W
Wp p³³yyw w p prro od du uk kttó ów w ii p prreep pa arra attó ów w
zz sso oii n na a p prro ob blleem myy zzd drro ow wo ottn nee k ko ob biieett w
w o ok krreessiiee m meen no op pa au uzzyy w w œœw wiieettllee
rra an nd do om miizzo ow wa an nyycch h b ba ad da añ ñ k klliin niicczzn nyycch h
((cczzêꜜææ 1 1..))
T
Thhee eeffffeeccttss ooff ssooyy pprroodduuccttss aanndd pprreeppaarraattiioonnss oonn hheeaalltthh iissssuueess ooff m meennooppaauussaall w
woom meenn iinn tthhee lliigghhtt ooff rraannddoom miizzeedd cclliinniiccaall ssttuuddiieess ((ppaarrtt 1 1))
W
Wiieess³³aaww MM.. KKaannaaddyyss
Ostatnio opublikowane wyniki du¿ych badañ klinicznych HERS, WHI i Million Women Study wykaza³y oprócz znanych korzyœci ze stosowania pomenopauzalnej terapii hormonal- nej, zwiêkszone ryzyko kamicy ¿ó³ciowej, ¿ylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, ostrych epi- zodów wieñcowych, udaru mózgowego, raka sutka. Po³o¿enie szczególnego nacisku na za- gro¿enia zdrowotne zwi¹zane z d³ugoterminow¹ terapi¹, jak i tak ju¿ istniej¹cy wœród kobiet strach przed nowotworami, szczególnie przed rakiem piersi, obawa przed wzrostem masy cia³a, problem krwawieñ w trakcie terapii, spowodowa³o istotne zmniejszenie odsetka kobiet przyjmuj¹cych hormony p³ciowe. Znalaz³o to wyraz w zwiêkszonym zainteresowaniu ró¿ny- mi terapiami uzupe³niaj¹cymi i alternatywnymi. Dane epidemiologiczne wykazuj¹, ¿e u ko- biet stosuj¹cych dietê bogatosojow¹ notuje siê mniejsze ryzyko wystêpowania objawów me- nopauzalnych, chorób sercowo-naczyniowych, raka sutka, osteoporozy. Przegl¹d ten przed- stawia dane o wp³ywie preparatów z soi (bia³ka sojowego i/lub izoflawonów zawartych w soi) na problemy zdrowotne okresu menopauzy w oparciu o wyniki randomizowanych ba- dañ klinicznych. Analiza danych mo¿e nastrêczaæ szereg trudnoœci z powodu ró¿nic w bada- nych populacjach, ró¿nych kryteriów w³¹czania do badañ, stosowania ró¿nych preparatów sojowych, okresu trwania badania. Dane potwierdzaj¹ korzystny wp³yw soi na czêstoœæ i ciê¿koœæ uderzeñ gor¹ca, lecz tylko w czêœci te korzyœci s¹ spowodowane podawaniem pre- paratów z soi per se, poniewa¿ w tych badaniach w grupie placebo równie¿ notowano du¿e korzyœci. Wydaje siê, ¿e stosowanie soi i izoflawonów nie wp³ywa na procesy zanikowe w po- chwie i na endometrium. Do chwili obecnej nie s¹ dostêpne wyniki randomizowanych badañ kontrolowanych, oceniaj¹cych wp³yw preparatów z soi bogatych w izoflawony na tkankê gruczo³u sutkowego. Sugeruje siê ostro¿noœæ z wdra¿aniem terapii sojowej u kobiet obci¹¿o- nych wysokim ryzykiem zachorowania na nowotwór sutka
S³owa kluczowe: menopauza, soja, izoflawony, randomizowane badania kliniczne (Przegl¹d Menopauzalny 2005; 3: 15–24)
Wyst¹pienie menopauzy, zjawiska fizjologicznego zwi¹zanego ze stopniowym wygaszaniem czynnoœci jaj- ników, a w konsekwencji z deficytem kr¹¿¹cych estroge- nów wi¹¿e siê z pojawieniem wielu zaburzeñ, które sa- me w sobie, jak i nak³adaj¹c siê na przebieg istniej¹cych ju¿ schorzeñ, w du¿ym stopniu pogarszaj¹ jakoœæ ¿ycia kobiet i zwi¹zan¹ z tym zale¿noœæ. Od wielu lat hormo- naln¹ terapiê zastêpcz¹ (HTZ), g³ównie w formie substy- tucji estrogenowej, uznano za wzorcow¹ metodê ³ago- dzenia objawów naczynioruchowych [1] oraz zapobie- gania atrofii uk³adu moczowo-p³ciowego u kobiet w okresie oko³o- i pomenopauzalnym [2]. Istniej¹ donie- sienia o redukcji ryzyka osteoporozy [3], chorób uk³adu sercowo-naczyniowego [4], oraz prawdopodobnie raka jelita grubego [5] i choroby Alzheimera [6].
Pomimo znanych krótko- jak i d³ugofalowych korzy- œci ze stosowania HTZ, terapia ta jest tematem ci¹g³ych kontrowersji [7]. Jej kontynuacja wœród wiêkszoœci ko- biet nie przekracza 2 lat, co wskazuje, ¿e przyczyny nie nale¿y upatrywaæ w odleg³ych w czasie objawach ubocznych. G³ównym motywem przerwania HTZ jest strach przed nowotworami, szczególnie przed rakiem piersi, problem krwawieñ w trakcie terapii, obawa przed wzrostem masy cia³a, niechêæ do codziennego przyjmo- wania leku, wp³yw otoczenia [8]. Ostatnio opublikowa- ne wyniki du¿ych, randomizowanych badañ HERS (Es- trogen/Progestin Replacement Study) [9, 10], WHI (Wo- men’s Health Initiative) [11, 12] i MWS (Million Women Study) [13] wykaza³y oprócz znanych korzyœci ze stoso- wania HTZ, zwiêkszone ryzyko kamicy ¿ó³ciowej, ¿yl- nej choroby zakrzepowo-zatorowej, ostrych epizodów wieñcowych, udaru mózgowego, raka sutka.
Po³o¿enie szczególnego nacisku na zagro¿enia zdrowotne zwi¹zane z d³ugoterminow¹ terapi¹, przy du¿ym nag³oœnieniu medialnym, spowodowa³o istotne zmniejszenie odsetka kobiet przyjmuj¹cych pomeno- pauzaln¹ terapiê hormonaln¹. W Stanach Zjednoczo- nych odnotowano spadek przepisywanych miesiêcznie recept z 91 mln w roku 2001 do 57 mln w roku 2003, nadal istnieje tendencja spadkowa [14].
Znalaz³o to tak¿e wyraz w zmianie stanowisk ró¿- nych gremiów naukowych w rekomendacji HTZ dla kobiet w okresie menopauzy [15, 16], jak i w obserwo- wanym zwiêkszonym zainteresowaniu ró¿nymi tera- piami uzupe³niaj¹cymi i alternatywnymi [17, 18]. Na rynku pojawi³y siê liczne preparaty z roœlinnymi sub- stancjami estrogenopodobnymi dostêpnymi bez recept i reklamowanymi jako œrodki ³agodz¹ce objawy zwi¹- zane z menopauz¹ oraz zapobiegaj¹ce chorobom kr¹¿e- nia, osteoporozie i nowotworom.
Badania epidemiologiczne wykaza³y, ¿e czêstoœæ wystêpowania objawów menopauzalnych wœród kobiet z Azji Wschodniej i Po³udniowo-Wschodniej jest 3-krot- nie ni¿sza w porównaniu z kobietami z Ameryki Pó³noc- nej i kobietami europejskimi [19]. Te ró¿nice czêœciowo mo¿na wyjaœniæ ró¿nicami w stylu ¿ycia, mas¹ cia³a, diet¹. Tradycyjna dieta jest bogata w sojê i jej przetwo-
ry. Tak¿e rzadsze wystêpowanie schorzeñ sercowo-na- czyniowych, osteoporozy, nowotworów estrogeno-za- le¿nych wœród mieszkanek Azji oraz wegetarianek (od-
¿ywiaj¹cych siê w du¿ym stopniu produktami sojowy- mi) ni¿ w krajach zachodnich, sugeruje prawdopodo- bieñstwo, ¿e produkty i preparaty sojowe zawieraj¹ce fi- toestrogeny hamuj¹ ryzyko rozwoju tych chorób. Hipo- teza ta jest tym bardziej interesuj¹ca, ¿e zaobserwowano w Ameryce Pó³nocnej wy¿szy wspó³czynnik zachoro- walnoœci na raka piersi u imigrantek z Japonii ni¿ u ko- biet mieszkaj¹cych w Japonii. W dodatku stwierdzono,
¿e kiedy migracja wystêpowa³a w póŸnym okresie ¿ycia, to wskaŸnik zachorowañ na raka sutka by³ znacznie ni¿- szy ni¿ w czasie migracji wczesnej [20, 21].
P
Prro od du uk kttyy ii p prreep pa arra attyy sso ojjo ow wee –– iizzo offlla aw wo on nyy
Soja (Glycine max [L.] Merrill; syn.: Glycine hispi- da, Glycine soya) jest roœlin¹ jednoroczn¹ z rodziny motylkowatych, bêd¹c¹ jednym z najbogatszych roœlin- nych Ÿróde³ bia³ka i t³uszczu. Nasiona soi przerabia siê na rozmaite produkty, takie jak m¹czka, œruta, olej, mleko, tofu, miso, tempeh, sosy i pasty sojowe. M³ode str¹ki spo¿ywa siê jako warzywa.
Soja jest bogatym Ÿród³em izoflawonów (Izof), substancji biologicznie czynnych, stanowi¹cych pod- grupê fitoestrogenów, o budowie i dzia³aniu podobnym do estrogenów. Ogólnie bior¹c artyku³y ¿ywnoœciowe z soi zawieraj¹ 1,2–3,3 mg izoflawonów/g suchej masy produktu; dok³adna zawartoœæ zale¿y od wielu czynni- ków, jak rodzaj produktu sojowego, sposobu obróbki technologicznej i przygotowania do spo¿ycia, terminu zbioru i geograficznego miejsca upraw [22]. Badania wykaza³y znaczne ró¿nice w poziomie spo¿ycia pomiê- dzy populacjami regionu azjatyckiego a pozosta³ymi grupami ludnoœci – 25–40 mg/d wœród Azjatek a poni-
¿ej 1 mg/d wœród kobiet ¿yj¹cych w USA [23].
B
Biio ottrra an nssffo orrm ma accjja a
ii m meetta ab bo olliizzm m iizzo offlla aw wo on nó ów w
W roœlinach Izof wystêpuj¹ pierwotnie w postaci nie- aktywnych glikozydów, najczêœciej 7-O-β-glukopirano- zydów, estryfikowanych dodatkowo w czêœci cukrowej reszt¹ kwasu malonowego: daidzina, genistina, glicytina.
Po spo¿yciu pod wp³ywem β-glikozydazy z flory jelito- wej ulegaj¹ biotransformacji do aktywnych aglikonów:
daidzeiny, genisteiny i glicyteiny (ryc. 1.) [24]. Nale¿y tu zaznaczyæ, ¿e podobieñstwo w pisowni i wymowie miêdzy formami nieaktywnymi i aktywnymi jest niefor- tunne i mo¿e byæ myl¹ce. Przed absorpcj¹ bakterie jeli- towe mog¹ metabolizowaæ aglikony flawonoidowe do wtórnych metabolitów, zw³aszcza genisteiny do p-ety- lofenolu, a daidzeiny do ekwolu i O-desme- tylangolenzyny, wszystkie, które mog¹ równie¿ byæ ab- sorbowane wykazuj¹c dzia³anie biologiczne [25]. Po
absorpcji izoflawony podlegaj¹ biokoniugacji (glukoro- nidacja lub siarczowanie) i mog¹ byæ badane w ró¿nych p³ynach ustrojowych. Maksymalne stê¿enie w osoczu notuje siê mniej wiêcej w 7. godz. po spo¿yciu. Poziom Izof pochodzenia dietetycznego wykazuje du¿e ró¿nice, wynikaj¹ce z indywidualnego metabolizmu, który zale-
¿y g³ównie od flory ¿o³¹dkowo-jelitowej; du¿¹ rolê od- grywa tu stosowanie antybiotyków, choroby jelit, p³eæ, jak i oddzia³ywanie takich czynników, jak t³uszcz po- karmowy, b³onnik, bia³ko, alkohol, a tak¿e ró¿nych sk³adników od¿ywczych. Po podaniu tej samej dawki daidzeiny stê¿enie oznaczonego w moczu ekwolu ró¿- ni³o siê u poszczególnych osobników 100-krotnie. 0,4 do 8% spo¿ytych Izof jest wydalanych z ka³em [26].
Produkty przemiany fitoestrogenów wchodz¹ do kr¹¿enia ogólnego i wydalane s¹ z moczem. Czêœæ wy- dzielona do ¿ó³ci ulega recyrkulacji drog¹ kr¹¿enia jeli- towo-w¹trobowego lub jest wydalona z ka³em [27, 28].
B
Biio ollo og giicczzn nee d dzziia a³³a an niiee p prreep pa arra attó ów w sso ojjo ow wyycch h –– ssu ug geerro ow wa an nee m meecch ha an niizzm myy
Mechanizmy oddzia³ywania Izof obecnych w bia³ku sojowym na tkanki docelowe nie zosta³y ostatecznie wy- jaœnione. Podobieñstwo struktury chemicznej Izof do naturalnych estrogenów pozwala na wi¹zanie z recepto- rami estrogenowymi (ER) i powodowaæ estrgenow¹ od- powiedŸ tkankow¹. Izof maj¹ wiêksze (7-krotne) powi- nowactwo do ERβ ni¿ ERα, w porównaniu z 17β-estradiolem [29]. S¹ sugestie, ¿e poziom estroge- nów w ró¿nych tkankach docelowych mo¿e modulowaæ odpowiedŸ komórkow¹ na Izof. Przy wysokim poziomie estrogenów Izof dzia³a jako antagonista receptora estro- genowego (antyestrogen), zaœ przy niskim jako agonista (estrogen) [30]. Badania in vitro na hodowlach komórek ludzkich wykaza³y, ¿e wzglêdna aktywnoœæ estrogeno- wa genisteiny, w odniesieniu do estradiolu (100%), wy- nosi 0,084, daidzeiny 0,013, ekwolu 0,061 [31].
Oprócz wp³ywu na tkanki docelowe drog¹ recepto- row¹ (genomow¹), Izof mog¹ wywieraæ dzia³anie bez- poœrednie (pozagenomowe) na kana³y jonowe z uru- chomieniem wtórnego mesengera [32].
Nadal nie jest jasne, czy zdrowotny wp³yw bia³ka sojowego jest spowodowany sk³adem aminokwaso- wym, niebia³kowym sk³adnikiem, jakim s¹ Izof, czy te¿ kombinacj¹ tych czynników.
Na podstawie analizy literatury przedmiotu nale¿y stwierdziæ, ¿e istnieje wiele sprzecznych doniesieñ, czêsto wykluczaj¹cych siê wzajemnie, dotycz¹cych dzia³ania preparatów sojowych na tkanki docelowe.
Wiêkszoœæ badañ zosta³a oparta na hodowlach komór- kowych i modelach zwierzêcych. Proponowanych jest wiele potencjalnych mechanizmów dzia³añ biologicz- nych produktów sojowych i/lub Izof [33–37]:
– dzia³anie przeciwproliferacyjne;
– hamowanie kinazy tyrozynowej, DNA-topoizome- razy II;
– hamowanie angiogenezy;
– hamowanie autofosforylacji receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR);
OH
OH
HO
HO
HO
HO
OH H3CO
OH O
O
O
O
O
O genisteina
daidzeina
glicyteina
17β-estradiol
Ryc. 1. Struktura chemiczna izoflawonów i estrogenu na- turalnego
– modulacja produkcji i biologicznej dostêpnoœci endo- gennych estrogenów i androgenów, co prowadzi do zmiany ekspozycji tkanek na ich wp³yw;
– hamowanie aktywnoœci dehydrogenazy 17β-hydrok- systeroidowej typ 1 i 2, aromatazy, sulfotransferazy i 5α-reduktazy;
– stymulacja produkcji SHBG;
– zmiana profilu lipidowego (obni¿enie LDL-C, TG);
– dzia³anie antyoksydacyjne;
– hamowanie aktywacji i agregacji p³ytek krwi oraz re- gulacja wychwytu serotoniny p³ytowej;
– bezpoœrednie dzia³anie na reaktywnoœæ naczyñ;
– hamowanie migracji i proliferacji miêœni g³adkich na- czyñ;
– zmniejszenie ekspresji moleku³ adhezyjnych – ICAM-1 i VCAM-1;
– promowanie mechanizmów stymuluj¹cych koœcio- tworzenie;
– stymulacja produkcji IGF-1;
– obni¿enie aktywnoœci markerów biochemicznych ob- rotu kostnego – deoksypirydoliny, pirydoliny, oste- okalcyny, kostnej frakcji fosfatazy alkalicznej.
W
Wp p³³yyw w p prreep pa arra attó ów w sso ojjo ow wyycch h n
na a zza ab bu urrzzeen niia a n na acczzyyn niio orru ucch ho ow wee
G³ównym celem stosowania preparatów sojowych przez kobiety w okresie peri- i postmenopauzalnym jest redukcja zaburzeñ neurowegetatywnych. Wp³yw prepa- ratów sojowych na czêstoœæ wystêpowania oraz nasilenie objawów wazomotorycznych (uderzenia gor¹ca i pocenie siê) w porównaniu z grup¹ kontroln¹ placebo i/lub lekiem aktywnym, w oparciu o wyniki randomizowanych badañ klinicznych ze œlep¹ prób¹ zestawiono w tab. I [38–58].
Analiza danych mo¿e nastrêczaæ wiele trudnoœci, ze wzglêdu na mo¿liwoœæ niew³aœciwego zestawienia bada- nych grup: ró¿ne kryteria w³¹czania do badañ (wiek wyj- œciowy kobiet, definicja menopauzy naturalnej, ³¹czna analiza z menopauz¹ chirurgiczn¹, czêstoœæ wystêpowa- nia uderzeñ gor¹ca); liczbê obserwowanych przypadków;
stosowanie ró¿nych preparatów – dieta sojowa [38–40, 50], izolowane bia³ko z soi [41, 42, 45, 47, 48, 54], stan- daryzowany wyci¹g z soi [44, 46, 49, 51, 55, 58] ró¿ni¹- cych siê miêdzy sob¹ zawartoœci¹ Izof (34–134 mg/d), genisteina [53, 57]; okres trwania badania (od 3 do 12 mies.), który sam w sobie ma znaczny wp³yw na nasile- nie objawów menopauzalnych.
Uzyskane wyniki nie s¹ jednoznaczne. W badaniach, w których wykazano istotn¹ statystycznie redukcjê czê- stoœci wystêpowania uderzeñ gor¹ca podczas stosowania preparatów sojowych (~26–61%), obserwowano tak¿e znaczn¹ redukcjê nasilenia objawów w grupie kontrolnej (~10–36%) [39, 41, 44, 46, 49, 51, 53, 57, 58]. Podobne wyniki uzyskano w badaniach, w których notowano brak istotnych ró¿nic miêdzy badanymi grupami. Nie wykaza- no tak¿e, aby stopieñ redukcji objawów wazomotorycz-
nych zale¿a³ od dawki Izof, zawartej w poszczególnych preparatach z soi.
Nie stwierdzono istotnych korzyœci ze stosowania preparatów z soi u kobiet z rakiem sutka w celu zreduko- wania bardzo nasilonych objawów wazomotorycznych zwi¹zanych z menopauz¹, jak i z pooperacyjn¹ chemiote- rapi¹ i uzupe³niaj¹cym leczeniem hormonalnym anty- estrogenami [43, 52, 56]. Nale¿y tu zaznaczyæ, ¿e bezpie- czeñstwo stosowania fitoestrogenów u kobiet z rakiem piersi jest nadal kontrowersyjne (patrz poni¿ej).
Podsumowuj¹c wyniki przedstawionych powy¿ej ba- dañ nale¿y stwierdziæ, ¿e miejsce preparatów z soi w te- rapii objawów wazomotorycznych jest nadal niejasne.
Dane potwierdzaj¹ korzystny wp³yw soi i/lub Izof na czê- stoœæ i ciê¿koœæ uderzeñ gor¹ca, lecz tylko w czêœci te ko- rzyœci s¹ spowodowane podawaniem preparatów z soi per se, poniewa¿ w tych badaniach w grupie placebo równie¿ notowano du¿e korzyœci.
P
Prreep pa arra attyy sso ojjo ow wee a a zzm miia an nyy a attrro offiicczzn nee w
w p po occh hw wiiee
Postêpuj¹cy deficyt estrogenów u kobiet po meno- pauzie prowadzi do wystêpowania zmian zanikowych w pochwie. Obserwuje siê stopniowe zmniejszenie gru- boœci b³ony œluzowej, utratê wilgotnoœci pochwy w wy- niku zmniejszenia produkcji œluzu przez gruczo³y b³ony œluzowej, wzrost pH i towarzysz¹cy zanik fizjologicznej flory bakteryjnej. Zmiany te objawiaj¹ siê uczuciem su- choœci, podra¿nieniem, pieczeniem. Cytologicznym wy- k³adnikiem zmian atroficznych jest obecnoœæ komórek przypodstawnych i przesuniêcie indeksu dojrza³oœci w le- wo. Indeks dojrza³oœci (MI – maturition index) okreœla odsetkowe proporcje miêdzy komórkami przypodstaw- nymi, poœrednimi i powierzchownymi nab³onka pochwy.
W badaniu przeprowadzonym na grupie 58 kobiet po- menopauzalnych Murkies i wsp. [38] zastosowali dietê wzbogacon¹ m¹k¹ sojow¹ (iloœæ Izof brak danych) lub m¹k¹ pszenn¹ (grupa kontrolna), w 12-tygodniowym cy- klu obserwacyjnym i nie stwierdzili istotnych zmian MI w grupach, jak i pomiêdzy badanymi grupami (P=0,88).
Baird i wsp. [59] stosuj¹c dietê wzbogacon¹ produktami sojowymi (165 mg/d Izof) przez 4 tyg. zanotowali nie- wielki wzrost MI w grupie leczniczej, w porównaniu z nieznacznym obni¿eniem w grupie kontrolnej, przy braku istotnych ró¿nic pomiêdzy grupami (p=0,40).
W badaniu Chiechi i wsp. [60] 187 kobiet w wieku po- menopauzalnym randomizowano do trzech grup: dieta wzbogacona produktami z soi (20–30 mg/d Izof), hor- monalna terapia zastêpcza (HTZ) i kontrolna. W 6-mie- siêcznym badaniu wykazano statystycznie istotny wzrost wartoœci MI w grupie soi i HTZ, przy braku zmian w grupie kontrolnej.
W 12-tygodniowym badaniu z zastosowaniem izolo- wanego bia³ka soi (34 mg/d Izof), które objê³o 104 kobie- ty, Albertazzi i wsp. [61] nie zanotowali wzrostu MI
Tab. I. Wp³yw produktów i preparatów z soi na intensywnoœæ objawów naczynioruchowych – przegl¹d randomizowanych badañ klinicznych, uk³ad badañ chronologiczny
Badanie: Pacjentki: Okres Wyniki
Terapia (dawka kryteria w³¹czenia badania
izoflawonów/d)
Murkies i wsp. 1995 [38] 58 kobiet, wiek 30–70 lat; 12 tyg. Brak istotnej ró¿nicy miêdzy grupami w redukcji Dieta wzbogacona soj¹ amenorrhoea ≥12 mies., czêstoœci uderzeñ gor¹ca (p=0,82); redukcja
(brak danych) FSH >25 mIU/ml; uderzeñ w grupie soi (↓40%, p<0,001) i placebo
vs placebo >14 uderzeñ gor¹ca w tyg. (↓25%, p<0,01); brak istotnych ró¿nic miêdzy grupami w redukcji objawów menopauzalnych (p=0,9)
Brzezinski i wsp. (1997) [39] 143 kobiety, wiek 43–65 lat; 12 tyg. Statystycznie znamienna ró¿nica miêdzy grupami Dieta wzbogacona soj¹ menopauza chirurgiczna w redukcji czêstoœci uderzeñ gor¹ca (p=0,004);
(brak danych) i naturalna (amenorrhoea >3 mies.), redukcja uderzeñ gor¹ca w grupie soi (↓54%,
vs placebo FSH >30 mIU/ml; p<0,05) i grupie kontrolnej (↓36%, ns); brak ró¿nic
>1 uderzenia gor¹ca dziennie w redukcji objawów menopauzalnych miêdzy grupami przy istotnej redukcji w grupach (p<0,005) Dalais i wsp. (1998) [40] 52 kobiety, œrednia wieku 54 lata; 12 tyg.* Brak analizy porównawczej; redukcja czêstoœci
Dieta wzbogacona soj¹ amenorrhoea ≥12 mies., uderzeñ gor¹ca w ka¿dej z grup, odpowiednio:
(52,6 mg) FSH >30 mlU/ml; ↓22% (ns), ↓41% (p<0,009), ↓51% (p<0,001)
vs dieta z siemieniem lnianym >14 uderzeñ gor¹ca w tyg.
vs placebo
Albertazzi i wsp. (1998) [41] 104 kobiety, wiek 40–65 lat; 12 tyg. Statystycznie znamienna ró¿nica miêdzy grupami Izolowane bia³ko (76 mg) menopauza chirurgiczna i w redukcji czêstoœci uderzeñ gor¹ca (p<0,01);
vs placebo naturalna (amenorrhoea ≥6 mies.), redukcja czêstoœci uderzeñ gor¹ca w grupie soi FSH >50 IU/l; (↓44%, p<0,05) i placebo (↓31%, p<0,05); brak
≥7 uderzeñ gor¹ca dziennie zmian w redukcji objawów menopauzalnych Washburn i wsp. (1999) [42] 51 kobiet, wiek 45–55 lat; 6 tyg.* Brak istotnych ró¿nic miêdzy badanymi grupami
Izolowane bia³ko (34 mg) amenorrhoea ≥3 mies.; w redukcji czêstoœci i ciê¿koœci uderzeñ gor¹ca;
– jedna dawka ≥1 uderzenia gor¹ca dziennie istotna redukcja ciê¿koœci objawu (p<0,01) w grupie
vs izolowane bia³ko (34 mg) soi z dawk¹ dzielon¹ vs placebo
– dwie dawki vs placebo
Quella i wsp. (2000) [44] 177 kobiet z rakiem sutka, 9 tyg.* Brak istotnej ró¿nicy miêdzy grupami w redukcji Standaryzowany wyci¹g wiek >18 lat; czêstoœci uderzeñ gor¹ca (p=0,78); w grupie placebo
(150 mg) 78% przyjmuj¹cych tamoxifen; 36% kobiet mia³o o 1/2 mniej uderzeñ gor¹ca
vs placebo ≥10 uderzeñ gor¹ca w tyg. w porównaniu z 24% w grupie soi (p=0,01)
Scambia i wsp. (2000) [44] 39 kobiet, wiek 29–63 lata; 12 tyg. Po 6 tygodniach leczenia znamienna redukcja Standaryzowany wyci¹g menopauza chirurgiczna, (p<0,01) tygodniowej œredniej liczby uderzeñ (50 mg) vs placebo; wczesna i naturalna gor¹ca w grupie soi (↓45%) vs placebo (↓25%);
w 7. tyg. w³¹czano CEE (amenorrhoea ≥12 mies.) dalsza redukcja objawów po dodaniu CE bez
(0,625 mg/d); od 11. tyg. osi¹gniêcia poziomu istotnoœci; wyci¹g z soi nie
podawano tylko CEE modyfikowa³ innych objawów menopauzalnych
(0,625 mg/d) z MPA (10 mg/d)
Kotsopoulos i wsp. (2000) [45] 94 kobiety, wiek 50–75 lat; 3 mies. Brak istotnych ró¿nic miêdzy grupami w redukcji Izolowane bia³ko (118 mg) amenorrhoea ≥12 mies., czêstoœci uderzeñ gor¹ca (p=0,93); redukcja uderzeñ
vs placebo FSH >20 IU/l; w grupie soi (↓6%, ns) i placebo (↓3%, ns); brak
80% ³agodne uderzenia gor¹ca ró¿nic w redukcji intensywnoœci objawów menopauzalnych (p=0,39)
Upmalis i wsp. (2000) [46] 117 kobiet, wiek >50 lat; 12 tyg. Statystycznie znamienna ró¿nica miêdzy grupami Standaryzowany wyci¹g amenorrhoea ≥6 mies., w redukcji ciê¿koœci uderzeñ gor¹ca (p=0,01) przy
(50 mg) vs placebo FSH ≥40 mIU/ml; braku ró¿nicy w redukcji liczby uderzeñ (p=0,078);
≥5 uderzeñ gor¹ca dziennie istotna redukcja liczby i ciê¿koœci uderzeñ w grupie soi (↓26%, p<0,05) i placebo (↓19%, p<0,05)
cd. tab. I.
Germain i wsp. (2001) [47] 69 kobiet, wiek 42–62 lata; 24 tyg. Brak istotnych ró¿nic miêdzy grupami w redukcji Izolowane bia³ko (80,4 mg) amenorrhoea ≥12 mies., czêstoœci uderzeñ gor¹ca (p=0,18); redukcja czêstoœci vs izolowane bia³ko (4,4 mg) FSH ≥30 IU/l; i ciê¿koœci uderzeñ gor¹ca w badanych grupach
vs placebo ≥10 uderzeñ gor¹ca w tyg. (odpowiednio, ↓58%, ↓41%, ↓43%; p<0,001)
Knight i wsp. (2001) [48] 24 kobiety, wiek 40–65 lat; 12 tyg. Brak istotnej ró¿nicy miêdzy grupami w redukcji Izolowane bia³ko (134 mg) menopauza chirurgiczna i czêstoœci uderzeñ gor¹ca (p=0,32); redukcja uderzeñ vs placebo naturalna (amenorrhoea ≥6 mies.), w grupie soi (↓43%; p<0,05) i placebo (↓20%; p<0,05)
FSH >40 IU/l;
≥3 uderzeñ gor¹ca dziennie
Han i wsp. (2002) [49] 80 kobiet, wiek 45–55 lat; 4 mies. Statystycznie znamienna ró¿nica miêdzy grupami Standaryzowany wyci¹g amenorrhoea ≥12 mies., w redukcji czêstoœci uderzeñ gor¹ca (p<0,01);
vs placebo FSH >25 IU/l; redukcja uderzeñ w grupie soi (↓27%, p<0,01)
uderzenia gor¹ca i placebo (↓1%, ns);
Balk i wsp. (2002) [50] 27 kobiet, œrednia wieku 55 lat; 6 mies. Brak istotnej ró¿nicy miêdzy grupami w redukcji Dieta wzbogacona soj¹ menopauza chirurgiczna, czêstoœci uderzeñ gor¹ca (p=0,34); redukcja ciê¿koœci
(100 mg) wczesna i naturalna uderzeñ w grupie soi (↓34%, p=0,059) i placebo
vs placebo (amenorrhoea ≥12 mies.) (↓60%, p=0,014); brak ró¿nic w redukcji objawów"
menopauzalnych
Drapier Faure i wsp. (2002) [51] 75 kobiet, œrednia wieku 53 lata 16 tyg. Statystycznie znamienna ró¿nica miêdzy grupami Standaryzowany wyci¹g menopauza chirurgiczna i w redukcji czêstoœci uderzeñ gor¹ca (p<0,01);
(70 mg) vs placebo naturalna (amenorrhoea ≥6 mies.), redukcja uderzeñ w grupie soi (↓61%, p<0,05) FSH >40 IU/l; i placebo (↓21%, p<0,05); istotna redukcja miêdzy
≥7 uderzeñ gor¹ca dziennie grupami objawów menopauzalnych (p<0,01) Van Patten i wsp. (2002) [52] 157 kobiet z rakiem sutka, 12 tyg. Brak istotnej ró¿nicy miêdzy grupami w redukcji
Dieta wzbogacona soj¹ (90 mg) œrednia wieku 55 lat; czêstoœci uderzeñ gor¹ca; redukcja czêstoœci vs placebo amenorrhoea ≥12 mies.; i ciê¿koœci uderzeñ w grupie soi (↓25%, p<0,05)
~7 uderzeñ gor¹ca dziennie i placebo (↓34%, p<0,05)
Sammartino i wsp. (2003) [53] 70 kobiet, œrednia wieku 52 lata; 12 mies. Statystycznie znamienna ró¿nica miêdzy grupami Genisteina (36 mg) amenorrhoea ≥12 mies., w redukcji czêstoœci i ciê¿koœci uderzeñ gor¹ca
vs placebo FSH >40 IU/l; (p<0,05); redukcja czêstoœci i ciê¿koœci objawu
≥7 uderzeñ gor¹ca dziennie w grupie leczniczej (p<0,05)
Burke i wsp. (2003) [54] 241 kobiet, wiek 45–55 lat; 24 mies. Brak istotnej ró¿nicy miêdzy grupami w redukcji Izolowane bia³ko (58 mg) amenorrhoea >3 mies.; czêstoœci uderzeñ gor¹ca (p=0,10); istotna redukcja vs izolowane bia³ko (40 mg) ≥1 uderzenia gor¹ca dziennie objawów naczynioruchowych w grupach (p<0,001) vs kontrola (≤4 mg)
Penotti i wsp. (2003) [55] 62 kobiety, wiek 45–60 lat; 6 mies. Brak istotnej ró¿nicy miêdzy grupami w redukcji Standaryzowany wyci¹g amenorrhoea ≥6 mies., FSH – b.d.; czêstoœci uderzeñ gor¹ca; istotna redukcja uderzeñ (72 mg) vs placebo ≥7 uderzeñ gor¹ca dziennie w obu grupach pod koniec 1 mies. (↓~40%, p<0,05),
nieznaczne obni¿enie w kolejnych mies.
Nikander i wsp. (2003) [56] 62 kobiety z rakiem sutka, 3 mies.* Brak istotnej ró¿nicy miêdzy grupami w redukcji Standaryzowany wyci¹g wiek 35–69 lat; FSH >30 IU/l; czêstoœci uderzeñ gor¹ca (p=0,47); redukcja uderzeñ (114 mg) vs placebo objawy naczynioruchowe w grupie soi (↓10%, p=0,235) i placebo (↓14%,
p=0,006); brak ró¿nicy miêdzy grupami w redukcji objawów menopauzalnych (p=0,99)
Crisafulli i wsp. (2004) [57] 90 kobiet, wieku 47–57 lat; 12 mies. W porównaniu z placebo statystycznie znamienna Genisteina (36 mg) amenorrhoea ≥12 mies., redukcja czêstoœci uderzeñ gor¹ca w grupie genisteiny vs E2(1 mg) + NETA (0,5 mg) FSH >50 IU/l; (↓24%, p<0,01) i w grupie HTZ (↓54%, p<0,001)
vs placebo ≥5 uderzeñ gor¹ca dziennie
Nahas i wsp. (2004) [58] 50 kobiet, œrednia wieku 53 lata; 6 mies. Statystycznie znamienna ró¿nica miêdzy grupami Standaryzowany wyci¹g amenorrhoea ≥12 mies., w redukcji czêstoœci uderzeñ gor¹ca (p<0,05);
(60 mg) vs placebo FSH >40 IU/l; redukcja uderzeñ gor¹ca w grupie soi (↓44%,
uderzenia gor¹ca p<0,05) i placebo (↓10%, ns)
CE – estrogeny skoniugowane, E2– 17β-estradiol; FSH – hormon dojrzewania pêcherzyków, HTZ – hormonalna terapia zastêpcza; MPA – octan medroksyprogesteronu, NETA – octan noretisteronu; ns – ró¿nica statystycznie nieistotna, * – badanie ze skrzy¿owaniem grup (czas trwania fazy badawczej)
w grupie leczniczej, jakkolwiek zaobserwowali istotny wzrost w grupie kontrolnej – kazeina (p<0,05). Knight i wsp. [48] w badaniu o podobnym okresie badawczym, obejmuj¹cym 24 kobiety wykazali wzrost MI (~25%) w grupie przyjmuj¹cych izolowane bia³ko soi zawieraj¹- ce 134,4 mg/d Izof i w grupie kontrolnej (kazeina), jed- nak statystycznie nieistotny, przy braku ró¿nic pomiêdzy grupami. W badaniu randomizowanym ze skrzy¿owa- niem grup z 14-tygodniow¹ faz¹ badawcz¹ Duncan i wsp. [62] podawali 18 kobietom po menopauzie izolo- wane bia³ko soi zawieraj¹ce ~7,1 mg/d Izof (grupa kon- trolna), ~65,6 mg/d Izof (grupa z nisk¹ zawartoœci¹) i ~132,6 mg/d Izof (grupa z wysok¹ zawartoœci¹). Auto- rzy nie wykazali statystycznie istotnej zmiany MI po wp³ywem izoflawonów i/lub bia³ka z soi.
Oceniaj¹c wp³yw standaryzowanego wyci¹gu z soi (50 mg/d Izof) na nab³onek pochwy u 117 kobiet pome- nopauzalnych przez 12 tyg., Upmalis i wsp. [46] nie stwierdzili istotnej statystycznie poprawy MI i pH, jak- kolwiek zanotowali w obu grupach obni¿enie odsetka komórek przypodstawnych i wzrost komórek powierz- chownych. Nahas i wsp. [50] w badaniu 6-miesiêcznym przeprowadzonym na grupie 50 kobiet zastosowali stan- daryzowany wyci¹g z soi (60 mg/d Izof) lub placebo.
Œrednia wartoœæ MI pozostawa³a niezmieniona w grupie soi, zaœ w placebo by³a znamiennie obni¿ona w porów- naniu z wartoœciami wyjœciowymi (p<0,05). W badaniu Scambia i wsp. [44] 39 kobiet po menopauzie naturalnej i chirurgicznej losowo przydzielono do grupy otrzymuj¹- cej standaryzowany wyci¹g z soi (50 mg/d Izof) lub pla- cebo; w 7. tyg. w obu grupach dodawano CEE w dawce 0,625 mg/d; od 11. do 14. tyg. podawano wy³¹cznie CEE (0,625 mg/d) z MPA (10 mg/d). Wartoœæ MI pozostawa-
³a bez zmian w przebiegu badania. Wstawka estrogenna powodowa³a wzrost indeksu w obu grupach.
Brzezinski i wsp. [39] oceniaj¹c wp³yw diety wzbo- gaconej produktami sojowymi, stosowanej przez 12 tyg., na odczucia suchoœci pochwy u 58 kobiet po menopau- zie, stwierdzili statystycznie znamienn¹ redukcjê nasile- nia objawu w grupie soi, w porównaniu z placebo (p=0,005). Równie¿ Kotsopoulos i wsp. [45] podaj¹c izolowane bia³ko z soi zawieraj¹ce 118 mg/d Izof przez 3 mies. zanotowali istotne obni¿enie stopnia nasilenia su- choœci pochwy w grupie soi (p=0,01), chocia¿ nie by³a to ró¿nica istotna w porównaniu z placebo (p=0,1). W ba- daniu z zastosowaniem przez 24 tyg. 69 kobietom pome- nopauzalnym izolowanego bia³ka z soi z ró¿n¹ zawarto- œci¹ Izof (80,4 mg/d i 4,4 mg/d) i placebo Germain i wsp.
[47] wykazali istotn¹ poprawê we wszystkich grupach badanych, przy braku znamiennych ró¿nic miêdzy gru- pami. Balk i wsp. [50] podczas 24-tygodniowej obserwa- cji 27 kobiet bêd¹cych na diecie bogatosojowej (100 mg/d Izof) nie stwierdzili istotnych ró¿nic miêdzy grupa- mi w odczuciu suchoœci pochwy, równoczeœnie stopieñ nasilenia by³ mniejszy w grupie placebo.
Powy¿sze dane wyraŸnie wykazuj¹ brak istotnych korzyœci ze stosowania preparatów z soi u kobiet
w okresie pomenopauzalnym z procesami atroficznymi w pochwie i zwi¹zanymi z nimi dolegliwoœciami.
W
Wp p³³yyw w p prreep pa arra attó ów w zz sso oii n
na a b b³³o on nêê œœllu uzzo ow w¹ ¹ m ma acciiccyy
Przegl¹d randomizowanych badañ klinicznych do- tycz¹cych wp³ywu preparatów z soi na endometrium przedstawiono w tab. II. W przewa¿aj¹cej wiêkszoœci badania oceniaj¹ce ultrasonograficznie [44, 46, 49, 53, 55, 58, 63] lub histopatologicznie [50, 62] b³onê œluzo- w¹ macicy nie wykazywa³y istotnego wp³ywu soi na endometrium, w porównaniu z wynikami przed rozpo- czêciem leczenia, jak i z grup¹ kontroln¹.
Wyniki powy¿szych badañ mog¹ sugerowaæ brak wp³ywu preparatów z soi na b³onê œluzow¹ macicy lub ich dzia³anie antyproliferacyjne.
Ostatnio Unfer i wsp. [64] przedstawili wyniki ran- domizowanego badania, podwójnie zaœlepionego, prze- prowadzonego na grupie 376 kobiet po menopauzie z zastosowaniem tabletek ze standaryzowanym wyci¹- giem z soi (150 mg/d Izof) lub placebo. Ocena histopa- tologiczna materia³u uzyskanego z biopsji aspiracyjnej b³ony œluzowej macicy wykaza³a po 5 latach 6 przypad- ków (3,8%) rozrostu gruczo³owego endometrium (5 prostych i 1 z³o¿ony) w grupie soi i ¿adnego przypadku w grupie kontrolnej (ró¿nice pomiêdzy grupami staty- stycznie znamienne; p<0,05). Autorzy uwa¿aj¹, ¿e d³u- goterminowe stosowanie fitoestrogenów sojowych mo-
¿e byæ zwi¹zane ze zwiêkszonym ryzykiem wystêpo- wania zmian rozrostowych b³ony œluzowej macicy.
Murray i wsp. [65] stosowali losowo izolowane bia³ko z soi (120 mg/d Izof) lub placebo u 38 kobiet w okresie pomenopauzalnym, przyjmuj¹cych doustnie 0,5 lub 1,0 mg/d estradiolu zmikronizowanego. Po 6-miesiêcznej obserwacji ocena histopatologiczna b³o- ny œluzowej macicy wykaza³a po 4 przypadki hiperpla- zji endometrium w ka¿dej z grup, przy braku istotnych ró¿nic miêdzy grupami. W podsumowaniu tego bada- nia pilotuj¹cego autorzy stwierdzili, ¿e izolowane bia³- ko sojowe z Izof nie zapobiega rozrostowi endome- trium indukowanemu estrogenami.
W
Wp p³³yyw w p prreep pa arra attó ów w zz sso oii n
na a ttk ka an nk kêê g grru ucczzo o³³u u ssu uttk ko ow weeg go o
Do chwili obecnej nie s¹ dostêpne wyniki randomizo- wanych badañ klinicznych, oceniaj¹cych wp³yw prepara- tów z soi bogatych w Izof na tkankê gruczo³u sutkowego.
Badania wœród ludzi ograniczone s¹ do obserwacyj- nych badañ kohortowych i badañ kliniczno-kontrolnych [37]. Lee i wsp. [66] i inni [67–70] wykazali obni¿anie siê ryzyka raka sutka, zwi¹zane z wysok¹ poda¿¹ pro- duktów sojowych. Yuan i wsp. [71] i inni [72, 73] nie stwierdzili ¿adnego istotnego zwi¹zku miêdzy stosowa- niem diety bogatosojowej a ryzykiem raka. Brak jest da-
Tab. II. Wp³yw produktów i preparatów z soi na b³onê œluzow¹ macicy – przegl¹d randomizowanych badañ klinicznych, uk³ad badañ chronologiczny
Badanie: Pacjentki Okres Ocena ultrasonograficzna Ocena histopatologiczna
Terapia (dawka izoflawonów/d) wiek (l)* badania
Duncan i wsp. (1999) [62] 14 14 tyg.** Biopsja porównawcza: u 8 kobiet zmiany
Izolowane bia³ko (~132 mg) 56,9 atroficzne, u 4 zmiany proliferacyjne
vs izolowane bia³ko (~65 mg) i u 2 wyjœciowo zmiany proliferacyjne,
vs izolowane bia³ko (~7 mg) a koñcowo zmiany atroficzne
Scambia i wsp. (2000) [44] 39 12 tyg. Brak wp³ywu na gruboœæ endometrium Standaryzowany wyci¹g (50 mg) 53,5 i indeks pulsacji w naczyniach macicy;
vs placebo; w 7. tyg. w³¹czano w³¹czenie estrogenów powodowa³o CEE (0,625 mg/d); od 11. tyg. wzrost indeksu pulsacji
podawano tylko CEE (0,625 mg/d) z MPA (10 mg/d)
Upmalis i wsp. (2000) [46] 177 24 tyg. Brak istotnych ró¿nic miêdzy grupami – Standaryzowany wyci¹g (50 mg) 54,6 œrednia wyjœciowa gruboœæ endometrium
vs placebo 3,5 mm w gr. soi i 3,7 mm w placebo;
œrednia 3,6 mm w koñcowym badaniu w obu grupach
Chiechi i wsp. (2002) [63] 187 6 mies. Obni¿enie gruboœci endometrium w gr.
Dieta wzbogacona soj¹ 53,4 soi (œrednio –0,5 mm), istotny wzrost (20–30 mg) vs hormonalna terapia w gr. HTZ (œrednio 1,4 mm; p<0,05) zastêpcza (HTZ) vs placebo
Han i wsp. (2002) [49] 80 4 mies. Brak istotnych ró¿nic miêdzy grupami – Standaryzowany wyci¹g (100 mg) 48,5 obni¿enie gruboœci endometrium w gr.
vs placebo soi (œrednio –0,2 mm), w placebo bzm
Balk i wsp. (2002) [50] 27 6 mies. Wszystkie koñcowe biopsje aspiracyjne
Dieta wzbogacona soj¹ (100 mg) 57,4 wykaza³y endometrium atroficzne
vs placebo
Sammartino i wsp. (2003) [53] 70 12 mies. Brak ró¿nic w gruboœci endometrium w Biopsja u 2 kobiet w grupie leczonej Genisteina (36 mg) 51,8 grupach, w porównaniu z wartoœciami i u 1 kobiety w placebo wykaza³a zmiany
vs placebo wyjœciowymi, jak i miêdzy grupami proliferacyjne (w USG gruboœæ > 5 mm)
Penotti i wsp. (2003) [55] 62 6 mies. Brak ró¿nic w gruboœci endometrium w Standaryzowany wyci¹g (36 mg) 52,5 grupach, w porównaniu z wartoœciami
vs placebo wyjœciowymi, jak i miêdzy grupami
Murray i wsp. (2003) [64] 38 6 mies. Statystycznie istotny wzrost gruboœci Po 4 przypadki rozrostu gruczo³owego E2(0,5 mg) + izolowane bia³ko 54,8 endometrium we wszystkich grupach, endometrium w ka¿dej z czterech grup;
(120 mg) przy obserwowanym mniejszym trendzie brak istotnych ró¿nic miêdzy grupami
vs E2(1 mg) + izolowane bia³ko w gr. soi; ¿adnych ró¿nic miêdzy
(120 mg) grupami
vs E2(0,5 mg) + placebo vs E2(1 mg) + placebo
Unfer i wsp. (2004) [65] 376 5 lat 6 przypadków rozrostu gruczo³owego
Standaryzowany wyci¹g (150 mg) 49,5 endometrium (3,37%) i 5 przypadków
vs placebo endometrium proliferacyjnego (3,2%) w
gr. soi, w porównaniu z placebo (p<0,05) Crisafulli i wsp. (2004) [57] 90 12 mies. Brak istotnych zmian œredniej gruboœci Nie stwierdzono stymulacji endometrium
Genisteina (54 mg) 52 endometrium; u 3 kobiet w gr. genisteiny vs E2(1 mg) + NETA (0,5 mg) i placebo i 2 w gr. HTZ gruboϾ >5 mm vs placebo
Nahas i wsp. (2004) [58] 50 12 mies. Brak zmian œrednich wartoœci gruboœci 2 przypadki endometrium atroficznego Standaryzowany wyci¹g (60 mg) 53,3 endometrium; 3 przypadki krwawienia i 1 polip endometrialny
vs placebo (2 w gr. leczonej i 1 w gr. placebo) z
gruboœci¹ endometrium >5 mm
* – œrednia wieku, ** – badanie randomizowane ze skrzy¿owaniem grup z faz¹ badawcz¹ 14-tygodniow¹
nych epidemiologicznych sugeruj¹cych, ¿e Izof mog¹ wzmagaæ rozwój raka sutka.
Ostatnio szczególn¹ uwagê zwrócono na stosowanie soi przez kobiety leczone tamoksyfenem z powodu raka sutka, zw³aszcza w celu zredukowania uci¹¿liwych obja- wów wazomotorycznych, w zwi¹zku z mo¿liwoœci¹, ¿e Izof mog¹ obni¿aæ korzyœci osi¹gane dziêki podawaniu tego leku. W badaniach przedklinicznych stwierdzono,
¿e stê¿enia Izof poni¿ej 10 µmol/L mo¿e stymulowaæ wzrost nowotworów i dzia³aæ przeciwstawnie do dzia³a-
nia przeciwnowotworowego tamoksyfenu, szczególnie przy niskim poziomie endogennego estrogenu. Przeciw- nie, Izof hamuj¹ wzrost nowotworów piersi i wzmacnia- j¹ przeciwnowotworowe dzia³anie tamoksyfenu przy stê-
¿eniach powy¿ej 10 µmol/L [74]. U ludzi, po przewlek³ej lub intensywnej poda¿y Izof stê¿enie ich w surowicy osi¹ga du¿o mniejsze wartoœci ni¿ 10 µmol/L [52]. Suge- ruje siê ostro¿noœæ z wdra¿aniem terapii sojowej u kobiet obci¹¿onych wysokim ryzykiem zachorowania na nowo- twór sutka [75].
Summary
Recent published large trials of HERS, WHI, and Million Women Study showed increased risk of cholelithiasis, venous thromboembolic events, coronary events, stroke, breast cancer be- sides known benefits of postmenopausal hormone therapy. Putting special emphasis on health hazard associating with long term therapy, as well as fear of neoplasms, especially breast can- cer, fear of weight gain, problem of irregular bleeding during therapy caused significant redu- ce of percentage of sex hormones users. It found expression in increased concern of comple- mentary and alternative therapy. Epidemiologic data indicated, that women ingesting high amounts of soy products had less cardiovascular disease, breast and uterine cancer and meno- pausal symptoms. Author presents articles about the effect of soy preparations (soy protein and/or isoflavones extracts) on health issues of menopause, leaning on randomized clinical studies. However data are often conflicting and difficult to analyze because of variations in stu- died populations, inclusion criteria, soy products used, duration of study. Data support a be- nefit of soy and isoflavones on hot flash frequency and severity, but only a small part of this be- nefit is due to soy preparations per se because in these studies the placebo group also reports a large benefit. Use of soy and/or isoflawones does not seem to affect on atrophic vaginits and on endometrium. At present there is lack of randomized, controlled trials examining the effects of soy and isoflavones on breast glandular tissue. Caution should be exercised with initiating soy therapy among women with increased risk of breast cancer.
Key words: menopause, soy, isoflavones, randomized controlled trials
P
Piiœœmmiieennnniiccttwwoo
1. Nelson HD. Commonly used types of postmenopausal estrogen for treatment of hot flashes. Scientific review. JAMA 2004; 291: 1610-20.
2. Stachowiak G, Jêdrzejczyk S, Po³aæ I i wsp. Atrofia narz¹dów moczowo-p³ciowych u kobiet po menopauzie. Prz Menopauz 2003; 2 (5): 48–51.
3. Wells G, Tugwell P, Shea B, et al. Meta-analysis of therapies for postmenopausal osteoporosis. Endocr Rev 2002; 23: 529-39.
4. Hodis HN, Mack WJ, Lobo RA, et al. For the Estrogen in the Prevention of Athe- rosclerosis Trial Research Group. Estrogen in the prevention of atherosclerosis. Ann In- tern Med 2001; 135: 939-53.
5. La Vecchia C, Brinton LA, McTiernan A. Menopause, hormone replacement the- rapy and cancer. Maturitas 2001; 39: 97–115.
6. Kanadys WM. Neurologiczne aspekty menopauzy – wp³yw wdro¿onej hormonalnej terapii zastêpczej. I. Zaburzenia neurodegeneracyjne. Prz Menopauz 2003; 2 (3):
20-6.
7. Kanadys WM. Hormonalna terapia zastêpcza – terapia ci¹g³ych kontrowersji. Prz Menopauz 2004; 3 (2): 30-8.
8. Karakoc B, Erenus M. Compliance considerations with hormone replacement thera- py. Menopause 1998; 5: 102-6.
9. Hulley S, Grady D, Bush T, et al. For the Heart and Estrogen/progestin Replace- ment Study (HERS) Research Group. Randomized trial of estrogen plus progestin for secundary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women. JAMA 1998; 280: 605–13.
10. Grady D, Herrington D, Bittner V, et al. For the HERS Research Group. Cardio- vascular disease outcomes during 6.8 years of hormone therapy. Heart and Estro- gen/progestin Replacement Study Follow-up (HERS II). JAMA 2002; 288: 49-57.
11. Writing Group for the Women’s Health Initiative Investigators. Risks and be- nefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women. Principal results from the Women’s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2002; 288:
321-33.
12. The Women’s Health Initiative Steering Committee. Effects of conjugated equine estrogen in postmenopausal women with hysterectomy. The Women’s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2004; 291: 1701-12.
13. Million Women Study Collaborators. Breast cancer and hormone-replacement therapy in the Million Women Study. Lancet 2003; 362: 419–27.
14. Hersch AL, Stefanick ML, Stafford RS. National use of postmenopausal hormone therapy: annual trends and responses to recent evidence. JAMA 2004; 291: 47-53.
15. Wprowadzenie do Rekomendacji Zarz¹du G³ównego PTG w sprawie stosowania hor- monalnej terapii zastêpczej (Stan wiedzy na dzieñ 10.07.2004 r. – prof. dr hab.
n. med. Tomasz Pertyñski). Prz Menopauz 2004; 3 (4): 6-9.
16. Naftolin F, Schneider HP, Sturdee DW. Executive Committee of the International Menopause Society. Guidelines for the hormone treatment of women in the menopau- sal transition and beyand. Climacteric 2004; 7: 8-11.
17. Kass-Annese B. Alternative therapies for menopause. Clin Obstet Gynecol 2000;
43: 162-83.
18. Kronenberg F, Fugh-Berman A. Complementary and alternative medicine for me- nopausal symptoms: a review of randomized, controlled trials. Ann Intern Med 2002; 137: 805-13.
19. Boulet MJ, Oddens BJ, Lehert P, et al. Climacteric and menopause in seven south- east Asian countries. Maturitas 1994; 19: 157-76.
20. Ziegler RG, Hoover RN, Pike MC, et al. Migration patterns and breast cancer risk in Asian-American women. J Nat Cancer Inst 1993; 85: 1819-27.
21. Stanford JL, Herrinton LJ, Schwartz SM, Weiss NS. Breast cancer incidence in Asian migrants to the United States and their descendants. Epidemiology 1995; 6:
181-3.
22. Wang HJ, Murphy PA. Isoflavone composition of American and Japanese soybeans in Iowa: effects of variety, crop year, and location. J Agric Food Chem 1994; 42:
1674-7.
23. de Kleijn MJ, van der Schouw YT, Wilson PW, et al. Intake of dietary phytoestro- gens is low in post-menopausal women in the United States: the Framingham study. J Nutr 2001; 131: 1826-32.
24. Setchell KD. Phytoestrogens: the biochemistry, physiology, and implications for hu- man health of soy isoflavones. Am J Clin Nutr 1998; 68: 1333S-46S.
25. Duncan AM, Phipps WR, Kurzer MS. Phyto-oestrogens. Best Practice & Res Clin Endocrinol Metab 2003; 17: 253-71.
26. Watanabe S, Yamaguchi M, Sobue T, et al. Pharmacokinetics of soybean isofla- vonoids in plasma, urine and feces of men after ingestion of 60 g baked soybean powder (kinako). J Nutr 1998; 128: 1710-5.
27. Adlercreutz H, Hockerstedt K, Bannwart C, et al. Effect of dietary components, including lignans and phytoestrogens, on enterohepatic circulation and liver metabolism of estrogens and on sex hormone binding globulin (SHBG). J Steroid Biochem 1987;
27: 1135-44.
28. Albertazzi P, Purdie DW. The nature and utility of the phytoestrogens: a review of the evidence. Maturitas 2002; 42: 173-85.
29. Kuiper GG, Carlson B, Grandien K, et al. Comparison ot the ligand binding spe- cificity and transcript tissue distribution of estrogen receptors α and β. Endocrinolo- gy 1997; 138: 863-70.
30. Murkies AL, Wilcox G, Davis SR. Phytoestrogens. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83: 297-303.
31. Markiewiez L, Garey J, Adlercreutz H, Guripide E. In vitro bioassays on nonstero- idal phytoestrogens. J Steroid Biochem Mol Biol 1993; 45: 399-405.
32. Migliaccio S, Anderson JJB. Isoflavones and skeletal health: are these molecules re- ady fo clinical application? Osteoporos Int 2003; 14: 361-8.
33. Arjmandi BH, Smith BJ. Soy isoflavones’ osteoprotective role in postmenopausal wo- men: mechanism of action. J Nutr Biochem 2002; 13: 130-7.
34. Anthony MS, Clarkson TB, Williams JK. Effects of soy isoflavones on atherosclero- sis: potential mechanisms. Am J Clin Nutr 1998; 68 (suppl): 1390S-3S.
35. Wroblewski Lissin L, Cooke JP. Phytoestrogens and cardiovascular health. J Am Coll Cardiol 2000; 35: 1403-10.
36. Strauss L, Santti R, Saarinen N, et al. Dietary phytoestrogens and their role in hor- monally dependent disease. Toxicol Lett 1998; 102-103: 349-54.
37. Mishra SI, Vivian Dickerson V, Najm W. Phytoestrogens and Breast Cancer Pre- vention: What Is the Evidence? Am J Obstet Gynecol 2003; 188: S66-S70.
38. Murkies AL, Lombard C, Strauss BJ, et al. Dietary flour supplementation decreases post-menopausal hot flushes: effect of soy and wheat. Maturitas 1995;
21: 189-95.
39. Brzezinski A, Adlercreutz H, Shaoul R, et al. Short-term effects of phytoestrogen- -rich diet on postmenopausal women. Menopause 1997; 4: 89-94.
40. Dalais FS, Rice GE, Wahlqvist ML, et al. Effects of dietary phytoestrogens in post- menopausal women. Climacteric 1998; 1: 124-9.
41. Albertazzi P, Pansini F, Bonaccorsi G, et al. The effect of dietary soy supplemen- tation on hot flushes. Obstet Gynecol 1998; 91: 6-11.
42. Washburn S, Burke GL, Morgan T, Anthony M. Effect of soy protein supplemen- tation on serum lipoproteins, blood pressure, and menopausal symptoms in perimeno- pausal women. Menopause 1999; 6: 7-13.
43. Quella SK, Loprinzi CL, Barton DL, et al. Evaluation of soy phytoestrogens for the treatment of hot flashes in breast cancer survivors: a North Central Cancer Treatment Group Trial. J Clin Oncol 2000; 18: 1068-74.
44. Scambia G, Mango D, Signorile PG, et al. Clinical effects of a standardized soy extract in postmenopausal women: a pilot study. Menopause 2000; 7: 105-11.
45. Kotsopoulos D, Dalais FS, Liang YL, et al. The effects of soy protein containing phytoestrogens on menopausal symptoms in postmenopausal women. Climacteric 2000; 3: 161-7.
46. Upmalis DH, Lobo R, Bradley L, et al. Vasomotor symtom srelief by soy isoflavo- ne extract tablets in postmenopausal women; a multicenter, double-blind, randomized, placebo-controlled study. Menopause 2000; 7: 236-42.
47. Germain AS, Peterson CT, Robinson JG, Aleker L. Isoflavone-rich or isoflavone- -poor soy protein does not reduce menopausal symptoms during 24 weeks of treatment.
Menopause 2001; 8: 17-26.
48. Knight DC, Howes JB, Eden JA, Howes LG. Effects on menopausal symptoms and acceptability of isoflavone containing soy powder dietary supplementation. Climacte- ric 2001; 4: 13-8.
49. Han KK, Soares JM, Haidar MA, et al. Benefits of soy isoflavone therapeutic regi- men on menopausal symptoms. Obstet Gynecol 2002; 99: 389-94.
50. Balk JL, Whiteside DA, Naus G, et al. A pilot study of the effects of phytoestrogen supplementation on postmenopausal endometrium. J Soc Gynecol Investig 2002;
9: 238-42.
51. Drapier Faure E, Chantre P, Mares P. Extract of a standardarized soy extract on hot flushes: a multicentre, double-blind, randomised, placebo-controlled study. Meno- pause 2002; 9: 329-34.
52. Van Patten CL, Olivotto IA, Chambers GK, et al. Effect of soy phytoestrogens on hot flashes in postmenopausal women with breast cancer: a randomized, controlled cli- nical trial. J Clin Oncol 2002; 20: 1449-55.
53. Sammartino A, Di Carlo C, Mandato AB, et al. Effects of genistein on the endo- metrium: ultrasonographic evaluation. Gynecol Endocrinol 2003; 17: 45-9.
54. Burke GL, Legault C, Anthony M, et al. Soy protein and isoflavone effects on va- somotor symptoms in peri- and postmenopausal women: the Soy Estrogen Alternative Study. Menopause 2003; 10: 147-53.
55. Penotti M, Fabio E, Modena AB, et al. Effect of soy-derived isoflavones on hot flu- shes, endometrial thickness, and the pulsatility index of the uterine and cerebral arte- ries. Fertil Steril 2003; 79: 1112-7.
56. Nikander E, Kilkkinen A, Metsa-Heikkila M, et al. A randomized placebo-con- trolled crossover trial with phytoestrogens in treatment of menopause in breast cancer patients. Obstet Gynecol 2003; 101: 1213-20.
57. Crisafulli A, Marini H, Bitto A, et al. Effects of genistein on hot flushes in early post- menopausal women: a randomized, double-blind EPT- and placebo-controlled study.
Menopause. 2004; 11 (4): 400-4.
58. Nahas EP, Neto JN, De Luca L, et al. Benefits of soy germ isoflavones in postme- nopausal women with contraindication for conventional hormone replacement therapy.
Maturitas 2004; 48: 372-80.
59. Baird DD, Umbach DM, Lansdell L, et al. Dietary intervention study to assess es- trogenicity dietary soy among postmenopausal women. J Clin Endocrinol Metab 1995; 80: 1685-95.
60. Chiechi LM, Putignano G, Guerra V, et al. The effect of a soy rich diet on the va- ginal epithelium in postmenopause: a randomized double blind trial. Maturitas 2003; 45: 241-6.
61. Albertazzi P, Pansini F, Bottazzi M, et al. Dietary soy supplementation and phyto- estrogen levels. Obstet Gynecol 1999; 94: 229-31.
62. Duncan AM, Underhill KEW, Xu X, et al. Modest hormonal effects of soy isofla- vones in postmenopausal women. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84: 3479-84.
63. Chiechi LM, Secreto G, Vimercati A, et al. The effects of a soy rich diet on serum lipids: the Menfis randomized trial. Maturitas 2002; 41: 97-104.
64. Unfer V, Casini ML, Costabile L, et al. Endometrial effects of long-term treatment with phytoestrogens: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Fertil Ste- ril 2004; 82: 145-8.
65. Murray MJ, Meyer WR, Lessey BA, et al. Soy protein isolate with isoflavones does not prevent estradiol-induced endometrial hyperplasia in postmenopausal women: a pi- lot trial. Menopause 2003; 10: 456-64.
66. Lee HP, Gourley L, Duffy SW, et al. Dietary effects on breast-cancer risk in Singa- pore. Lancet 1991; 337: 1197-200.
67. Hirose K, Tajima K, Hamajima N, et al. A large-scale, hospital based case-control study of risk factors of breast cancer according to menopausal status. Jpn J Cancer Res 1995; 86: 146-54.
68. Wu AH, Ziegler RG, Horn-Ross PL, et al. Tofu and risk of breast cancer in Asian- Americans. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 1996; 5: 901-6.
69. Ingram D, Sanders K, Kolybaba M, et al. Case-control study of phyto-oestrogens and breast cancer. Lancet 1997; 350: 990-4.
70. Zheng W, Dai Q, Custer LJ, et al. Urinary excretion of isoflavonoids and the risk of breast cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 1999; 8: 35-40.
71. Yuan JM, Wang QS, Ross RK, et al. Diet and breast cancer in Shanghai and Tian- jin, China. Br J Cancer 1995; 71: 1353-8.
72. Key TJ, Sharp GB, Appleby PN, et al. Soya foods and breast cancer risk: a prospec- tive study in Hiroshima and Nagasaki, Japan. Brit J Cancer 1999; 81: 1248-56.
73. Keinan-Boker L, van Der Schouw YT, Grobbee DE, et al. Dietary phytoestro- gens and breast cancer risk. Am J Clin Nutr 2004; 79: 282-8.
74. de Lemos ML. Effects of soy phytoestrogens genistein and daidzein on breast cancer growth. Ann Pharmacother 2001; 35: 1118-21.
75. de Lemos ML. Safety issues of soy phytoestrogens in breast cancer patient. J Clin Oncol 2002; 20: 3040-1.
A
Addrreess ddoo kkoorreessppoonnddeennccjjii
dr n. med. WWiieess³³aaww KKaannaaddyyss ul. Leszetyckiego 6 m. 49 20-861 Lublin
e-mail: wieslaw.kanadys@wp.pl
