WSTÊP
Nadp³ytkowoœæ samoistna, podobnie jak czerwienica prawdziwa, osteomielofibroza i przewlek³a bia³aczka szpikowa, nale¿y do grupy zespo³ów mieloproliferacyjnych. S¹ to nowotworowe schorzenia uk³adu krwiotwór- czego o stosunkowo ³agodnym przebiegu.
Do niedawna by³a uznawana za najrzadziej wystêpuj¹cy zespó³ z tej grupy. Sytuacjê zmieni³o wprowadzenie do rutynowych ana- liz morfologii krwi automatycznych analizato- rów, uwzglêdniaj¹cych ka¿dorazowo liczbê p³ytek krwi. Okaza³o siê wtedy, ¿e nadp³yt- kowoœæ wystêpuje u znacznie wiêkszego od- setka chorych ni¿ pierwotnie przypuszcza- no. Spoœród wszystkich chorób mieloprolife- racyjnych nadp³ytkowoœæ samoistna ma najlepsze rokowanie, znacznie rzadziej ni¿
w innych chorobach z tego krêgu, dochodzi w niej do transformacji blastycznej [1].
Pod³o¿em zmian obserwowanych w nad- p³ytkowoœci samoistnej jest klonalna prolife- racja megakariocytów w szpiku [2]. Jest to wiêc biologicznie ³agodny rozrost nowotwo- rowy w obrêbie uk³adu megakariocytów. Po- woduje on zwiêkszon¹ liczbê p³ytek we krwi obwodowej, a nastêpnie zaburzenia w mi- krokr¹¿eniu, spowodowane wewn¹trznaczy- niow¹ aktywacj¹ i agregacj¹ nadreaktyw- nych p³ytek, co z kolei mo¿e prowadziæ do zwê¿enia lub zamkniêcia œwiat³a naczynia.
Nadp³ytkowoœæ samoistna pojawia siê naj- czêœciej miêdzy 50.–60. rokiem ¿ycia, jednak rozpoznawana jest tak¿e u osób m³odszych, a nawet u dzieci. Do podstawowych objawów tego zespo³u nale¿¹ powik³ania zakrzepowo- -zatorowe oraz krwawienia, zwi¹zane ze zmia- nami zarówno w obrêbie du¿ych naczyñ, jak i w mikrokr¹¿eniu. Tendencja do zakrzepów
¿ylnych i zatorów têtniczych wystêpuje u ok.
70 proc. chorych, natomiast krwawienia doty- cz¹ 12–19 proc. pacjentów z nadp³ytkowoœci¹ i mog¹ mieæ charakter zagra¿aj¹cy ¿yciu [2].
Nie wszyscy chorzy z rozpoznan¹ nad- p³ytkowoœci¹ samoistn¹ wymagaj¹ rozpoczê-
cia leczenia. Choroba ma raczej dobre roko- wanie, a czêsto wieloletni bezobjawowy prze- bieg nie sk³ania do w³¹czenia leczenia cyto- redukcyjnego, które ma doœæ istotne dzia³a- nia uboczne. St¹d próby ustalenia kryteriów, pozwalaj¹cych na wyodrêbnienie grupy cho- rych wysokiego ryzyka. Uwa¿a siê, ¿e do czynników istotnie zwiêkszaj¹cych ryzyko wy- st¹pienia powik³añ naczyniowych nale¿¹:
w wiek powy¿ej 60. roku ¿ycia,
w obecnoœæ w wywiadach incydentów za- krzepowo-zatorowych lub krwotocznych, w liczba p³ytek powy¿ej 1000 G/l.
Obecnoœæ ju¿ tylko jednego z podanych czynników u chorego z nadp³ytkowoœci¹ sa- moistn¹ zalicza go do grupy wysokiego ryzy- ka i nakazuje rozpoczêcie terapii cytoreduk- cyjnej. Chorzy poni¿ej 40. roku ¿ycia, u któ- rych nie wystêpuj¹ pozosta³e objawy zaliczani s¹ do grupy niskiego ryzyka i wymagaj¹ je- dynie obserwacji. Najbardziej kontrowersyjna jest grupa chorych miêdzy 40. a 60. rokiem
¿ycia bez obecnoœci czynników ryzyka. W tej grupie leczenie dobiera siê indywidualnie.
Celem terapii cytoredukcyjnej powinno byæ obni¿enie liczby p³ytek poni¿ej 600 G/l, po- niewa¿ taka liczba p³ytek wi¹¿e siê z mniej- szym ryzykiem powik³añ naczyniowych [1, 2].
W leczeniu nadp³ytkowoœci samoistnej, po- dobnie jak w innych przewlek³ych chorobach mieloproliferacyjnych, stosowano dotychczas leki cytostatyczne, g³ównie hydroksymocznik, busulfan, pipobroman, a tak¿e radioaktywny fosfor (P32) lub interferon. Leki wywo³ywa³y wiele objawów niepo¿¹danych, zw³aszcza aplazjê szpiku i wtórne bia³aczki [1, 2]. Ist- nia³a wiêc potrzeba poszukiwania skuteczniej- szych i mniej toksycznych œrodków, zmniej- szaj¹cych liczbê p³ytek we krwi obwodowej.
Takim lekiem wydaje siê byæ anagrelid (ryc.), nale¿¹cy do grupy pochodnych imidazoqu- inazolinowych, zsyntetyzowanego pierwotnie jako lek o w³aœciwoœciach antyagregacyjnych.
Jego zdolnoœæ zmniejszania liczby p³ytek wy- kryto przypadkowo na pocz¹tku lat 80., w trakcie badañ klinicznych nad efektem an- Nadp³ytkowoœæ samoistna (NS), po-
dobnie jak czerwienica prawdziwa, przewlek³a bia³aczka szpikowa, oste- omielofibroza, nale¿y do grupy cho- rób mieloproliferacyjnych. W przebie- gu NS bardzo rzadko dochodzi do transformacji blastycznej, jednak krwawienia i epizody zakrzepowo-za- torowe s¹ g³ówn¹ przyczyn¹ umieral- noœci chorych. W leczeniu NS stosu- je siê najczêœciej hydroksymocznik, INFα, rzadziej pipobroman, busulfan, P32. Anagrelid jest pochodn¹ imida- zoquinazolinow¹, zarejestrowan¹ ja- ko doustny lek obni¿aj¹cy liczbê p³y- tek krwi do stosowania w NS i innych chorobach mieloproliferacyjnych. Me- chanizm dzia³ania nie jest dotychczas wystarczaj¹co zbadany, jednak wy- daje siê, ¿e lek ten hamuje dojrzewa- nie megakariocytów w szpiku. U po- nad 90 proc. pacjentów z NS liczba p³ytek w przebiegu leczenia anagre- lidem obni¿a siê, niezale¿nie od sto- sowanego wczeœniej leczenia. Do utrzymania liczby p³ytek poni¿ej 600 G/l w leczeniu przewlek³ym wystarcza zwykle dawka 2–2,5 mg/d.
Objawy uboczne obserwowane w przebiegu leczenia wynikaj¹ przede wszystkim z rozszerzenia naczyñ i do- datniego dzia³ania inotropowego na miêsieñ sercowy. W artykule tym omó- wione zosta³o miejsce anagrelidu w le- czeniu pacjentów z NS.
S³owa kluczowe: choroby mieloproli- feracyjne, nadp³ytkowoœæ samoistna, anagrelid.
W
Wssppóó³³cczzeessnnaa OOnnkkoollooggiiaa ((22000011)) vvooll.. 55;; 44 ((115522––115555))
Anagrelid – nowy lek w leczeniu nadp³ytkowoœci samoistnej
Anagrelide, a novel agent in the treatment of essential thrombocythemia
Jolanta Wieczorek, Urszula Nowicka
Katedra i Klinika Hematologii, Onkologii i Chorób Wewnêtrznych Akademii Medycznej w Warszawie
tyagregacyjnym [3]. Od 1997 r. lek ten zare- jestrowany jest w Stanach Zjednoczonych do leczenia nadp³ytkowoœci samoistnej [1].
WP£YW NA TROMBOPOEZÊ I P£YTKI KRWI
Pocz¹tkowo anagrelid uwa¿any by³ za in- hibitor agregacji p³ytek krwi. W trakcie dal- szych badañ okaza³o siê, ¿e lek ten zmniej- sza liczbê krwinek p³ytkowych w znacznie mniejszych dawkach, ni¿ te, które wymagane s¹ do uzyskania efektu antygregacyjnego [7].
W badaniach in vitro stwierdzono specy- ficzne dla linii megakariocytarnej, supresyjne dzia³anie anagrelidu na tworzenie kolonii przez komórki prekursorowe CFU-M [8]. Zastosowa- nie preparatu w stê¿eniu 0,1 mg/L powodo- wa³o zmniejszenie liczby kolonii megakariocy- tarnych o 50 proc., natomiast stê¿enie 0,01–5 mg/L nie mia³o ¿adnego wp³ywu na liczbê kolonii erytroidalnych, tworzonych przez BFU-E ani kolonii granulocytarno-monocytar- nych, tworzonych przez CFU-GM [9]. Wyniki dotychczas przeprowadzonych badañ wska- zuj¹, ¿e najwa¿niejszy mechanizm, prowadz¹- cy do zmniejszenia liczby p³ytek, polega na hamowaniu przez anagrelid dojrzewania me- gakariocytów, objawiaj¹ce siê zmniejszeniem iloœci cytoplazmy i w konsekwencji obni¿e- niem zdolnoœci produkcji p³ytek. U chorych z nadp³ytkowoœci¹ samoistn¹, otrzymuj¹cych ten lek, stwierdzono upoœledzone dojrzewa- nie megakariocytów, charakteryzuj¹ce siê zmniejszeniem ich ploidii, rozmiarów i dojrza-
³oœci cytoplazmy. Istotny jest przy tym fakt,
¿e anagrelid dzia³aj¹c na komórki szeregu megakariocytarnego, nie uszkadza innych sze- regów uk³adu krwiotwórczego [6, 9].
Anagrelid wp³ywa tylko w niewielkim stopniu na czas prze¿ycia p³ytek. U zdro- wych ochotników, otrzymuj¹cych ten lek w dawce 0,5–1 mg 2 razy dziennie przez 28 dni wynosi³ on 7 dni, a u zdrowych ochotników otrzymuj¹cych placebo – 8 dni.
Jak wspomniano wczeœniej, anagrelid wy- kazuje tak¿e dzia³anie antyagregacyjne. Efekt
ten, zauwa¿alny dopiero po zastosowaniu znacznie wiêkszych dawek ni¿ te, które wy- magane s¹ do obni¿enia liczby p³ytek, nie musi byæ brany pod uwagê przy standardo- wym leczeniu nadp³ytkowoœci. Mechanizm an- tyagregacyjnego dzia³ania tego zwi¹zku pole- ga na hamowaniu aktywnoœci fosfodiesterazy cyklicznego monofosforanu adenozyny (cAMP), co w konsekwencji powoduje zwiêk- szenie stê¿enia cAMP i kinazy proteinowej cAMP-zale¿nej. Dzia³anie antyagregacyjne zwi¹zane jest równie¿ z zahamowaniem agre- gacji p³ytek w obecnoœci kolagenu. Lek ten zwiêksza fosforylacjê bia³ek i obni¿a wewn¹trz- komórkowe stê¿enie jonów Ca2+ indukowane przez trombinê, a efekt ten jest zale¿ny od dawki. Anagrelid zmniejsza równie¿ powsta- wanie metabolitów kwasu arachidonowego w p³ytkach i nasila hamuj¹cy wp³yw prosta- glandyny E1 na agregacjê p³ytek krwi [7, 10].
Zauwa¿ono równie¿, ¿e anagrelid, podobnie jak aspiryna, wyd³u¿a czas krwawienia w spo- sób zale¿ny od dawki [6].
METABOLIZM LEKU
Anagrelid wykazuje du¿¹ dostêpnoœæ bio- logiczn¹. Jak dotychczas nie wykazano in- terakcji z innymi, przyjmowanymi równocze- œnie, lekami. Tak¿e przyjmowanie posi³ków nie wp³ywa na biodostêpnoœæ anagrelidu [6].
Lek ten jest intensywnie metabolizowa- ny w organizmie. W 75 proc. wydalany jest z moczem w postaci wielu metabolitów, na- tomiast z ka³em wydala siê w ok. 10 proc.
Jednak rzeczywiste szlaki metabolizmu anagrelidu wci¹¿ nie s¹ do koñca wyja- œnione. Istnieje mo¿liwoœæ, ¿e poza samym anagrelidem, tak¿e jego metabolity wyka- zuj¹ efekt zmniejszaj¹cy liczbê p³ytek i ¿e s¹ one obecne w surowicy krwi [9].
ZASTOSOWANIE KLINICZNE
Anagrelid stosuje siê w celu zmniejszenia liczby p³ytek w przebiegu nadp³ytkowoœci sa- moistnej i nadp³ytkowoœci w innych zespo³ach mieloproliferacyjnych. Natomiast nie zaleca siê leczenia anagrelidem nadp³ytkowoœci w przebiegu innych chorób, czyli tzw. nad- Essential thrombocythemia (ET), like
polycythemia vera, chronic myeloge- nous leukemia, myelofibrosis, be- longs to the chronic myeloproliferati- ve disorders (MPD). ET is less likely than other MPDs to convert sponta- neously to acute leukemia. Like the other MPDs, however, bleeding and thrombosis are major causes of mor- bidity and mortality. Platelet-lowering agents currently used in ET include hydroxyurea, pipobroman, INFα, bu- sulfan, radiophosphorus. Anagrelide is a new oral imidazoquinazoline de- rivative approved for use in ET and other MPDs as a platelet-lowering agent. The mechanism of action may involve the drug's interference with megacaryocyte maturation. More than 90% of patients with ET respond to anagrelide therapy regardless of the presence or absence of previous therapy. The reponses are durable with median maintenance dose of ap- proximately 2 to 2.5 mg/day. Side efects are related mostly to the drug's vasodilating and positive inotropic ef- fects. The place of anagrelide thera- py in the current management of pa- tients with ET is discussed.
Key words: mieloproliferative dise- ases, essential thrombocythemia, anagrelide.
W
Wssppóó³³cczzeessnnaa OOnnkkoollooggiiaa ((22000011)) vvooll.. 55;; 44 ((115522––115555))
Ryc. Budowa chemiczna anagrelidu [5, 6]
CI
CI A
Annaaggrreelliiddee C10H7Cl2N3O
..
HCIO
..
HCI NN H N
p³ytkowoœci wtórnych, wystêpuj¹cych m.in.
w przewlek³ych zaka¿eniach, u sta³ych daw- ców krwi, towarzysz¹cych niedokrwistoœciom hemolitycznym, chorobom uk³adowym i innym.
TOKSYCZNOή
I OBJAWY NIEPO¯¥DANE
Niestety, w przebiegu terapii anagreli- dem doœæ czêsto obserwowane s¹ objawy uboczne, które u 15 proc. pacjentów s¹ przyczyn¹ zaprzestania leczenia, a u 45 proc. pojawiaj¹ siê przemijaj¹co [2].
Do najpowa¿niejszych objawów ubocznych nale¿¹ objawy zale¿ne od wywieranego przez anagrelid dodatniego efektu inotropowego na miêsieñ sercowy, a tak¿e dzia³ania rozkurcza- j¹cego naczynia [11]. Dzia³anie to przejawia siê przyspieszeniem czynnoœci serca, obni¿eniem œredniego ciœnienia skurczowego, a w du¿ych dawkach (do 30 mg/d) lek ten zmniejsza opór obwodowy. Jednak¿e w dawce 0,1 mg/kg nie obserwuje siê wp³ywu anagrelidu na ciœnienie krwi, czynnoœæ serca, pojemnoœæ wyrzutow¹, pojemnoœæ minutow¹, czynnoœæ skurczow¹, opór obwodowy, czy te¿ obraz EKG. Nie wp³y- wa on tak¿e na opór naczyñ p³ucnych [6, 12].
Efekt inotropowo dodatni i naczynioroz- szerzaj¹cy jest najsilniej wyra¿ony u osób ze wspó³istniej¹cymi schorzeniami uk³adu sercowo-naczyniowego [2]. W przeprowa- dzonych dotychczas badaniach nie zaob- serwowano jednak zwiêkszenia œmiertelno- œci z powodu powik³añ kardiotoksycznych w przebiegu leczenia anagrelidem [13].
Do najczêœciej obserwowanych objawów niepo¿¹danych ze strony uk³adu kr¹¿enia na- le¿¹: tachykardia u 26 proc., obrzêki i reten- cja p³ynów u 22 proc. chorych, zaburzenia ryt- mu serca i zastoinowa niewydolnoœæ kr¹¿enia w 2 proc., a tak¿e hipotonia (w dawce 5 mg/d i wy¿szych) lub nadciœnienie têtnicze [1].
Objawy te przebiegaj¹ z jednakow¹ czê- stoœci¹ u pacjentów leczonych anagrelidem, niezale¿nie od rodzaju zespo³u mieloprolife- racyjnego i nakazuj¹ du¿¹ ostro¿noœæ sto- sowania anagrelidu u chorych z zaburzenia- mi uk³adu kr¹¿enia, szczególnie u osób w podesz³ym wieku. Tak¿e u osób m³odych przed rozpoczêciem leczenia nale¿y oceniæ stan uk³adu sercowo-naczyniowego i prze- prowadzaæ kontrolê w trakcie leczenia [2].
Objawy uboczne w czasie leczenia ana- grelidem mog¹ dotyczyæ tak¿e oœrodkowego uk³adu nerwowego i najczêœciej, bo a¿ u 37 proc. chorych, s¹ to bóle g³owy, natomiast zawroty g³owy pojawiaj¹ siê u ok. 8 proc. pa- cjentów (przy dawce >5 mg/d). Nieco rza- dziej wystêpuj¹ objawy ze strony przewodu pokarmowego, a s¹ to wymioty i biegunki w 25 proc. oraz wzdêcia u 8 proc. chorych z nadp³ytkowoœci¹ samoistn¹ [10, 13].
U pacjentów przyjmuj¹cych anagrelid za- obserwowano zmniejszenie objêtoœci wydala- nego moczu, co wi¹¿e siê ze zmniejszeniem wydalania jonów sodowych i chlorkowych.
St¹d zalecana jest ostro¿noœæ w stosowaniu tego leku u chorych z niewydolnoœci¹ nerek.
Objawy te pojawiaj¹ siê zwykle w 2 pierw- szych tygodniach leczenia i ustêpuj¹ po kil- ku tygodniach stosowania leku.
Dotychczas nie ma danych dotycz¹cych teratogennoœci anagrelidu. W zwi¹zku z tym nie zaleca siê stosowania tego leku u kobiet w ci¹¿y, a podaj¹c anagrelid ko- bietom w wieku rozrodczym nale¿y zacho- waæ ostro¿noœæ i poinformowaæ chor¹ o nieznanym wp³ywie leku na p³ód [2].
Na podkreœlenie zas³uguje jednak fakt,
¿e dotychczas prowadzone badania klinicz- ne II/III fazy nie wykaza³y leukomogenne- go i mutagennego dzia³ania anagrelidu [1].
DAWKOWANIE
Anagrelid produkowany jest w postaci kapsu³ek po 0,5 mg i 1 mg (w zale¿noœci od producenta). Œrednia dawka dobowa le- ku, umo¿liwiaj¹ca skuteczne zmniejszenie liczby p³ytek u chorych z nadp³ytkowoœci¹ samoistn¹ lub nadp³ytkowoœci¹ w przebie- gu innych chorób mieloproliferacyjnych wy- nosi 2–2,5 mg/d [10]. U pacjentów przyj- muj¹cych anagrelid stê¿enie leku w suro- wicy nie przekracza³o 10 ng/ml [9].
Leczenie zwykle zaczyna siê od dawki 0,5–1 mg/d, któr¹ stopniowo zwiêksza siê, jed- nak nie jest zalecane przekroczenie 5 mg/d.
Obni¿anie liczby p³ytek zwykle obserwowane jest w ci¹gu 7–10 dni od rozpoczêcia lecze- nia, natomiast przerwanie terapii anagrelidem powoduje powrót liczby p³ytek do wartoœci wyjœciowych w ci¹gu 4–8 dni [4, 14, 15].
PODSUMOWANIE
Leczenie nadp³ytkowoœci samoistnej, jak równie¿ i innych zespo³ów mieloproliferacyj- nych jest z regu³y leczeniem d³ugotrwa³ym i ka¿dorazowo wi¹¿e siê z mo¿liwoœci¹ wy- st¹pienia wielu dzia³añ niepo¿¹danych, m.in.
mo¿liwoœci¹ dzia³ania leukomogennego sto- sowanych leków. St¹d koniecznoœæ prowa- dzenia dalszych badañ w celu poszukiwa- nia nowych leków o du¿ej skutecznoœci i ma³ej szkodliwoœci dla pacjenta. Takim le- kiem wydaje siê byæ opisywany anagrelid.
Rozpoczêcie terapii tym lekiem jest szcze- gólnie istotne u pacjentów nie toleruj¹cych dotychczasowego leczenia hydroksymoczni- kiem lub interefronem, a tak¿e w œwie¿o roz- poznanych zespo³ach mieloproliferacyjnych.
PIŒMIENNICTWO
1. Storen EC, Tefferi A. Long-term use of anagreli- de in young patients with essential thrombocythe- mia. Blood 2001; 97: 863-66.
2. Hellmann A, Bieniaszewska M. Nadp³ytkowoœæ samoistna. Postêpy Nauk Medycznych 2000;
XIII: 68-71.
3. Andes WA, Noveck RJ, Fleming JS, Buyniski JP.
Selective trombocytopenia produced by an antipla- telet drug – anagrelide. Clin Res 1982; 30: 309A.
4. Pescatore SL, Lindley C. Anagrelide: a novel agent for the treatment of myeloproliferative disor- ders. Expert Opin Pharmacother 2000; 1: 537-46.
5. Silverstein MN, Petitt RM, Solberg LA, Fleming JS, Knight RC, Schacter LP. Anagrelide: a new drug for treating thrombocytosis. N Engl J Med 1988; 318: 1292-4.
6. Anagrelide Study Group. Anagrelide, a therapy for thrombocythemic states; experience in 577 pa- tients. Am J Med 1992; 92: 69-76. Petitt RM, Si- lverstein MN.
7. Andes WA, Noveck RJ, Fleming JS. Inhibition of platelet production induced by an antiplatelet drug, anagrelide, in normal volunteers. Thromb Haemostasis 1984; 52: 325-8.
8. Herron KJ, Fleming JS, Solberg Jr IA. Inhibition of megacaryocyte colonies in vitro by anagrelide.
Clin Res 1986; 34: 4597.
9. Solberg LA Jr, Tefferi A, Oles KJ, et al. The ef- fects of anagrelide on human megakaryoytopoie- sis. Br J Haematol 1997; 99: 174-80.
10. Gillespie E. Anagrelide: a potent and selective inhi- bitor of platelet cyclic AMP phosphodiesterase en- zyme activity. Bioch Pharmacol 1988; 37: 2866-8.
11. Tefferi A, Silverstein MN, Petitt RM, Mesa RA, Solberg LA Jr. Anagrelide as a new platelet-low- ering agent in essential thrombocythemia: mecha- nism of acting, efficacy, toxicity, current indication.
Sem Thromb Hemostasis 1997; 23: 379-83.
12. Schacter LP, Doyle G. Anagrelide Investigator's Brochure. Pharmaceutical Research Institute Bristol-Myers Company 1991.
13. Petrides PE, Beykirch MK, Trapp OM. Anagrelide, a novel platelet lowering option in essential throm- bocythaemia: treatment experience in 48 patients in Germany. Eur J Haematol 1998; 61: 71-6.
14. Mazzuconi MG, De Sanctis V, Chistolini A, Dia- goni F, Mandelli F. Therapy with anagrelide in pa- tients affected by essential thrombocythemia: preli- minary results. Haematologica 1992; 66: 315-17.
15. Balduini CL, Bertolino G, Noris P, Ascari E. Ef- fect of anagrelide on platelet count and function in patientswith thrombocytosis and myeloprolife- rative disorders. Haematologica 1992; 77: 40-3.
ADRES DO KORESPONDENCJI dr n. med. JJoollaannttaa WWiieecczzoorreekk Klinika Hematologii
Onkologii i Chorób Wewnêtrznych Akademii Medycznej w Warszawie ul. Banacha 1a
02-097 Warszawa tel./fax (022) 659 75 77 Anagrelid – nowy lek w leczeniu nadp³ytkowoœci samoistnej
