Tiotropium w leczeniu POChP — historia i perspektywy

(1)

Krzysztof Kuziemski¹, Adam Barczyk²

1Klinika Alergologii i Pneumonologii, Uniwersyteckie Centrum Kliniczne Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego

2Katedra i Klinika Pneumonologii Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach

Tiotropium w leczeniu POChP — historia i perspektywy

Praca nie była finansowana

Streszczenie

Przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP) stanowi istotny problem zdrowotny dla społeczeństwa, ponieważ jest związana ze zwiększoną chorobowością i umieralnością. Choroba prowadzi do stałego zmniejszania się wartości natężonej objętości wyde- chowej pierwszosekundowej (FEV1). Pogorszenie funkcji układu oddechowego szczególnie szybko postępuje w mniej zaawanso- wanych stadiach choroby, dlatego tak istotne jest wczesne wykrycie zaburzeń i wdrożenie właściwego leczenia. Prawidłowa far- makoterapia POChP zmniejsza nasilenie objawów choroby, poprawia tolerancję wysiłku fizycznego oraz zmniejsza liczbę i stopień ciężkości zaostrzeń. Istotną rolę w procesie terapii chorych na POChP stanowi tiotropium i jego nowe połączenie z olodaterolem.

Celem pracy było przedstawienie możliwości terapeutycznych stosowania tiotropium w codziennej praktyce klinicznej.

Słowa kluczowe: tiotropium, olodaterol, POChP

Adv Respir Med 2017; 85 (supl. I): 26–37

Adres do korespondencji: Krzysztof Kuziemski, Klinika Alergologii i Pneumonologii, Uniwersyteckie Centrum Kliniczne GUMed, Dębinki 7, 80–211 Gdańsk, e-mail: k.kuziemski@gumed.edu.pl

Wstęp

Przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP) jest istotnym, stale narastającym problemem zdrowotnym, związanym ze zwiększoną cho- robowością i umieralnością na świecie [1, 2].

Zgodnie z danymi Światowej Organizacji Zdrowia (WHO, World Health Organization) POChP była w 2012 roku przyczyną ponad 3 mln zgonów, co stanowiło 6% wszystkich zgonów [3]. To choroba przewlekła o podłożu zapalnym. Zapalenie jest wywoływane przez czynniki drażniące, przede wszystkim przez czynne i bierne palenie tytoniu.

Należy do schorzeń niewyleczalnych, postępują- cych pomimo optymalnego leczenia, ale podda- jących się leczeniu [4]. Zapalenie prowadzi do nieodwracalnego zwężenia dróg oddechowych oraz częstych zaostrzeń choroby, co przyczynia się do inwalidztwa oddechowego [5]. Konsekwen- cjami są przewlekła duszność oraz ograniczenie tolerancji wysiłku fizycznego, które w znaczą- cy sposób pogarszają stan zdrowia chorych.

Szczególnego znaczenia nabiera więc wczesna, szybka i prawidłowa diagnostyka tej choroby.

Wykazano, że u chorych we wczesnych stadiach ubytek wartości FEV1 (forced expiratory volume in one second) jest mniejszy niż w stadiach za- awansowanych. Największe obniżenie wartości FEV1 zaznacza się w II stadium (47–79 ml/rok) w porównaniu ze stadium IV (< 35 ml/rok) [6].

Dlatego zgodnie z wytycznymi Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD), wziewne leki rozszerzające oskrzela stanowią główną grupę leków stosowanych w leczeniu objawowym POChP [4]. Chorych na POChP po- winno się leczyć intensywnie już od wczesnego etapu choroby, ponieważ takie leczenie opóźnia jej postęp i ogranicza utratę wartości FEV1.

Należy zwrócić uwagę na fakt, że wziewne leki rozszerzające oskrzela nie wpływają na po- stępujące upośledzenie mechaniki oddychania u tych chorych. Stosowanie leków zarówno w monoterapii, jak i w terapii łączonej wpływa na poprawę funkcji płuc oraz zmniejszenie częstości zaostrzeń [7, 8]. Z tego względu bardzo ważne jest szybkie zastosowanie właściwej farmakoterapii ograniczającej występowanie powikłań, a przez to poprawiającej jakość życia tej grupy chorych.

(2)

Konsekwencją takiego podejścia jest spowolnienie progresji choroby i wydłużenie czasu przeżycia chorych na POChP.

Celem niniejszej pracy jest przedstawienie informacji dotyczących ponad 10-letniego stosowania tiotropium w leczeniu POChP, a od niedawna również w leczeniu chorych na astmę.

Mechanizm działania tiotropium

Układ cholinergiczny utrzymuje mięśniówkę gładką oskrzeli w stałym wzmożonym napięciu.

U chorych na POChP jest on stale pobudzony, co powoduje skurcz oskrzeli. Leki przeciwcholi- nergiczne wykazują inny mechanizm działania w porównaniu z b2-mimetykami — przeciwdzia- łają skurczowi mięśni gładkich oskrzeli, bloku- jąc pobudzenie receptorów muskarynowych (M) przez acetylocholinę, hamując jej uwalnianie. Nie przyśpieszają akcji serca ani nie wywołują drżeń mięśniowych. Za skurcz mięśni gładkich oskrzeli odpowiedzialne jest pobudzenie receptorów M3 mięśni gładkich. Dodatkowo w tym procesie uczest- niczą receptory M1, których pobudzenie zwiększa wydzielanie acetylocholiny. Natomiast aktywacja receptorów M2 (autoreceptory) w zwojach nerwo- wych i ich pobudzenie hamują uwalnianie acetylocholiny i zmniejszają skurcz mięśni gładkich [9].

Tiotropium jest wybiórczym, kompetycyjnym, odwracalnym, długodziałającym antagonistą re- ceptorów muskarynowych (podtypy M1–M5) [10].

Podany wziewnie powoduje rozkurcz mięśni gład- kich oskrzeli związany z miejscowym działaniem leku. Działanie rozszerzające oskrzela zależne jest od dawki i utrzymuje się ponad 24 h, co spowo- dowane jest prawdopodobnie powolną dysocjacją cząsteczki leku z receptorów M3 i M1 oraz szybszą dysocjacją z receptora M2 [11]. Bromek tiotropium bardzo słabo rozpuszcza się w wodzie i w nie- wielkim stopniu (2–3%) wchłania się z przewodu pokarmowego. Po podaniu wziewnym duża część dawki przedostaje się do przewodu pokarmowego, mniejsza część dociera do płuc; dostępność biolo- giczna wynosi wówczas 19,5%. Lek słabo przenika do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) [11].

Rodzaje inhalatorów

W leczeniu schorzeń obturacyjnych, takich jak astma lub POChP, preferuje się podawanie leków drogą wziewną. Tiotropium jest podawane przez dwa rodzaje inhalatorów: HandiHaler^® oraz Respi- mat^®. Z HandiHalera^® podaje się jedną dawkę tiotropium 18 µg raz na dobę. Z Respimatu^® Soft Mist™

podaje się dawkę 2,5 µg (raz na dobę, 2 wdechy).

HandiHaler^® to mały, prosty w obsłudze, jednodawkowy inhalator suchego proszku (DPI, dry powder inhaler). Inhalacja proszku z kapsułki jest aktywowana wdechem o niskim przepływie wdechowym (PIF, peak inspiratory flow), wynoszącym zaledwie 20–60 l/min [12].

Natomiast Respimat^® to pierwszy inhalator należący do grupy MDLI (metered dose liquid inhalers). Jest on zwany również inhalatorem miękkiej mgły (soft mist inhaler), ponieważ in- halacja prowadzi do powstania wodnej mgiełki o dużym udziale masowym cząstek o średnicy

<5,8 µm (MMAD, mass median aerodynamic diameter). Mgiełka wodna wypływa z urządze- nia z bardzo małą prędkością 1 m/sek. w czasie około 1 sek. Taki rodzaj inhalacji zapewnia głęboką depozycję płucną leku w obwodowych oskrzelach [13].

Przełomowe badania kliniczne z zastosowaniem tiotropium — UPLIFT, POET, TIOSPIR Do powszechnej praktyki klinicznej tiotropium wprowadzono w Europie w 2002 roku, a w USA w 2004 roku [14]. Od tego czasu opu- blikowano liczne badania kliniczne dostarczające dowody na skuteczność i bezpieczeństwo tego leku u chorych na POChP.

Największe liczebnie, trwające 4 lata badanie porównujące tiotropium z „placebo” (w rzeczywi- stości kontynuowano dotychczasowe standardo- we leczenie bez tiotropium) o akronimie UPLIFT (Understanding Potential Long-Term Impacts on Function with Tiotropium) obejmowało 5993 cho- rych na umiarkowaną lub ciężką postać POChP:

2986 chorych otrzymywało tiotropium 1 × dzien- nie 18 µg via HandiHaler^®, a 3006 — placebo [15].

W badaniu uczestniczyli chorzy powyżej 40. rż., palący aktualnie lub w przeszłości co najmniej 10 paczkolat. Kwalifikowani byli chorzy z FEV1, po inhalacji leku rozszerzającego oskrzela ≤ 70% wn.

oraz FEV1/FVC (forced vital capacity), po podaniu 80 µg ipratropium i 60 min po podaniu 400 µg salbutamolu, ≤ 70% wa. Do kryteriów wyłącze- nia należały między innymi: astma, zaostrzenie POChP, zakażenie dróg oddechowych w okresie 4 tygodni przed włączeniem do badania oraz stosowanie domowej tlenoterapii powyżej 12 h/

/dobę. Szczególną cechą badania była możliwość równoległego przyjmowania przez chorych do- tychczasowego leczenia stosowanego w POChP, z wyjątkiem leków antycholinergicznych. Średni okres leczenia 4 lat ukończyło 3569 (60%) chorych. Po zakończeniu badania chorych obserwowano jeszcze przez 30 dni.

(3)

W kolejnym badaniu pod akronimem POET-COPD (The Prevention of Exacerbations with Tiotropium in COPD) oceniano wpływ tiotropium na zaostrzenia [16]. W tym rocznym badaniu po- równywano wpływ tiotropium i salmeterolu na skuteczność zapobiegania zaostrzeniom POChP.

Wzięło w nim udział 7376 chorych: 3707 stoso- wało tiotropium, a 3669 salmeterol. Do badania kwalifikowano osoby powyżej 40. rż., palące tytoń co najmniej 10 paczkolat z potwierdzo- nym rozpoznaniem POChP, FEV1 po podaniu leku rozkurczającego oskrzela ≤ 70% wn, FEV1/

FVC ≤ 70% wa., z udokumentowanym przynaj- mniej jednym zaostrzeniem POChP wymaga- jącym leczenia glikokortykosteroidami (GKS), antybiotykami lub hospitalizacją z tego powodu w ciągu ostatniego roku. Do kryteriów wyłącze- nia należały: inna niż POChP ciężka choroba, która w opinii lekarza prowadzącego mogłaby wpływać na końcowy wynik lub uczestnictwo w badaniu; astma, mukowiscydoza, aktywna gruźlica, objawowy przerost prostaty lub zwęże- nie szyi pęcherza moczowego, jaskra z wąskim kątem przesączania, zawał serca lub hospitalizacja z powodu niewydolności krążenia w ciągu ostatniego roku, zaburzenia rytmu serca wymaga- jące leczenia zachowawczego, umiarkowana lub ciężka niewydolność nerek (klirens kreatyniny

≤ 50 ml/min), niestabilna cukrzyca, niewyrówna- na hipokaliemia, tyreotoksykoza, przyjmowanie GKS ogólnoustrojowo (< 6 tyg. w stałej dawce) lub w dawkach odpowiadających ponad 10 mg prednizolonu lub 20 mg prednizolonu co drugi dzień. Chorzy po zrandomizowaniu otrzymywali 1 × dziennie 18 µg tiotropium z HandiHalera^® lub 2 × dziennie 50 µg salmeterolu. W okresie przed randomizacją chorzy przyjmujący wcze- śniej tiotropium otrzymywali ipratropium 4 × 40 µg, dozwolone było także przyjmowanie dłu- godziałającego b2-mimetyku (LABA, long acting beta2-agonists). W okresie randomizacji można było stosować inne leki wcześniej przyjmowane z wyjątkiem przeciwcholinergicznych i LABA.

Należy zwrócić uwagę na ważne i przełomo- we badanie oceniające bezpieczeństwo stosowania tiotropium w HandiHalerze^® lub Respimacie^® przez chorych na POChP — TIOSPIR (Tiotropium Safety and Performance in Respimat) [17]. Włączo- no do niego 17 135 chorych na POChP (ciężkość choroby wg GOLD: I–II 48%, III 40%, IV 11%, nieznany 1%), spełniających następujące kry- teria: wiek co najmniej 40 lat (mężczyźni 71%), po inhalacji leku rozszerzającego oskrzela: FEV1

≤ 70% wn. oraz FEV1/FVC ≤ 0,7; palenie tytoniu co najmniej 10 paczkolat, w wywiadzie: przeby-

ty zawał serca 6%, przebyty udar mózgu 2,3%, choroba niedokrwienna serca 15%, zaburzenia rytmu lub przewodzenia serca w wywiadzie 11%. Do kryteriów wykluczających udział w badaniu należały: przebyty zawał do 6 miesięcy przed włączeniem do badania, hospitalizacja z powodu niewydolności serca (klasa III lub IV wg NYHA [New York Heart Association]) w ciągu 12 miesięcy przed włączeniem do badania oraz zaburzenia rytmu serca wymagające interwencji medycznej lub zmiany farmakoterapii w okresie 12 miesięcy przed włączeniem do badania. Cho- rzy po randomizacji otrzymywali: tiotropium 2,5 µg 1 × dziennie z inhalatora Respimat^® (grupa Respimat^® 2,5), tiotropium 5 µg 1 × dziennie z inhalatora Respimat^® (grupa Respimat^® 5), grupa kontrolna tiotropium 18 µg 1 × dziennie z Han- diHalera^® (grupa HandiHaler^®). Wszyscy chorzy jednocześnie otrzymywali leki z innych grup stosowanych w POChP zgodnie z wytycznymi GOLD, z wyjątkiem innych wziewnych leków przeciwcholinergicznych.

Rola tiotropium w wytycznych GOLD 2017 Zasady ogólne

Długotrwałe leczenie chorych na POChP łagodzi odczuwane objawy, zmniejsza liczbę i ciężkość zaostrzeń oraz spowalnia roczny ubytek FEV1. Tego rodzaju postępowanie prowadzi do poprawy jakości życia, a w konsekwencji do spowolnienia postępu choroby. Rozpoczynając długotrwałe leczenie, należy wziąć pod uwagę kategoryzację chorych zgodną z wytycznymi GOLD [4]. Wziewne leki rozszerzające oskrzela stanowią najważniejszą grupę leków stosowanych w leczeniu objawowym chorych na POChP. Krótkodziałające b2-mimetyki (SABA, short acting b2-agonists) — salbutamol, terbu- talina oraz fenoterol, a także krótkodziałające leki antycholinergiczne — bromek ipratropium i bromek oksytropium, są zalecane tylko do stosowania doraźnego. W pozostałych postaciach ciężkości POChP preferuje się leki o długim okresie działania [4].

Stosowanie tiotropium

Długodziałające cholinolityki, zalecane do leczenia objawowego POChP, zapobiegają zaostrzeniom w stabilnym okresie choroby. Tio- tropium jest względnie selektywnym cholinoli- tykiem o długim czasie działania (> 24 godz.), z początkiem działania rozpoczynającym się po około 30 minutach od inhalacji leku. Tiotropium można zastosować w każdej kategorii zaawanso-

(4)

wania POChP (w kategorii GOLD A jest lekiem drugiego wyboru). Wykazuje silniejsze działanie rozkurczowe od bromku ipratropium [18]. Popra- wia drożność oskrzeli u chorych z małą rozszerzal- nością po zastosowaniu salbutamolu [19]. Dodat- kowo zmniejsza dynamiczne rozdęcie płuc, łago- dzi duszność, poprawia tolerancję wysiłku fizycznego oraz znacząco poprawia jakość życia [20].

Tiotropium zmniejsza częstość i ciężkość za- ostrzeń POChP, liczbę hospitalizacji oraz poprawia skuteczność rehabilitacji oddechowej [21].

Wpływ tiotropium na cele leczenia według GOLD Jakość życia

Upośledzenie jakości życia u chorych na POChP wynika ze stałego ograniczenia przepływu powietrza przez drogi oddechowe, postępującej duszności oraz zmniejszenia aktywności fizycznej.

Kwestionariusz Oddechowy Szpitala Św. Jerzego (SGRQ, St. George’s Respiratory Questionnaire) jest swoisty dla POChP i najpowszechniej używa- ny do oceny stanu zdrowia tych chorych. Zmniej- szenie wyniku o co najmniej 4 punkty uważa się z minimalną poprawę istotną klinicznie [22].

Taką znaczącą progresję wykazano w metaanalizie badań przeprowadzonych na grupach chorych leczonych z powodu POChP. Poprawę o co najmniej 4 punkty stwierdzono u chorych leczonych tiotropium w porównaniu z placebo i u chorych leczonych bromkiem ipratropium, ale nie w grupie leczonych salmeterolem [23].

Wynik potwierdzono w kanadyjskim badaniu obejmującym 913 chorych na POChP. Wykazano w nim, że stosowanie tiotropium w porównaniu z placebo istotnie poprawia jakość życia mierzoną kwestionariuszem SGRQ (40,9 pkt v. 43,7 pkt, p < 0,01) [24].

Wynik jednogo z najlepiej zaplanowanych i wykonanych badań — UPLIFT — wykazał znaczący wpływ stosowania tiotropium na ja- kość życia [15]. Wyjściowy stan zdrowia był umiarkowanie upośledzony (średnio 45 pkt).

W grupie tiotropium zanotowano lepszą jakość życia u większego odsetka chorych (p < 0,001), stwierdzono istotną klinicznie poprawę jakości życia mierzoną kwestionariuszem SGRQ po roku w grupie otrzymującej tiotropium i placebo (49%

v. 41%), po 2 latach (48% v. 39%), po 3 latach (46% v. 37%) oraz po 4 latach od włączenia do badania (45% v. 36%). Pod koniec badania stan zdrowia w grupie tiotropium był istotnie lepszy niż wyjściowo, natomiast w grupie placebo wynik był gorszy od wyjściowego. Analiza wyników badania UPLIFT w podgrupie chorych w II stadium

zaawansowania choroby (umiarkowana postać POChP) wykazała lepszy wyjściowy stan zdrowia (41 pkt w kwestionariuszu SGRQ) w porównaniu z całą badaną populacją. Chorzy z tej podgrupy wykazali jednak co najmniej taką samą poprawę wyniku w kwestionariuszu SGRQ jak w całej populacji (2,9–3,9 pkt, p < 0,001) we wszystkich punktach czasowych badania [25].

Duszność

Duszność jest stałym objawem u większości chorych na POChP. Powoduje ograniczenie ak- tywności fizycznej oraz upośledza ogólny stan zdrowia chorych. W badaniach klinicznych duszność można oceniać subiektywnie skalą Borg i obiektywnie wskaźnikiem podstawowego nasi- lenia duszności (BDI, Baseline Dyspnea Index) oraz wskaźnikiem zmiennego nasilenia duszności (TDI, Transition Dyspnea Index), które są składo- wą skali Mahlera [26]. Wykazano istotnie większą poprawę wskaźnika TDI w porównaniu z placebo [27] oraz w porównaniu do ipratropium [28], ale nie względem salmeterolu [29]. W małej populacji chorych na umiarkowaną do ciężkiej POChP (n = 100) tiotropium poprawiało tolerancję wysił- ku fizycznego oraz wskaźnik TDI v. placebo (1,28

± 0,89 SEM), ale z powodu małej liczebności nie uzyskano istotności statystycznej [30].

Wpływ na zaostrzenia POChP

Zaostrzenia mają istotne znaczenie dla chorych, ponieważ zwiększają śmiertelność (szcze- gólnie osób hospitalizowanych), przyspieszają tempo obniżenia FEV1, pogarszają na wiele tygodni objawy, wyniki badań czynnościowych płuc i jakość życia chorego oraz, co jest szczególnie istotne dla systemu opieki zdrowotnej, generują bardzo wysokie koszty. Z tych względów redukcja częstości występowania zaostrzeń jest jednym z głównych celów leczenia POChP.

Wpływ tiotropium na zmniejszenie częstości występowania zaostrzeń POChP w porównaniu z placebo, LABA, LABA/wGKS, a także w zależno- ści od sposobu podania leku (różne typy inhalato- rów: Spiriva^® HandiHaler^® v. Spiriva Respimat^®) był przedmiotem wielu badań w ostatnich latach.

W badaniu UPLIFT wykazano, że tiotropium w porównaniu z placebo wydłużał znamiennie o ponad 4 miesiące czas do wystąpienia pierwszego zaostrzenia, a liczba zaostrzeń była o 14%

niższa (p < 0,001) [15]. W innym, półrocznym badaniu, w którym wpływ na zaostrzenia był pierwszorzędowym punktem końcowym, również stwierdzono, że leczenie za pomocą tiotropium istotnie zmniejsza liczbę zaostrzeń oraz wydłuża

(5)

czas do pierwszego zaostrzenia [31]. Metaanaliza 22 badań na ponad 23 000 chorych leczonych tiotropium wykazała redukcję częstości zaostrzeń o 22%, a o 15% hospitalizacji [32]. Wyliczono, że w celu uniknięcia jednego zaostrzenia POChP konieczne jest leczenie 16 chorych przez okres roku za pomocą tiotropium.

Ocena skuteczności tiotropium w porówna- niu z salmeterolem w zapobieganiu zaostrzeń POChP była pierwszorzędowym punktem końco- wym badania POET [16]. Tiotropium redukowało ryzyko zaostrzeń POChP o 17% (p < 0,001) oraz ciężkich zaostrzeń POChP o 28% (p < 0,001).

Czas do wystąpienia pierwszego zaostrzenia ulegał wydłużeniu o 42 dni (z 145 dni przy leczeniu salmeterolem do 187 dni przy leczeniu tiotropium). Analiza podgrup uwidoczniła, że największą przewagę tiotropium nad salmeterolem wykazywano u chorych w IV stadium oraz z niskim BMI (< 20). W metaanalizie obejmującej ponad 12 000 chorych z 7 badań klinicznych, w których tiotropium porównywano z LABA (4 badania z salmeterolem, 2 z indakaterolem oraz jedno z formoterolem), wykazano, że tiotropium o 14% redukowało liczbę chorych z co najmniej jednym zaostrzeniem oraz o 13% częstość ciężkich zaostrzeń prowadzących do hospitalizacji [33].

Porównanie wpływu tiotropium w stosunku do salmeterolu/flutykazonu na częstość zaostrzeń wymagających leczenia za pomocą antybiotyków, GKS lub hospitalizacji było również pierwszorzę- dowym punktem końcowym badania o akronimie INSPIRE [34]. Nie stwierdzono różnic dotyczą- cych częstości występowania zaostrzeń POChP ani hospitalizacji z powodu zaostrzeń pomię- dzy badanymi sposobami leczenia. Natomiast w grupie leczonych salmeterolem/flutykazonem częściej niż w grupie tiotropium występowały zaostrzenia wymagające leczenia antybiotykami (współczynnik hazardu 1,19; 95% przedział uf- ności 1,02–1,38; p = 0,028), podczas gdy rzadziej konieczne było leczenie zaostrzeń za pomocą do- ustnych GKS (współczynnik częstości 0,81; 95%

przedział ufności 0,67–0,99; p = 0,039).

W badaniu TIOSPIR, będącym największym jak dotąd badaniem klinicznym w POChP, porów- nywano tiotropium w dwóch różnych rodzajach inhalatorów: proszkowym HandiHaler^® (tiotropium w dawce 18 ug) oraz Respimat^® (tiotropium 2,5 ug i 5 ug) [17]. Pierwszorzędowym punktem końcowym było ryzyko wystąpienia pierwszego zaostrzenia POChP, natomiast drugorzędowe punkte końcowe stanowiły: liczba zaostrzeń POChP, czas do wystąpienia pierwszego umiar- kowanego lub ciężkiego zaostrzenia oraz czas do

wystąpienia i liczba ciężkich zaostrzeń. Ryzyko wystąpienia pierwszego zaostrzenia POChP było nieznacznie niższe w grupie Respimat^® 5 ug w po- równaniu z grupą HandiHaler^® (współczynnik ryzyka 0,98; 95% przedział ufności 0,93–1,03;

p = 0,42). Także podobny był odsetek pacjentów, u których wystąpiło zaostrzenie POChP (w grupie Respimat^® 5 ug 47,9%, a w grupie HandiHa- ler^® 48,9%) oraz mediana czasu do wystąpienia pierwszego zaostrzenia (odpowiednio 756 dni i 719 dni). Nie obserwowano różnic dotyczą- cych częstości występowania zaostrzeń ogółem ani w podziale według różnych stopni ciężkości pomiędzy trzema badanymi grupami. Wynik badania wykazał, że tiotropium podawane w dawce 2,5 ug lub 5 ug w inhalatorze typu Respimat^® ma porównywalną skuteczność w zmniejszaniu częstości zaostrzeń do dawki 18 ug w inhalatorze HandiHaler^®.

Wpływ na tempo obniżenia FEV1

Ocena wpływu leczenia tiotropium na tempo obniżenia FEV1 była pierwszorzędowym punktem końcowym badania UPLIFT [15]. W porównaniu z grupą placebo nie stwierdzono znamiennego wpływu leczenia tiotropium na zahamowanie tempa spadku FEV1 przed podaniem, i po podaniu leków rozkurczowych. Warto jednak zauważyć, że wartości FEV1 i FVC w grupie tiotropium przed podaniem leku bronchodylatacyjnego i po jego podaniu były znamiennie wyższe w porównaniu z grupą placebo przez cały okres badania. Dodat- kowa podanaliza wykazała, że tempo obniżenia FEV1 po podaniu leku bronchodylatacyjnego było niższe w grupie tiotropium (40 ± 3 ml/rok) w po- równaniu z grupą placebo (47 ± 3 ml/rok; p = 0,046). W innych podanalizach badania UPLIFT stwierdzono, że obniżenie FEV1 po podaniu leku bronchodylatacyjnego było niższe u chorych le- czonych tiotropium v. placebo w następujących podgrupach:

— w stadium GOLD II (odpowiednio 43 ± 3 ml/

/rok v. 49 ± 3 ml/rok; p = 0,024) [25],

— u chorych w wieku do 50 lat (odpowiednio 38

± 5 ml/rok v. 58 ± 6 ml/rok; p = 0,01) [35],

— u chorych nieotrzymujących innych leków za wyjątkiem tiotropium lub placebo (odpo- wiednio 42 ± 4 ml/rok v. 53 ± 4 ml/rok; p = 0,026) [36].

Wpływ na śmiertelność

Wpływ leczenia tiotropium na śmiertelność był drugorzędowym punktem końcowym w badaniu UPLIFT [15]. Ocenę śmiertelności szacowano po 4 latach i 30 dniach (dzień 1470.) od podania

(6)

pierwszej dawki leku lub placebo, także u chorych, którzy przedwcześnie zakończyli udział w badaniu. W grupie leczonej tiotropium odsetek zgonów wyniósł 14,9%, a w grupie placebo 16,5% (współczynnik ryzyka 0,89; 95% przedział ufności 0,79–1,02; p = 0,09) (ryc. 1). Dalsze analizy [37] wykazały, że liczba zgonów w okresie aktywnego przyjmowania leku badanego wraz z 30-dniowym okresem obserwacyjnym po zakoń- czeniu leczenia (on-treatment and follow-up) była znamiennie niższa w grupie leczonej tiotropium

— 381 zgonów (12,8%) w porównaniu z grupą placebo — 411 zgonów (13,6%; współczynnik ryzyka 0,84; 95% przedział ufności 0,73–0,97;

p = 0,016). Wśród chorych leczonych tiotropium stwierdzono 430 zgonów (14,4%) w porównaniu z 491 zgonami (16,3%) z grupy placebo (współ- czynnik ryzyka 0,87; 95% przedział ufności 0,76–0,99; p=0,034).

Wpływ leczenia tiotropium na śmiertelność porównywano także z innymi lekami. W badaniu POET wystąpiły 142 zgony w okresie 360 dni [16]. W grupie tiotropium stwierdzono 64 zgony, podczas gdy w grupie salmeterolu 78 (współ- czynnik ryzyka 0,81; 95% przedział ufności 0,58–1,13). W badaniu INSPIRE, ocena śmiertel- ności była drugorzędowym punktem końcowym [34]. Śmiertelność w grupie salmeterol/flutykazon była mniejsza — 21 zgonów (3%) w porównaniu z 38 zgonami w grupie leczonej tiotropium (6%;

Rycina 1. Wpływ leczenia za pomocą tiotropium na śmiertelność w czasie 1470 dni od podania pierwszej dawki leku lub placebo w badaniu UPLIFT [15]

(współczynnik ryzyka 0,89; 95% przedział ufności 0,79–1,02; p = 0,09)

p = 0,032). Warto zauważyć, że w metaanalizie Cochrane [38], w której porównywano tiotropium z LABA/wziewnymi GKS, stwierdzono, że ocena śmiertelności badania INSPIRE nie mogła być wiarygodna ze względu na duży odsetek osób, które przedwcześnie opuściły badanie. Liczba chorych, którzy nie ukończyli badania, była 7–11 razy większa niż tych, którzy zmarli. Au- torzy metaanalizy wskazali, że odsetek zgonów w badaniu TORCH (TOwards a Revolution in COPD Health), w którym monitorowano chorych opuszczających badanie, wynosił 4,2% na rok, podczas gdy w badaniu INSPIRE tylko 1,6% na rok. Konkluzją autorów był postulat konieczności przeprowadzenia, dużego, randomizowanego badania porównującego salmeterol/flutykazon z tiotropium, w którym pacjenci przedwcześnie opuszczający badanie byliby dalej dokładnie monitorowani.

Dotychczas nie przeprowadzono badania klinicznego, w którym zbadano wpływ dołączenia tiotropium w porównaniu z placebo u chorych leczonych lekami LABA i wziewnymi GKS. Są jednak wyniki kohortowego badania retrospek- tywnego przeprowadzonego w grupie niemal 3000 chorych w latach 2001–2010. W badaniu tym wykazano, że dołączenie tiotropium do terapii LABA/wGKS zwiększało przeżycie chorych (współczynnik ryzyka 0,65; 95% przedział ufno- ści 0,57–0,75; p < 0,001) [39].

(7)

Wpływ na zdolność do podjęcia wysiłku fizycznego i skuteczność rehabilitacji

Tiotropium znamiennie poprawia tolerancję wysiłku fizycznego u chorych na POChP. W badaniu przeprowadzonym z wykorzystaniem wa- hadłowego testu chodu (SWT, shuttle walk test) chorzy leczeni tiotropium pokonywali po 42 i 82 dniach leczenia dystans większy o odpowiednio 33 i 36 metrów (10,8% i 11,8%) od grupy otrzy- mującej placebo [40]. W tym samym badaniu obserwowano redukcję hiperinflacji płuc, co obok działania bronchodylatacyjnego może być, w opinii autorów, główną przyczyną poprawy tolerancji wysiłku u osób leczonych tiotropium.

Podobne korzystne efekty stosowania tiotropium stwierdzono także, gdy do pomiaru intensywno- ści wysiłku użyto cykloergometru [20]. W innym badaniu obserwowano, że poprawa tolerancji wysiłku utrzymuje się także po 2,5 oraz 8 godzi- nach od podania ostatniej dawki tiotropium [41].

Kesten i wsp. [42] wykazali, że chorzy leczeni przez 4 tygodnie tiotropium mogli wykonywać wysiłek na cykloergometrze o średnio 1,65 minuty dłużej w porównaniu z chorymi otrzymu- jącymi placebo. Po 8 tygodniach zaobserwowano zwiększenie wydolności wysiłkowej w obu grupach, przy czym różnica pomiędzy chorymi leczonymi tiotropium a otrzymującymi placebo uległa dodatkowemu, znamiennemu zwiększeniu i wynosiła średnio 5,35 minuty na korzyść grupy tiotropium. Różnica utrzymywała się, a nawet dodatkowo powiększyła się do średnio 6,60 minut, po 12 tygodniach od zakończenia programu rehabilitacyjnego.

Możliwe działania niepożądane

Bezpieczeństwo stosowania tiotropium oceniano we wszystkich badaniach klinicznych [15–17]. W badaniu UPLIFT obserwowano typo- we dla leków antycholinergicznych działania uboczne, takie jak suchość ust czy zaparcia.

Odsetek działań niepożądanych, w tym poważ- nych, był podobny w grupie leczonej tiotropium (odpowiednio 92,6% i 51,6%) i w grupie placebo (odpowiednio 92,3% i 50,2%). Zdarzenia niepo- żądane zakończone zgonem występowały istotnie rzadziej w grupie tiotropium (381 zgonów, 12,8%) w porównaniu z placebo (411 zgonów, 13,7%; współczynnik ryzyka 0,84; 95% przedział ufności 0,73–0,97). Wynik dodatkowego badania UPLIFT wykazał, że odsetek poważnych działań niepożądanych ze strony układu krążenia był istotnie niższy w grupie tiotropium niż pla- cebo (3,56 v. 4,21 na 100 chorych/rok; ryzyko względne 0,84; 95% przedział ufności 0,73–0,98;

p < 0,05). Szczególnie duże znaczenie miała ta ostatnia informacja, gdyż nie potwierdziła wcześniejszych sugestii z metaanalizy Singh i wsp. [43] jakoby leki antycholinergiczne (szcze- gólnie bromek ipratropium) zwiększały ryzyko incydentów sercowo-naczyniowych, takich jak zgony z powodu chorób serca, zawały serca lub udary mózgu. Późniejsza metaanaliza, w której uwzględniono badanie UPLIFT, wskazywała na zmniejszenie ryzyka incydentów sercowo-naczyniowych przy leczeniu tiotropium w porówna- niu z placebo [44].

W badaniu POET [16], w którym porów- nywano tiotropium z salmeterolem, poważ- ne działania niepożądane obserwowano u 545 chorych (14,7%) w grupie leczonej tiotropium i 606 (16,5%) w grupie leczonej salmeterolem.

Spośród najczęściej występujących poważnych działań niepożądanych (stwierdzonych u co najmniej 0,5% badanych) tylko zaostrzenia POChP występowały znamiennie rzadziej w grupie tiotropium, podczas gdy w przypadku zapaleń płuc, niewydolności serca, zawału serca lub niewydolności oddychania różnice nie były statystycznie istotne.

Jednym z głównych powodów przeprowadzenia badania TIOSPIR [17] była ocena bezpieczeństwa stosowania preparatu Spiriva^® Respimat^®, gdyż wcześniejsze metaanalizy ba- dań klinicznych wskazywały na zwiększone ryzyko zgonu przy stosowaniu tego leku [45].

Zaplanowano, że badanie będzie kontynuowane do czasu wystąpienia 1266 zgonów, co zgodnie z obliczeniami zapewniało odpowiednią moc analizy, pozwalającą na potwierdzenie lub wy- kluczenie bezpieczeństwa stosowania preparatu Respimat^®. Stwierdzono, że ryzyko zgonu z jakiejkolwiek przyczyny było nieznacznie mniejsze dla Respimatu^® 5 µg w porównaniu z HandiHalerem^® (współczynnik ryzyka 0,96;

95% przedział ufności 0,84–1,09) oraz niemal dokładnie takie samo przy porównaniu Respi- matu^® 2,5 µg z HandiHalerem^® (współczynnik ryzyka 1,00; 95% przedział ufności 0,87–1,14).

Nie stwierdzono różnic dotyczących przyczyn zgonów, w tym także z powodu chorób układu krążenia, u następującego odsetka chorych: 1,8%

w grupie HandiHaler^®, 2,1% Respimat^® 2,5 µg oraz 2,0% Respimat^® 5 µg. Do badania włączono 1221 chorych z dodatnim wywiadem dotyczącym zaburzeń rytmu serca. Także w tej podgrupie odsetek zgonów był podobny zarówno u chorych stosujących Respimat^® 5 mg (10,6%), jak i Han- diHaler^® (12,9%; współczynnik ryzyka 0,81; 95%

przedział ufności 0,58–1,12) [17].

(8)

Stosowanie tiotropium i olodaterolu w inhalatorze Respimat^® u chorych na POChP

(Spiolto^® Respimat^®)

Łączenie leków rozszerzających oskrzela z różnych grup farmakologicznych zwiększa ich skuteczność z jednoczesnym zmniejszeniem ryzyka wystąpienia działań niepożądanych. Dłu- godziałające b2-mimetyki usprawniają czynność płuc, zmniejszają duszność, zwiększają tolerancję wysiłku fizycznego oraz poprawiają jakość życia.

Leki tej grupy pobudzają receptory b2-adrenergiczne znajdujące się w nabłonku i mięśniach gładkich oskrzeli i oskrzelików, w śródbłonku i mięśniach gładkich naczyń krwionośnych oraz w pęcherzykach płucnych, prowadząc do rozkur- czu oskrzeli [46]. Receptory b2-adrenergiczne są obecne także na powierzchni komórek mięśnia serca, co wskazuje, że nawet wysoce wybiórczy agoniści receptorów b2-adrenergicznych mogą przyczyniać się do wystąpienia zaburzeń sercowo-naczyniowych. Przy jednoczesnym podaniu z antagonistami receptorów muskarynowych b2-mimetyki wzmacniają ich działanie poprzez zmniejszenie uwalniania acetylocholiny na sku- tek modulowania synaptycznego przekaźnictwa nerwowego [47].

Nowym lekiem o silnym działaniu rozsze- rzającym oskrzela jest olodaterol. Wykazuje on wysokie powinowactwo i wysoką selektywność względem ludzkiego receptora b2-adrenergicznego. Aktywacja b2 receptorów w drogach oddechowych powoduje stymulację wewnątrz- komórkowej cyklazy adenylowej, tj. enzymu, który pośredniczy w syntezie 3’,5’-cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP). Podwyższone stężenie cAMP wywołuje rozszerzenie oskrzeli przez rozluźnienie mięśni gładkich dróg odde- chowych. Wyniki badań in vitro wykazały, że olodaterol ma 241-krotnie silniejsze działanie agonistyczne w stosunku do receptorów b2-adrenergicznych w porównaniu z receptorami b1-adrenergicznymi oraz 2299-krotnie silniejsze dzia- łanie agonistyczne w porównaniu z receptorami b3-adrenergicznymi [48]. Olodaterol ma profil przedkliniczny długodziałającego, wybiórczego agonisty receptora b2-adrenergicznego (LABA) o szybkim początku działania i czasie działania wynoszącym co najmniej 24 godziny.

Niezmiernie obiecujące jest połączenie olodaterolu z tiotropium w jednym inhalatorze miękkiej mgły (Spiolto^® Respimat^®). Obie sub- stancje czynne zapewniają efekt rozkurczowy dzięki odmiennym mechanizmom działania, co umożliwia optymalne rozszerzenie oskrzeli we

wszystkich obszarach płuc. Taka terapia przy- nosi znaczącą poprawę w zakresie czynności płuc, duszności, jakości życia i zużycia leków doraźnych w porównaniu z tiotropium już w po- czątkowych stadiach choroby, kiedy chorzy wy- magają leczenia podtrzymującego [49]. Zalecana dawka wynosi 5 µg/5 µg w formie dwóch inhalacji z inhalatora Respimat^® raz dziennie o tej samej porze [50]. Skuteczność i bezpieczeństwo leku potwierdzono w szeroko zakrojonym programie badań klinicznych TOviTO^®, obejmujących ponad 15 000 chorych na POChP [51]. Do tej pory efekt kliniczny łącznego stosowania tiotropium i olodaterolu został oceniony w następujących badaniach: TOnado 1 i 2 [49, 52], VIVACITO [53], OTEMTO 1 i 2 [54, 55], ENERGITO [56], TORRACTO [57] oraz MORACTO 1 i 2 [58].

Dalsze badania kliniczne oceniające wpływ leku na tolerancję wysiłku fizycznego oraz częstość zaostrzeń POChP są w toku [59, 60].

Kluczowe, wielonarodowe, trwające 52 tygodnie, randomizowane badanie TOnado z po- dwójnie ślepą próbą obejmowało 5162 pacjentów powyżej 40. roku życia, będących aktualnymi lub byłymi palaczami tytoniu, z obturacją umiarko- waną do bardzo ciężkiej (GOLD II–IV). Stwier- dzono, że zastosowanie tiotropium/olodaterol 5 µg/5 µg powodowało widoczną, ponad dwukrotną poprawę czynności płuc w ciągu 5 minut od podania pierwszej dawki w porównaniu z tiotropium 5 µg (średni wzrost wartości FEV1 wynosił odpowiednio 0,137 l i 0,058 l [p < 0,0001]; dla olodaterolu 5 µg 0,125 l [p = 0,16]). Ponadto zaobserwowano istotną poprawę wartości FEV1

AUC (aurea under the curve) 0–3 godz. i mini- malnej wartości FEV1 po 24 tygodniach u osób stosujących tiotropium/olodaterol w porównaniu z monoterapią, niezależnie od płci, stosowania wziewnych GKS czy też wcześniejszego leczenia za pomocą LABA lub LAMA [49, 52] (ryc. 2).

Rozszerzenie oskrzeli po podaniu tiotropium/

/olodaterolu utrzymywało się przez 52 tygodnie leczenia. Po 24 tygodniach terapii tiotropium/

/olodaterol 5 µg/5 µg stwierdzono polepszenie jakości życia na podstawie znamiennej statystycznie poprawy średniego całkowitego wyniku na skali SGRQ w porównaniu z 5 µg tiotropium (57,5% v. 48,7% [p = 0,0001]) i 5 µg olodaterolu (57,5% v. 44,8% [p < 0,0001]) oraz zaobserwowa- no istotną poprawę nasilenia duszności w porów- naniu z 5 µg tiotropium (średnia różnica 0,36 TDI [p = 0,008]) i 5 µg olodaterolu (średnia różnica 0,42 TDI [p = 0,002]). Częstość występowania działań niepożądanych była podobna w przypadku tiotropium/olodaterol 5 µg/5 µg, 5 µg tiotro-

(9)

Rycina 2. Parametry czynności płuc obserwowane w badaniu TOnado [49] podczas stosowania tiotropium (Tio)/olodaterol (Olo) 5/5 μg w porów- naniu z monoterapią: a) średnia minimalna wartość FEV1 (wszystkie różnice statystycznie istotne (p < 0,001); b) wartość FEV1 AUC 0–3 godz.

(wszystkie różnice statystycznie istotne (p < 0,01)

pium i 5 µg olodaterolu i wynosiła odpowiednio 74,0%, 73,3% i 76,6%, z czego większość cha- rakteryzowała się łagodnym lub umiarkowanym nasileniem. Najczęściej występowały zaburzenia układu oddechowego (odpowiednio 39,4%, 42,7%

i 45,3%), zakażenia (36,3%, 33,7% i 37,9%), zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego (13,9%,

14,9% i 15,9%) oraz układu mięśniowo-szkiele- towego (15,2%, 11,3% i 11,9%). Stwierdzono, że stosowanie inhalatora Respimat^® z tiotropium i olodaterolem nie zwiększa ryzyka zaburzeń sercowo-naczyniowych i charakteryzuje się podobnym profilem bezpieczeństwa w porównaniu z monoterapią [49].

(10)

Badanie OTEMTO 1 i 2 stanowiło uzupeł- nienie badania TOnado, w którym ze względu na długi czas trwania oraz uczestnictwo pacjentów z bardzo ciężką POChP nie było możliwe wyzna- czenie grupy otrzymującej placebo. W krótszym, 12-tygodniowym badaniu OTEMTO oceniano wpływ tiotropium i olodaterolu 5 µg/5 µg poda- nych w postaci inhalatora Respimat^® na czynność płuc i jakość życia związaną ze zdrowiem w po- równaniu z placebo, z wyłączeniem pacjentów z bardzo ciężką POChP [54, 55]. Na podstawie poprawy całkowitego wyniku na skali SGRQ o 4,56 i 4,89 punktów odpowiednio w badaniu OTEMTO 1 i 2 (p < 0,0001) stwierdzono zna- czące polepszenie jakości życia w porównaniu z placebo. Zaobserwowano również znamienną poprawę wartości FEV1 AUC 0–3 godz. i minimal- nej wartości FEV1 po 12 tygodniach w porównaniu z placebo.

W trwającym 6 tygodni badaniu VIVACITO oceniano wpływ jednoczesnego podania tiotropium i olodaterolu w dawce 5 µg/5 µg w Respima- cie^® na 24-godzinną funkcję płuc u 139 pacjentów chorych na POChP. Stwierdzono znacznie więk- szą poprawę wartości FEV1 w porównaniu z 5 µg tiotropium, 5 µg olodaterolu i placebo (średnia różnica wartości FEV1: v. tiotropium 0,110; v.

olodaterol 0,115; v. placebo 0,280 [p < 0,0001]) w całym 24-godzinnym okresie przed przyjęciem kolejnej dawki. Zwiększyła się również istotnie czynnościowa pojemność zalegająca (FRC, forced residual capacity) oraz objętość zalegająca (RV, residual volume) [53].

W kolejnym badaniu klinicznym ENERGI- TO, obejmującym ponad 200 pacjentów z umiar- kowaną bądź ciężką POChP, badano wpływ na czynność płuc tiotropium i olodaterolu po- dawanych w dawce 5 µg/5 µg oraz 2,5 µg/5 µg raz dziennie za pomocą inhalatora Respimat^® w porównaniu z salmeterolem i propionianem flutykazonu podawanymi dwa razy dziennie w dawce 50 µg/500 µg i 50 µg/250 µg via Ac- cuhaler^® [56]. Zaobserwowano znaczną różnicę w wartościach FEV1 AUC 0–12 godz. uzyskanych w poszczególnych grupach: poprawa wynosiła odpowiednio 317 ml i 295 ml dla tiotropium/

/olodaterol 5 µg/5 µg i 2,5 µg/5 µg, oraz 188 ml i 192 ml dla salmeterol/propionian flutykazonu 50 µg/500 µg i 50 µg/250 µg, co wskazuje na możliwość stosowania połączenia tiotropium i olodaterolu w leczeniu podtrzymującym chorych na POChP.

Wpływ tiotropium i olodaterolu w dawce 5 µg/5 µg w inhalatorze Respimat^® na pojemność wdechową, dyskomfort oddechowy i wytrzyma-

łość wysiłkową ograniczoną objawami badano w dwóch 6-tygodniowych, krzyżowych badaniach MORACTO 1 i 2 [58] z udziałem 450 pa- cjentów z POChP oraz 12-tygodniowym badaniu TORRACTO [57] obejmującym 139 osób. Pro- dukt Spiolto^® Respimat^® powodował znamienną poprawę spoczynkowej pojemności wdechowej 2 godziny po podaniu w porównaniu z 5 µg tiotropium (0,114 l, p < 0,0001 MORACTO 1;

0,088 l, p = 0,0005 MORACTO 2), 5 µg olodaterolu (0,119 l, p < 0,0001 MORACTO 1; 0,080 l, p = 0,0015 MORACTO 2) i placebo (0,244 l, p < 0,0001 MORACTO 1; 0,265 l, p < 0,0001 MORACTO 2) po 6 tygodniach [58]. Ponadto łącz- ne stosowanie tiotropium i olodaterolu istotnie wydłużało czas tolerancji wysiłku podczas jazdy na rowerze w stałym tempie po 6 tygodniach (poprawa o 13,4–20,9%) i po 12 tygodniach (poprawa o 13,8%), a także podczas chodu w stałym tempie po 12 tygodniach (poprawa o 21%), w porówna- niu z placebo (p < 0,0001) [57, 58].

Podsumowanie

Tiotropium w sposób istotny redukuje czę- stość występowania zaostrzeń POChP, szczegól- nie tych prowadzących do hospitalizacji. Lek wykazuje przewagę w tym zakresie zarówno nad bromkiem ipratropium, jak i preparatami LABA (szczególnie nad salmeterolem). Podawany w inhalatorze Respimat^® w dawkach 2,5 µg lub 5 µg równie skutecznie zapobiega zaostrzeniom POChP jak w inhalatorze HandiHaler^® w dawce 18 µg. Tiotropium zmniejsza progresję choroby oraz śmiertelność u chorych na POChP o małym zaawansowaniu choroby, którzy wcześniej nie otrzymywali leków. Wykazano wysoki profil bezpieczeństwa leku. Tiotropium nie zwiększa ryzyka poważnych działań niepożądanych, w tym zgonów z powodu chorób układu krążenia lub innych chorób zarówno wtedy, gdy jest podawany za pomocą inhalatora HandiHaler^®, jak i w przypadku inhalatora typu Respimat^®. No- wym, niezmiernie obiecującym lekiem o silnym podwójnym działaniu rozszerzającym oskrzela jest połączenie nowego b2-mimetyku (olodaterolu) z tiotropium. Wykazano, że tiotropium z olodaterolem podawane w inhalatorze „miękkiej mgły”

poprawia znamiennie czynność płuc w porówna- niu z samym tiotropium przy podobnym profilu bezpieczeństwa.

Konflikt interesów

Autorzy deklarują brak konfliktu interesów.

(11)

Piśmiennictwo:

1. Lopez AD, Shibuya K, Rao C, et al. Chronic obstructive pulmonary disease: current burden and future projections. Eur Respir J. 2006; 2: 394-412

2. Jemal A, Ward E, Hao Y, et al. Trends in the leading causes of death in the United States, 1970-2002. JAMA. 2005; 294(10):

1255–1259, doi: 10.1001/jama.294.10.1255, indexed in Pub- med: 16160134.

3. http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs315/en/ Fact she- et N°315; 1.01.2017.

4. Global initiative for Chronic Obstructive Lung Disease, Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease, http://www.goldcopd.

org; 1.01.2017.

5. Soler-Cataluña JJ, Martínez-García MA, Román Sánchez P, et al. Severe acute exacerbations and mortality in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Thorax. 2005; 60(11):

925–931, doi: 10.1136/thx.2005.040527, indexed in Pubmed:

16055622.

6. Tantucci C, Modina D. Lung function decline in COPD. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2012; 7: 95–99, doi: 10.2147/

COPD.S27480, indexed in Pubmed: 22371650.

7. Agustí A, Vestbo J. Current controversies and future perspec- tives in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 2011; 184(5): 507–513, doi: 10.1164/rccm.

201103-0405PP, indexed in Pubmed: 21680951.

8. Celli BR, Thomas NE, Anderson JA, et al. Effect of phar- macotherapy on rate of decline of lung function in chronic obstructive pulmonary disease: results from the TORCH study. Am J Respir Crit Care Med. 2008; 178(4): 332–338, doi:

10.1164/rccm.200712-1869OC, indexed in Pubmed: 18511702.

9. Barnes PJ. Muscarinic receptors in lung. Postgrad Med J. 1987;

63 Suppl. 1: 13–19.

10. Disse B, Speck GA, Rominger KL, et al. Tiotropium (Spiriva):

mechanistical considerations and clinical profile in obstructive lung disease. Life Sci. 1999; 64(6-7): 457–464, indexed in Pubmed: 10069510.

11. Barnes PJ, Belvisi MG, Mak JC, et al. Tiotropium bromide (Ba 679 BR), a novel long-acting muscarinic antagonist for the treatment of obstructive airways disease. Life Sci. 1995; 56(11- 12): 853–859, indexed in Pubmed: 10188785.

12. Emeryk A. Inhalatory suchego proszku – jak ważna jest eduka- cja chorego? Alergia. 2013; 3: 17–21.

13. Brand P, Hederer B, Austen G, et al. Higher lung deposition with Respimat Soft Mist inhaler than HFA-MDI in COPD patients with poor technique. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis.

2008; 3(4): 763–770, indexed in Pubmed: 19281091.

14. Tashkin DP. Long-acting anticholinergic use in chronic obstructive pulmonary disease: efficacy and safety.

Curr Opin Pulm Med. 2010; 16(2): 97–105, doi: 10.1097/

MCP.0b013e328335df1e, indexed in Pubmed: 20019615.

15. Celli B, Decramer M, Kesten S, et al. UPLIFT Study Investiga- tors, UPLIFT Study Investigators. A 4-year trial of tiotropium in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med. 2008;

359(15): 1543–1554, doi: 10.1056/NEJMoa0805800, indexed in Pubmed: 18836213.

16. Vogelmeier C, Hederer B, Glaab T, et al. POET-COPD Investi- gators. Tiotropium versus salmeterol for the prevention of exacerbations of COPD. N Engl J Med. 2011; 364(12): 1093–1103, doi: 10.1056/NEJMoa1008378, indexed in Pubmed: 21428765.

17. Wise RA, Anzueto A, Cotton D, et al. TIOSPIR Investigators.

Tiotropium Respimat inhaler and the risk of death in COPD.

N Engl J Med. 2013; 369(16): 1491–1501, doi: 10.1056/NEJ- Moa1303342, indexed in Pubmed: 23992515.

18. Maselli DJ, Peters JI. ACP Journal Club. Review: In COPD, tiotropium improves lung function and reduces adverse events compared with ipratropium bromide. Ann Intern Med. 2016;

164(2): JC6, doi: 10.7326/ACPJC-2016-164-2-006, indexed in Pubmed: 26784496.

19. Cheyne L, Irvin-Sellers MJ, White J. Tiotropium versus ipratropium bromide for chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev. 2015(9): CD009552, doi:

10.1002/14651858.CD009552.pub3, indexed in Pubmed:

26391969.

20. O’Donnell DE, Flüge T, Gerken F, et al. Effects of tiotropium on lung hyperinflation, dyspnoea and exercise tolerance in COPD.

Eur Respir J. 2004; 23(6): 832–840, indexed in Pubmed: 15218994.

21. Kesten S, Casaburi R, Kukafka D, et al. Improvement in sel- f-reported exercise participation with the combination of tiotropium and rehabilitative exercise training in COPD patients.

Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2008; 3(1): 127–136, indexed in Pubmed: 18488436.

22. Jones PW. Interpreting thresholds for a clinically significant change in health status in asthma and COPD. Eur Respir J.

2002; 19(3): 398–404, indexed in Pubmed: 11936514.

23. Barr RG, Bourbeau J, Camargo CA, et al. Tiotropium for stable chronic obstructive pulmonary disease: A meta-analysis.

Thorax. 2006; 61(10): 854–862, doi: 10.1136/thx.2006.063271, indexed in Pubmed: 16844726.

24. Chan CKN, Maltais F, Sigouin C, et al. SAFE Study Group.

A randomized controlled trial to assess the efficacy of tiotropium in Canadian patients with chronic obstructive pulmonary disease. Can Respir J. 2007; 14(8): 465–472, indexed in Pubmed: 18060091.

25. Decramer M, Celli B, Kesten S, et al. UPLIFT investigators.

Effect of tiotropium on outcomes in patients with moderate chronic obstructive pulmonary disease (UPLIFT): a prespe- cified subgroup analysis of a randomised controlled trial.

Lancet. 2009; 374(9696): 1171–1178, doi: 10.1016/S0140- 6736(09)61298-8, indexed in Pubmed: 19716598.

26. Mahler DA, Weinberg DH, Wells CK, et al. The measurement of dyspnea. Contents, interobserver agreement, and physiolo- gic correlates of two new clinical indexes. Chest. 1984; 85(6):

751–758, indexed in Pubmed: 6723384.

27. Casaburi R, Mahler DA, Jones PW, et al. A long-term evaluation of once-daily inhaled tiotropium in chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J. 2002; 19(2): 217–224, indexed in Pubmed: 11866001.

28. Vincken W, van Noord JA, Greefhorst APM, et al. Dutch/Bel- gian Tiotropium Study Group. Improved health outcomes in patients with COPD during 1 yr’s treatment with tiotropium. Eur Respir J. 2002; 19(2): 209–216, indexed in Pubmed:

11871363.

29. Brusasco V, Hodder R, Miravitlles M, et al. Health outcomes following treatment for six months with once daily tiotropium compared with twice daily salmeterol in patients with COPD.

Thorax. 2003; 58(5): 399–404, indexed in Pubmed: 12728159.

30. Verkindre C, Bart F, Aguilaniu B, et al. The effect of tiotropium on hyperinflation and exercise capacity in chronic obstructive pulmonary disease. Respiration. 2006; 73(4): 420–427, doi:

10.1159/000089655, indexed in Pubmed: 16484769.

31. Niewoehner DE, Rice K, Cote C, et al. Prevention of exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease with tiotropium, a once-daily inhaled anticholinergic bronchodilator:

a randomized trial. Ann Intern Med. 2005; 143(5): 317–326, indexed in Pubmed: 16144890.

32. Karner C, Chong J, Poole P, et al. Tiotropium versus placebo for chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Data- base Syst Rev. 2012(7): CD009285, doi: 10.1002/14651858.

CD009285.pub2, indexed in Pubmed: 22786525.

33. Chong J, Karner C, Poole P. Tiotropium versus long-acting beta-agonists for stable chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev. 2012(9): CD009157, doi:

10.1002/14651858.CD009157.pub2, indexed in Pubmed:

22972134.

34. Wedzicha JA, Calverley PMA, Seemungal TA, et al. INSPIRE Investigators. The prevention of chronic obstructive pulmonary disease exacerbations by salmeterol/fluticasone propionate or tiotropium bromide. Am J Respir Crit Care Med. 2008;

177(1): 19–26, doi: 10.1164/rccm.200707-973OC, indexed in Pubmed: 17916806.

35. Morice AH, Celli B, Kesten S, et al. COPD in young patients:

a pre-specified analysis of the four-year trial of tiotropium (UPLIFT). Respir Med. 2010; 104(11): 1659–1667, doi:

10.1016/j.rmed.2010.07.016, indexed in Pubmed: 20724131.

36. Troosters T, Celli B, Lystig T, et al. Uplift Investigators. Tiotro- pium as a first maintenance drug in COPD: secondary analysis of the UPLIFT trial. Eur Respir J. 2010; 36(1): 65–73, doi:

10.1183/09031936.00127809, indexed in Pubmed: 20185426.

(12)

37. Celli B, Decramer M, Kesten S, et al. UPLIFT Study Investiga- tors, UPLIFT Study Investigators. A 4-year trial of tiotropium in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med. 2008;

359(15): 1543–1554, doi: 10.1056/NEJMoa0805800, indexed in Pubmed: 18836213.

38. Welsh EJ, Cates CJ, Poole P, et al. Combination inhaled steroid and long-acting beta2-agonist versus tiotropium for chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev.

2010(5): CD007891, doi: 10.1002/14651858.CD007891.pub2, indexed in Pubmed: 20464758.

39. Short PM, Williamson PA, Elder DHJ, et al. The impact of tiotropium on mortality and exacerbations when added to inhaled corticosteroids and long-acting b-agonist therapy in COPD. Chest. 2012; 141(1): 81–86, doi: 10.1378/chest.11-0038, indexed in Pubmed: 21799028.

40. Verkindre C, Bart F, Aguilaniu B, et al. The effect of tiotropium on hyperinflation and exercise capacity in chronic obstructive pulmonary disease. Respiration. 2006; 73(4): 420–427, doi:

10.1159/000089655, indexed in Pubmed: 16484769.

41. Maltais F, Hamilton A, Marciniuk D, et al. Improvements in symp- tom-limited exercise performance over 8 h with once-daily tiotropium in patients with COPD. Chest. 2005; 128(3): 1168–1178, doi: 10.1378/chest.128.3.1168, indexed in Pubmed: 16162703.

42. Kesten S, Casaburi R, Kukafka D, et al. Improvement in exercise tolerance with the combination of tiotropium and pulmonary re- habilitation in patients with COPD. Chest. 2005; 127(3): 809–817, doi: 10.1378/chest.127.3.809, indexed in Pubmed: 15764761.

43. Singh S, Loke YK, Furberg CD. Inhaled anticholinergics and risk of major adverse cardiovascular events in patients with chronic obstructive pulmonary disease: a systematic review and meta-analysis. JAMA. 2008; 300(12): 1439–1450, doi:

10.1001/jama.300.12.1439, indexed in Pubmed: 18812535.

44. Kesten S, Celli B, Decramer M, et al. Cardiovascular safety of tiotropium in patients with COPD. Chest. 2010; 137(1): 20–30, doi: 10.1378/chest.09-0011, indexed in Pubmed: 19592475.

45. Singh S, Loke YK, Enright PL, et al. Mortality associated with tiotropium mist inhaler in patients with chronic obstructive pulmonary disease: systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ. 2011; 342: d3215, indexed in Pubmed: 21672999.

46. Hanania NA, Sharafkhaneh A, Barber R, et al. Beta-agonist intrinsic efficacy: measurement and clinical significance. Am J Respir Crit Care Med. 2002; 165(10): 1353–1358, doi: 10.1164/

rccm.2109060, indexed in Pubmed: 12016095.

47. Cazzola M, Calzetta L, Matera MG. b(2) -adrenoceptor agonists:

current and future direction. Br J Pharmacol. 2011; 163(1):

4–17, doi: 10.1111/j.1476-5381.2011.01216.x, indexed in Pub- med: 21232045.

48. Bouyssou T, Casarosa P, Naline E, et al. Pharmacological cha- racterization of olodaterol, a novel inhaled beta2-adrenoceptor agonist exerting a 24-hour-long duration of action in preclini- cal models. J Pharmacol Exp Ther. 2010; 334(1): 53–62, doi:

10.1124/jpet.110.167007, indexed in Pubmed: 20371707.

49. Buhl R, Maltais F, Abrahams R, et al. Tiotropium and olodaterol fixed-dose combination versus mono-components in COPD (GOLD 2-4). Eur Respir J. 2015; 45(4): 969–979, doi:

10.1183/09031936.00136014, indexed in Pubmed: 25573406.

50. Charakterystyka produktu leczniczego Spiolto® Respimat®.

Do pobrania: www.leki-informacje.pl; 1.01.2017.

51. Cazzola M, Rogliani P, Ora J, et al. Olodaterol + tiotropium bromide for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease. Expert Rev Clin Pharmacol. 2015; 8(5): 529–539, doi: 10.1586/17512433.2015.1075389, indexed in Pubmed:

26294073.

52. Ferguson GT, Fležar M, Korn S, et al. Efficacy of Tiotropium + Olodaterol in Patients with Chronic Obstructive Pulmonary Disease by Initial Disease Severity and Treatment Intensity:

A Post Hoc Analysis. Adv Ther. 2015; 32(6): 523–536, doi:

10.1007/s12325-015-0218-0, indexed in Pubmed: 26112656.

53. Beeh KM, Westerman J, Kirsten AM, et al. The 24-h lun- g-function profile of once-daily tiotropium and olodaterol fixed-dose combination in chronic obstructive pulmonary disease. Pulm Pharmacol Ther. 2015; 32: 53–59, doi: 10.1016/j.

pupt.2015.04.002, indexed in Pubmed: 25956072.

54. Singh D, Ferguson GT, Bolitschek J, et al. Tiotropium + olodaterol shows clinically meaningful improvements in quality of life. Respir Med. 2015; 109(10): 1312–1319, doi: 10.1016/j.

rmed.2015.08.002, indexed in Pubmed: 26320402.

55. Singh D, Gaga M, Schmidt O, et al. Effects of tiotropium + olodaterol versus tiotropium or placebo by COPD disease severity and previous treatment history in the OTEMTO® studies.

Respir Res. 2016; 17(1): 73, doi: 10.1186/s12931-016-0387-7, indexed in Pubmed: 27316465.

56. Beeh KM, Derom E, Echave-Sustaeta J, et al. The lung function profile of once-daily tiotropium and olodaterol via Respimat®

is superior to that of twice-daily salmeterol and fluticasone propionate via Accuhaler® (ENERGITO® study). Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2016; 11: 193–205.

57. Maltais F, Iturri JG, Kirsten A, et al. P250 Effects Of 12 Weeks Of Once-daily Tiotropium And Olodaterol Fixed-dose Com- bination On Exercise Endurance In Patients With Copd. Tho- rax. 2014; 69(Suppl 2): A186–A187, doi: 10.1136/thoraxj- nl-2014-206260.378.

58. O’Donnell D, Casaburi R, De Sousa D, et al. Effects of 6 weeks’

treatment with once-daily tiotropium and olodaterol fixed-dose combination on inspiratory capacity and exercise endurance in patients with COPD: the MORACTOTM studies [abstract no. P609]. Am J Respir Crit Care Med. 2015; 191: A3972.

59. Muruganandan S, Jayaram L. Profile of a fixed-dose combination of tiotropium/olodaterol and its potential in the treatment of COPD. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2015; 10:

1179–1189, doi: 10.2147/COPD.S54154, indexed in Pubmed:

26124657.

60. Dhillon S. Tiotropium/Olodaterol: A Review in COPD. Dru- gs. 2016; 76(1): 135–146, doi: 10.1007/s40265-015-0527-2, indexed in Pubmed: 26683033.