maj¹ prawdopodobnie odgrywaæ rolê w transporcie IGF-I i IGF-II pomiêdzy tkankami p³odu a organizmem matki. Wykazano po-nadto, i¿ w p³ynie macicznym wiñ maksymalne stê-¿enie IGF-I stwierdza siê w 12.-14. dniu, a w przypad-ku IGF-II w 12.-18. dniu od zap³odnienia. Zauwa¿o-no, ¿e w tym czasie dochodzi równie¿ do wzrostu i wyd³u¿ania siê zarodka, a tak¿e do wydzielania przez niego estrogenów (8). Natomiast u koni Lenard i wsp. (13) oraz Walters i wsp. (19) wykazali, ¿e ekspresja genów dla IGF-II w tkankach p³odu i ³o¿yska zacho-dzi pomiêdzy 14. a 150. dniem ci¹¿y. Wskazuje to, i¿ u koni implantacja i placentacja równie¿ czêciowo pozostaje pod kontrol¹ tego w³anie czynnika. Letcher i wsp. (14) sugeruj¹, ¿e IGF-I i inne bia³kowe czyn-niki wzrostu odgrywaj¹ znaczn¹ rolê w pobudzaniu wzrostu i ró¿nicowania siê komórek zarodka.
Dzia³anie insulinopodobnych czynników wzrostu jest wielokierunkowe i nie ogranicza siê jedynie do stymulacji rozwoju zarodka. Czynniki IGF odgrywaj¹ tak¿e wa¿n¹ rolê w kontrolowaniu procesów apopto-zy, poprzez hamowanie lub indukowanie tego proce-su w komórkach rozwijaj¹cego siê zarodka (9, 11). Zapobieganie powstawaniu apoptozy z udzia³em czyn-ników IGF jest procesem z³o¿onym. Dochodzi w nim, miêdzy innymi, do wi¹zania siê czynnika IGF-I z od-powiednim receptorem, w wyniku czego nastêpuje ak-tywacja PI 3-kinazy.
W wyniku tej reakcji nastêpuje fosforylacja i izolo-wanie czynników proapoptotycznych, na przyk³ad ta-kich jak BAD (bia³ko proapoptyczne z domen¹ BH3). Dzieje siê tak poprzez zapobieganie dimeryzacji z anty-apoptycznym BcL-2 znajduj¹cym siê w b³onie mito-chondrialnej. Obecnie uwa¿a siê, ¿e podstawowym zadaniem IGF-I jako czynnika antyapoptycznego jest hamowanie dzia³ania kaspaz w obrêbie komórek (5). Wykazano bowiem, ¿e dodanie IGF-I do hodowli in vitro zarodków ludzkich, bydlêcych i mysich spo-wodowa³o znaczne ograniczenie w nich procesów apoptycznych (5). Ze wzglêdu na to, i¿ IGF-I stymu-luje komórki do proliferacji i chroni je przed apopto-z¹, okrela siê go jako jeden z g³ównych czynników prze¿ycia zarodka w okresie przedimplantacyjnym.
Pimiennictwo
1.Adashi E. Y.: The IGF family and folliculogenesis. J. Reprod. Immunol. 1998, 30, 13-19.
2.Chamberlain C. S., Spicer L. J.: Hormonal control of ovarian cell production of insulin-like growth factor binding proteins. Mol. Cell. Endocrinol. 2001, 182, 69-81.
3.Davidson T. R., Chamberlain C. S., Bridges T. S., Spicer L. J.: Effect of follicle size on in vitro production of steroids and insulin like growth factor (IGF)-I, IGF-II and the IGF-binding proteins by equine ovarian granulosa cells. Biol. Reprod. 2002, 66, 1640-1648.
4.Deichsel K., Aurich J., Parvizi N., Bruckmaier R. M., Aurich C.: LH and IGF-I release during oestrus and early luteal phase in lactating and non--lactating horse mares. Anim. Reprod. Sci. 2006, 91, 97-106.
5.Fabian D., I¾kova G., Rehák P., Czikková S., Baran W., Koppel J.: Inhibi-tory effect of IGF-I on induced apoptosis in mouse preimplantation embryos cultured in vitro. Theirogenology 2004, 61, 745-755.
6.Fabian D., Koppel J., Maddox-Hyttel P.: Apoptotic processes during mam-malian preimplantation development. Theriogenology 2005, 64, 221-231. 7.Gerard N., Mongest P.: Intrafollicular insulin-like growth factor-binding
protein levels in equine ovarian follices during preovulatory maturation and regression. Biol. Reprod. 1998, 58, 1508-1514.
8.Green M. L., Simmen R. C. M., Simmen F. A.: Developmental regulation of steroidogenic enzyme gene exspression in the periimplantation porcine conceptus: a paracrine role for insulin-like growth factor-I. Endocrinology 1995, 136, 3961-3970.
9.Herrler A., Krusche C. A., Beier H. M.: Insulin and insulin-like growth factor-I promote rabbit blastocyst development and prevent apoptosis. Biol. Reprod. 1998, 59, 1302-1310.
10.Hull K. L., Harvey: Growth hormone: roles in female reproduction. J. Endo-crinol. 2001, 168, 1-23.
11.Koojman R.: Regulation of apoptosis by insulin-like growth factor (IGF)-I. Cytokine 2006, 17, 305-323.
12.Kurpisz M.: Molekularne podstawy rozrodczoci cz³owieka i innych ssaków. Praca zbiorowa. Wydawnictwo Medyczne Terrmedia. Poznañ 2002. 13.Lenard S. N., Stewart F., Allen W. R.: Insulin-like growth factor II gene
expres-sion in the fetus and placenta of the horse during the first half of gestation. J. Reprod. Fertil. 1995, 103, 169-179.
14.Letcher R., Simmen R. C., Bazer F. W., Simmen F. A.: Insulin-like growth factor-I expression during early conceptus development in the pig. Biol. Reprod. 1989, 41, 1143-1151.
15.Salamonsen L. A., Young R. J., Garcia S., Findlay J. K.: Mitogenic actions of endothelin and other growth factors in ovine endometrium. J. Endocrinol. 1997, 152, 283-290.
16.Schäfer-Somi S.: Cytokines during early pregnancy of mammals: a review. Anim. Reprod. Sci. 2003, 75, 73-94.
17.Spicer L. J., Chamberlain C. S.: Insulin-like growth factor-binding protein-3: Its biological effect on bovine granulosa cells. Domest. Anim. Endocrinol. 1999, 16, 19-29.
18.Spicer L. J., Tucker K. E., Henderson K. A., Duby R. T.: Concentration of insulin-like growth factor-I in follicular fluid and blood plasma of mares during early and late estrus. Anim. Reprod. Sci. 1991, 25, 57-65.
19.Walters K. W., Roser J. F., Anderson G. B.: Maternal-conceptus signalling during early pregnancy in mares: oestrogen and insulin-like growth factor I. Reprod. 2001, 121, 331-338.
20.Wathes D. C., Perks C. M., Davis A. J., Denning-Kendall P. A.: Regulation of insulin-like growth factor I and progesterone synthesis by insulin and growth hormone in the ovine ovary. Biol. Reprod. 1995, 53, 882-889.
21.Yilmaz A., Davis M. E., Simmen R. C. M.: Analysis of female reproductive traits Angus beef cattle divergently selected for blood serum insulin-like growth factor I concentration. Theriogenolgy 2006, 65, 1180-1190. Adres autora: dr hab. Leszek Krakowski, prof. nadzw. UP, ul. Królowej Jadwigi 6/28, 20-282 Lublin; e-mail: Leszek.Krakowski@up.lublin.pl
