[2018/Nr 10] Złożone substancje pomocnicze w tabletkach ODT

(1)

to powiedzielibyśmy dzisiaj, dotyczyły uzyskiwa- nia zbyt długiego czasu rozpadu tabletek oraz nie zawsze powtarzalnej zawartości substancji leczniczej w tabletkach. Kolejne lata przyniosły znaczący rozwój tej formy leku poprzez stosowanie substancji pomocniczych i ich odpowiedni dobór, a także roz- wój parku aparaturowego.

Tabletki ODT

Obecnie tabletki są najczęściej stosowaną postacią leku, przede wszystkim, ze względu na dokładność dawkowania, stabilność, dogod- ność i bezpieczeństwo aplikowania. Wśród sta- łych doustnych form leku, bardzo zróżnicowa- nych pod względem struktury i przeznaczenia, na znaczeniu zyskują tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej (ODT). Postać ta została wprowa- dzona po raz pierwszy do Farmakopei Europejskiej w 2001 r. i od tamtej pory jest intensywnie rozwi- jana [1, 2]. Według Urzędowego Wykazu Produk- tów Leczniczych Dopuszczonych do Obrotu na terytorium Rzeczpospolitej Polskiej z 16 kwietnia 2018 r., w Polsce pod postacią tabletek ulegają- cych rozpadowi w jamie ustnej zarejestrowanych jest 81 leków, a w formie liofilizatów doustnych 7 preparatów (tabela 1 i 2) [3]. Z uwagi na fakt, że leki te produkowane są w różnych dawkach, łącz- nie dopuszczono do obrotu 223 preparaty ODT.

Analiza informacji zawartych w bazach danych oraz charakterystykach produktów leczniczych (ChPL) wskazuje, że tabletki ODT sporządzane są przede wszystkim metodą tabletkowania bezpo- średniego, rzadziej metodą liofilizacji.

Proces wytwarzania tabletek metodą bezpo- średniego tabletkowania wymaga użycia substancji o dobrej sypkości, podatnych na kompresję.

W zależności od ich właściwości, pod wpływem nacisku dochodzi do zagęszczania składników

Wstęp

Opracowanie w 1843 r. przez Williama Brocke- dona procesu tłoczenia tabletek na sucho z mieszaniny proszków było kamieniem milowym w roz- woju stałych postaci leku. Pierwsze doniesienia dotyczące stosowania tabletek w Polsce sięgają roku 1887, kiedy to na Wystawie Krajowej w Kra- kowie prezentowano tzw. „kołaczyki prasowane”

z substancjami leczniczymi, m.in. z bromkiem sodu i kwasem salicylowym. Ich twórcą był krakowski aptekarz Konstanty Wiszniewski, właściciel apteki pod Gwiazdą, członek galicyjskiego Towarzystwa Farmaceutycznego „Unitas”. Warto podkreślić, że w owym czasie problemy technologiczne, jak

Złożone substancje pomocnicze w tabletkach ODT

Witold Brniak

¹

, Renata Jachowicz

¹

1 Katedra Technologii Postaci Leku i Biofarmacji, Wydział Farmaceutyczny, Uniwersytet Jagielloński Collegium Medicum, ul. Medyczna 9, 30-688 Kraków

Adres do korespondencji: Witold Brniak, Katedra Technologii Postaci Leku i Biofarmacji, Wydział Farmaceutyczny, Uniwersytet Jagielloński Collegium Medicum, ul. Medyczna 9, 30–688 Kraków, e-mail: w.brniak@uj.edu.pl

Co-processed excipients for direct tableting of orodispersible tablets (ODTs) · Orodispersible tablets (ODTs) are dosage forms used in the pharmacotherapy for more than ten years and being produced by lyophilization, casting/molding or direct compression. The selection of appropriate excipients is especially important for production of tablets with good mechanical resistance, but at the same time disintegrating in the shortest possible time. Development work can be facilitated by the usage of the co-processed excipients which are combinations of at least two excipients with properties different that their simple physical mixtures. Due to their growing availability, it is crucial to assess their usability depending on the composition and intended use of the formulation being developed.

This paper presents an overview of the results of the researches on the use of co-processed excipients in ODTs in recent years. Moreover, based on the results of own studies, an example of comparative assessment of substances Pharmaburst, Ludiflash, F-Melt type C and M, using the so-called prioritization matrix was described.

Keywords: orodispersible tablets (ODT), co-processed excipients, direct tableting, superdisintegrants

(2)

T E C H N O L O G I A P O S TA C I L E K U

Tabela 1. Preparaty ulegające rozpadowi w jamie ustnej dopuszczone do obrotu w Polsce [3]

Substancja lecznicza Nazwa produktu leczniczego

Amlodypina Amlozek Swift

Amoksycylina + kwas klawulanowy Amoksiklav Quicktab 625 mg

Arypiprazol Abilify, Apra-swift, Aprizexen, Aribit ODT, Aripiprazole Genthon, Aripiprazole Sandoz, Aripiprazole Teva, Aripiprazole Zentiva, Explemed Rapid, Lemilvo

Azytromycyna Macromax

Betahistyny dichlorowodorek Betaserc ODT

Bilastyna Bilaxten, Clatra

Budezonid Jorveza

Desloratadyna Aerius, Aleric Deslo Active, Aleric Deslo Pro, Azomyr, Desalergo, Desloratadine, Genepharm, Hitaxa, Hitaxa fast, Hitaxa fast junior, Neoclarityn, Teslor, Teslor fast, Teslor fast junior

Donepezilu chlorowodorek Cogiton ODT, Donectil ODT, Ricordo, Yasnal Q-Tab Escitalopram ApoEscitaxin ORO, Depralin ODT, Elicea Q-Tab, Mozarin Swift Loperamidu chlorowodorek Imodium Instant

Meloksykam Mel, Mel forte, Trosicam

Memantyny chlorowodorek Memabix, Memantine Teva, Zenmem Mirtazapina Mirtagen, Mirtor, Mirzaten Q-Tab, Remirta Oro

Olanzapina Anzorin, Olanzapin Actavis, Olanzapin Krka, Olanzapina Mylan, Olanzapine Apotex, Olanzapine Bluefish, Olanzapine Glenmark Europe, Olanzapine Lekam, Olanzapine Teva, Olanzaran, Olazax Disperzi, Zalasta, Zolafren-Swift, Zolaxa Rapid, Zopridoxin, Zyprexa Velotab

Ondansetron Ondansetron Bluefish

Peryndopryl z tert-butylaminą Prenessa Q-Tab

Rysperydon Ranperidon, Torendo Q-Tab

Rywastygmina Nimvastid

Sildenafil Sildenafil IBSA, Viagra, Vizarsin Streptodornaza + Streptokinaza Biostrepta

Wapń + Cholekalcyferol Natecal D3

Wardenafil Levitra, Vardenafil Zentiva, Vivanza Zolmitryptan Zolmiles, Zolmitriptan Zentiva

Zonisamid Zonegran

i wówczas cząstki proszków ulegają odkształce- niom plastycznym lub sprężystym, w następstwie czego dochodzi do oddziaływań międzycząsteczko- wych. W metodzie tabletkowania bezpośredniego stosowane są zarówno mieszaniny fizyczne poszcze- gólnych substancji pomocniczych, tj. substancji wypełniających, rozsadzających, poślizgowych, itp. jak i gotowe złożone substancje pomocnicze (ang. co-processed excipients), będące połącze- niami ww. składników przetworzonymi na drodze suszenia rozpyłowego, granulacji na mokro, granulacji fluidalnej, topliwej, mielenia lub koprecy- pitacji [4, 5]. W procesach tych dochodzi do łącze- nia składników w aglomeraty, zmiany ich struktury krystalicznej, wielkości i kształtu cząstek, co bezpo- średnio wpływa na poprawę przydatności do tabletkowania poprzez zwiększenie zdolności płynięcia, porowatości i podatności na kompresję. Złożone substancje pomocnicze zawierają przede wszystkim D-mannitol, który charakteryzuje się dobrą podatnością na kompresję, odpornością na wilgoć, a także przyjemnym smakiem. Łączony jest m.in.

z krospowidonem, celulozą mikrokrystaliczną, ksy- litolem, sorbitolem, skrobią, laktozą, krzemionką koloidalną (tab. 3) [4, 5, 6].

Złożone substancje pomocnicze produkowane są ze składników stosowanych od wielu lat w przemy- śle farmaceutycznym jako substancje pomocnicze, a przez to posiadających udokumentowany profil bezpieczeństwa. Podczas wytwarzania złożonych substancji pomocniczych przemianie ulega tylko ich struktura fizyczna, pod względem chemicznym pozostają natomiast mieszaniną poszczególnych

Tabela 2. Liofilizaty doustne dopuszczone do obrotu w Polsce [3]

Substancja lecznicza Nazwa produktu leczniczego

Desmopresyna Adin, Minirin Melt, Noqturina

Ondansetron Zofran Zydis

Ryzatryptan Maxalt RPD

Standaryzowany wyciąg alergenowy pyłku trawy, tymotki łąkowej

(Phleum pratense) Grazax

Standaryzowany wyciąg alergenowy roztoczy kurzu domowego

(Dermatophagoides pteronyssinus, Dermatophagoides farina) Acarizax

(3)

składników. Dzięki temu łatwiejsza jest ich reje- stracja i zastosowanie w produkcji farmaceutycz- nej [4, 5].

Przegląd charakterystyk produktów leczniczych zarejestrowanych w Polsce wskazuje, że tylko w przypadku trzech leków wymieniono w składzie złożone substancje pomocnicze. Preparat Ondanse- tron Bluefish zawiera złożoną substancję Pharma- burst^®, a preparaty Mel i Mel forte z meloksykamem zawierają substancje Pearlitol^® Flash i Ludiflash^®. Nie można jednak wykluczyć, że złożone substancje pomocnicze znajdują się również w innych produk- tach, zaś w ChPL wymienione są pojedyncze substancje pomocnicze wchodzące w ich skład. Firma SPI Pharma, wytwórca Pharmaburst^®, podaje na swojej stronie internetowej informację, że substancja ta znajduje się w składzie 60 produktów leczniczych zarejestrowanych w wielu krajach na świe- cie [7].

Ocena właściwości złożonych substancji pomocniczych

Z uwagi na dostępność złożonych substancji pomocniczych o różnym składzie, właściwościach, a także cenie, niezbędna z punktu widzenia prac badawczo-rozwojowych jest ocena ich przydatności i wybór najlepszej z nich do opracowywanej formulacji. Z tego m.in. względu wiele prac badawczych dotyczy analizy ich właściwości, a także porówna- nia ich z mieszaninami fizycznymi o tym samym składzie sporządzonymi z pojedynczych substancji pomocniczych.

Mishra i in. [8] sporządzili metodą suszenia roz- pyłowego złożone substancje pomocnicze zawiera- jące mannitol, celulozę mikrokrystaliczną, aspar- tam oraz kroskarmelozę sodową, glikolan sodowy skrobi lub krospowidon, które zastosowali do spo- rządzania tabletek z waldekoksybem i metoklopra- midem. Ich właściwości porównywano z tabletkami

sporządzonymi poprzez bezpośrednie tabletkowa- nie mieszaniny fizycznej ww. substancji użytych w takich samych stosunkach ilościowych. Analiza porównawcza mas proszkowych przygotowanych do tabletkowania wykazała, że poprzez suszenie rozpyłowe, wytworzone złożone substancje pomocnicze charakteryzowały się lepszymi właściwo- ściami niż mieszaniny fizyczne. Wartości kąta usypu były mniejsze o 0,8–9,1

°

. Czas rozpadu tabletek zawierających ww. złożone substancje pomocnicze wynosił od 15 do 55 s, natomiast z mieszaninami fizycznymi od 22 do 65 s. Różnice w ich oddzia- ływaniu ilustrują zwłaszcza wyniki badań szybko- ści uwalniania. Po 5 min. z tabletek uwolniło się od 88% do 100% substancji leczniczej w zależności od rodzaju złożonej substancji pomocniczej, podczas gdy z formulacji zawierających mieszaniny fizyczne od 56% do 90% [8].

Draskovic i in. [9] poddali ocenie właściwo- ści tabletek z kofeiną i ibuprofenem zawierających jako złożone substancje pomocnicze Pharmaburst^® 500, Ludiflash^®, Parteck^® ODT lub Disintequik^TM. Substancje te charakteryzowały się dość dobrą lub dostateczną zdolnością płynięcia, a mediana roz- kładu wielkości ich cząstek mieściła się w zakresie od 67,1 µm do 103,5 µm. Zdolność mas tablet- kowych do kompresji była większa w przypadku substancji Parteck^® ODT oraz Ludiflash^®, co wpły- wało na ponad dwukrotne zwiększenie wartości współczynników twardości niż w przypadku Phar- maburst^® i Disintequik^TM oraz wydłużenie czasu rozpadu tabletek. Najkrótszym czasem rozpadu charakteryzowały się tabletki ODT zawierające Pharmaburst^®. Wartość tego parametru dla table- tek placebo wynosiła 6 s, podczas gdy w przypadku tabletek z pozostałymi substancjami pomocniczymi mieściła się w zakresie od 43 s do 225 s. Korzystne cechy substancji Pharmaburst^® umożliwiły uzyskanie tabletek nawet o dużej zawartości substancji czynnych, tj. 70% kofeiny i 50% ibuprofenu, ustnej [4, 5, 6]

Nazwa handlowa Skład

Wytwarzane metodą suszenia rozpyłowego

F-Melt® typu C D-mannitol (55–70%), celuloza mikrokrystaliczna (10–25%), krospowidon (5–13%), ksylitol (2–9%), bezwodny wodorofosforan wapnia (2–9%)

F-Melt® typu M D-mannitol (55–70%), celuloza mikrokrystaliczna (10–25%), krospowidon (5–13%), ksylitol (2-9%), metakrzemian glinowo-magnezowy (2–9%)

Pharmaburst® 500 D-mannitol (85%), sorbitol (<10%), krzemionka koloidalna (<10%), krospowidon (5%)

Prosolv® ODT G2 D-mannitol (60–70%), celuloza mikrokrystaliczna (15–30%), krzemionka koloidalna i fruktoza (<10%), krospowidon (5%) Pearlitol® Flash D-mannitol, skrobia kukurydziana

Disintequik^TMODT D-mannitol, laktoza, glukoza, krospowidon

Wytwarzane przez granulację

Ludiflash® D-mannitol (90%), krospowidon (5%), dyspersja octanu poliwinylu z poliwinylopirolidonem (5%) Parteck® ODT D-mannitol, kroskarmeloza sodu

PanExcea® ODT D-mannitol, krzemian wapnia

(4)

których czas rozpadu wynosił poniżej 1 minuty.

W przypadku użycia substancji Disintequik™, tabletki o podobnych wartościach czasu rozpadu zawierały odpowiednio 40% i 10% substancji leczniczych. Z kolei czas rozpadu tabletek zawierających substancję Ludiflash^® lub Parteck^® ODT, zarówno placebo jak i z substancjami leczniczymi przekraczał 1 minutę. Tę różnicę we właściwościach substancji pomocniczych autorzy przypisują różnicom morfo- logicznym cząstek substancji Pharmaburst^® mają- cych wpływ na porowatość tabletek. W przypadku tabletek placebo ich porowatość wynosiła 25,4%, co stanowi od 2,5– do 3-krotnie większą war- tość niż w przypadku użycia pozostałych substancji pomocniczych. Stwierdzono, że cząstki złożonej substancji Pharmaburst^® pod wpływem kompresji ulegają elastycznemu odkształcaniu, a po zwil- żeniu powracają do pierwotnego kształtu. W przypadku pozostałych substancji stwierdzono łamanie, kruszenie i zgniatanie cząstek w wyniku tabletkowania [9].

Substancja Pharmaburst^® została oceniona rów- nież jako najlepsza spośród 5 badanych złożonych substancji pomocniczych użytych do sporządze- nia tabletek ODT o zróżnicowanej zawartości chlorzoksazonu (33,3%, 50% lub 66,7% masy tabletkowej) [10]. Czas rozpadu tabletek z Pharmaburst mieścił się w zakresie od 26,4 s do 43,3 s, w zależ- ności od zawartości substancji czynnej, ścieral- ność od 0,175% do 0,275%, a ilość uwolnionej po 15 min. substancji leczniczej w granicach od 79,4% do 100,6%. Czas rozpadu tabletek zawiera- jących 50% chlorzoksazonu z pozostałymi substancjami pomocniczymi przekraczał 1 min., a zawie- rających 66,7% substancji leczniczej był dłuższy niż 3 min. Ilość uwolnionej z nich po 15 min. substancji czynnej mieściła się w zakresie od 20,2%

do 96%. W badaniach porównawczych po podaniu królikom tabletek ODT zawierających Pharmaburst i preparatu referencyjnego o niemodyfikowanym uwalnianiu wykazano zwiększenie o 41% względ- nej dostępności biologicznej i 3-krotne skrócenie wartości t_max[10].

Również wyniki badań tabletek ODT z burszty- nianem sumatryptanu potwierdziły zalety substancji Pharmaburst w porównaniu do Prosolv^® ODT, Starlac^®, Pearlitol^® Flash i Ludiflash^® [11]. Krótki czas rozpadu ww. tabletek z Pharmaburst przypi- sywano nie tylko obecności krospowidonu, ale rów- nież obecności mannitolu i sorbitolu w odpowied- niej proporcji. Sorbitol charakteryzuje się większą zwilżalnością niż mannitol, a mannitol więk- szą podatnością na kompresję. Substancja Phar- maburst^® charakteryzuje się stosunkowo dobrą sypkością i dużą podatnością na kompresję. Spo- rządzone tabletki cechowały się bardzo dobrą zwil- żalnością, a po zetknięciu z wodą pęczniały i szybko

ulegały rozpadowi. W substancji Prosolv^® i Ludi- flash^® również obecny jest krospowidon jako substancja rozsadzająca oraz mannitol jako substancja wypełniająca, lecz ograniczenie wnikania wody w głąb matrycy tabletkowej przypisano nieobecno- ści sorbitolu w ich składzie. Z kolei obecność skrobi kukurydzianej o mniejszej zdolności do pęcznienia w substancjach Pearlitol^®i Starlac może być przy- czyną wolniejszego rozpadu tabletek.

Bowles i in. [6] oceniali przydatność 16 różnych złożonych substancji pomocniczych do wytwarzania tabletek do sporządzania zawiesiny doust- nej (ang. dispersible tablets), w tym 6 substancji przeznaczonych do sporządzania ODT, tj. Pharma- burst^® 500, Ludiflash^®, Prosolv^® ODT, F-Melt^® typu C i M oraz Pearlitol^® Flash. Wartość współczyn- nika zagęszczalności badanych substancji mieściła się w zakresie od 14,6% do 17,0%, co wskazuje na dobre lub dość dobre płynięcie. Do badań sporzą- dzono tabletki o średnicy 10,5 mm i masie 500 mg nie zawierające substancji leczniczej. W założe- niach badawczych przyjęto za cel uzyskanie tabletek charakteryzujących się współczynnikiem twardo- ści przekraczającym 3 MPa przy kompresji tabletek do gęstości względnej 0,85. Takie parametry zostały osiągnięte w przypadku użycia substancji Prosolv^® ODT, F-Melt^® typu C i M oraz Pharma- burst^®. Tabletki z substancją Ludiflash^® były mniej podatne na kompresję, a wartość współczynnika twardości wynosiła ok. 2,2 MPa. Spośród badanych, tabletki z Pearlitolem^® Flash charakteryzowały się słabą odpornością mechaniczną, zaś zwiększanie siły kompresji skutkowało ich wieczkowaniem.

Efekt ten, wg autorów, wynika z dużej zawarto- ści skrobi, której cząstki pod wpływem prasowa- nia ulegają znacznemu odkształceniu, natomiast po procesie kompresji wykazują tendencję do uzy- skania pierwotnego kształtu. Ścieralność tabletek, których wartość współczynnika twardości wyno- siła ok. 1,5 MPa, w przypadku wszystkich złożo- nych substancji była niewielka i wynosiła od 0,04%

do 0,21%. Najkrótszym czasem rozpadu, tj. 26 s, charakteryzowały się tabletki zawierające Pharma- burst^® 500 o twardości 1,5 MPa, natomiast najdłuż- szym 149 s tabletki z Prosolv^® ODT [6].

Matryca priorytetyzacji w ocenie porównawczej

złożonych substancji pomocniczych

Analiza właściwości złożonych substancji pomocniczych przeznaczonych do sporządzania tabletek ODT jest przedmiotem badań realizowa- nych od ok. 10 lat w Katedrze Technologii Postaci Leku i Biofarmacji UJCM [12, 13, 14].

Dobór właściwej substancji pomocniczej jest prosty tylko w przypadku, gdy porównywane

(5)

substancje różnią się znacząco właściwościami i jedna z nich ma zdecydowanie lepszą charak- terystykę. W wyborze odpowiednich substancji pomocniczych do tabletkowania może być pomocna ocena wyników badań sporządzonych formulacji w oparciu o metody statystyczne lub np.

przy użyciu tzw. matryc priorytetyzacji (ang. prio- ritization matrix) [15]. Znajdują one zastosowanie w opracowaniach technologicznych w wielu dzie- dzinach produkcyjnych. Ich wykorzystanie polega na tym, że badanym parametrom przyporządko- wuje się odpowiednie wagi w zależności od ich istotności, np. w przypadku technologii farma- ceutycznej wpływających na proces sporządzania postaci leku i jego finalnych właściwości. Warto- ści wag dobierane są indywidualnie na podstawie

analizy cech przedmiotu i zależności pomiędzy zmiennymi danego procesu. Biorąc pod uwagę ich charakterystykę, ocenia się je w każdej wyzna- czonej kategorii stosując skalę punktową lub skalę rang. Przykładowo, oceniając w skali punktowej wartości czasu rozpadu tabletek ODT można przy- jąć 10 punktów dla wartości czasu rozpadu poni- żej 10 s; 9 punktów od 10 do 20 s, itd., 0 punktów gdy czas rozpadu przekracza dopuszczalne wg Far- makopei 3 min. Z kolei w przypadku zastosowania skali rang do oceny ww. parametru, przyznaje się formulacji o najkrótszym czasie rozpadu „N”

punktów, dla formulacji o dłuższym czasie rozpadu

„N-1”, „N-2” punktów, itd. aż do wartości 1 dla formulacji rozpadającej się najdłużej.

Przykład wag dla matrycy priorytetyzacji opracowanej dla tabletek ODT sporządzonych w ramach badań własnych przedstawiono w tabeli 4. Ocenie poddano złożone substancje pomocnicze F-Melt^® typu C, M, Ludiflash^® i Pharmaburst^® (zdolność płynięcia, zawartość wilgoci) oraz 84 serie spo- rządzonych przy ich użyciu tabletek ODT placebo i z substancjami leczniczymi (prednizolon – 5 mg, ibuprofen – 50 mg lub 100 mg) o masie 400 mg i średnicy 12 mm [13]. Właściwości mechaniczne tabletek oceniano w oparciu o wyniki badania ście- ralności i odporności na złamanie, czas rozpadu tabletek w oparciu o wyniki badań zarówno w apa- racie farmakopealnym, jak i w urządzeniu BJKSN- 13 skonstruowanym w Katedrze, imitującym warunki rozpadu w jamie ustnej. Uwzględniono również wyniki badań zwilżalności i czasu zwilżania tabletek oraz badania obrazowania wody wnikają- cej do masy tabletkowej przy użyciu magnetycznego

Kategoria Parametr Waga

Właściwości proszków

Płynięcie (na podstawie kąta usypu) 1

Płynięcie (na podstawie współczynnika Hausnera) 1

Zawartość wilgoci 1

Właściwości mechaniczne tabletek placebo Współczynnik twardości 2

Ścieralność 2

Czas rozpadu tabletek

Tabletki placebo Aparat farmakopealny 2

Metoda alternatywna 2

Tabletki z substancją leczniczą nr 1 w ilości 50 mg Aparat farmakopealny 3

Zdolność do zwilżania i pęcznienia

Zwilżalność i czas zwilżania 1

Badanie MRI Intensywność rozpadu (placebo) 1

Intensywność rozpadu (tabletki z substancją nr 1) 1

Tabela 5. Wybrane parametry charakteryzujące tabletki ODT

z dodatkiem 2% substancji poślizgowej (siła kompresji = 10 kN, masa = 400 mg, średnica = 12 mm)

Parametr F-Melt C F-Melt M Ludiflash Pharmaburst

Współczynnik twardości [MPa]

Placebo 1,5 1,53 1,46 1,49

Ścieralność [%] 0,2 0,6 0,4 0,6

Czas rozpadu [s]

Placebo FP 38,3 33,3 40,7 33,7

BJKSN-13 45,8 104,7 80,9 95,5

Ibuprofen 50 mg FP 193,0 275,3 58,7 26,7

BJKSN-13 254,3 419,5 54,7 61,0

Ibuprofen 100 mg FP 586,7 866,0 138,7 62,3

BJKSN-13 760,2 863,2 117,0 116,5

Prednizolon 5 mg FP 36,2 34,0 42,7 44,0

BJKSN-13 81,7 97,3 76,9 69,8

(6)

rezonansu jądrowego [13, 14]. Przykładowe war- tości parametrów charakteryzujących sporządzone tabletki przedstawiono w tabeli 5.

Na podstawie wyników badań wykazano, że spo- śród analizowanych złożonych substancji pomocniczych najbardziej przydatną do sporządzania tabletek ODT jest substancja Pharmaburst^®. Wskazuje na to najwyższa suma punktów w matrycy priorytetyzacji, tj. 128 (tab. 6). Pomimo, że sama substancja cechuje się dostatecznym lub dość dobrym płynięciem (odpowiednio na podstawie wartości współczynnika Hausner’a lub kąta usypu), a odpor- ność mechaniczna tabletek placebo jest mniejsza niż w przypadku użycia pozostałych substancji pomocniczych, to jednak na wysoką wartość punktową w matrycy wpłynęły krótkie czasy rozpadu tabletek, nieprzekraczające dla żadnej formulacji dopuszczalnej wg FP XI, wartości 3 min. Podkreślić należy, że nawet po wprowadzeniu do tabletek dużych ilo- ści trudno rozpuszczalnej substancji leczniczej, tj.

25% i 50% masy, czas rozpadu nie uległ znaczą- cemu wydłużeniu.

Substancja Ludiflash^® cechowała się podobną do Pharmaburst^® zdolnością płynięcia, natomiast tabletki placebo były bardziej wytrzymałe mecha- nicznie. Analiza wartości czasów rozpadu wyka- zała mniejszą odporność formulacji zawierających Ludiflash^® na zmiany siły zgniotu i dodatek do masy tabletkowej substancji leczniczej. Czasy rozpadu tabletek nie przekraczały wprawdzie dopuszczalnej wartości 3 min., lecz ich wartości były dla każdej serii większe niż w przypadku tabletek z Pharmaburst^®.

Obydwa rodzaje substancji F-Melt^® charaktery- zowały się dobrą lub bardzo dobrą zdolnością pły- nięcia, a tabletki placebo miały bardzo dobre wła- ściwości mechaniczne i rozpadały się w czasie od 22 s do 109 s, w zależności od siły kompresji użytej do ich wytworzenia. Dodatek substancji leczniczej, zwłaszcza w ilości przekraczającej 25% masy tabletkowej powodował jednak znaczne wydłużenie czasu rozpadu, przekraczające w przypadku 16 z 30 formulacji czas 3 min. Wskazuje to na ograniczenie możliwości zastosowania tej substancji do sporzą- dzania tabletek ODT wg opracowanej receptury, zwłaszcza zawierających większą ilość substancji leczniczej. Ten znaczący wpływ ilości substancji leczniczej na właściwości tabletek ODT z substan- cją F-Melt^® potwierdzają również wyniki badań tabletek ODT z chlorzoksazonem [10]. Natomiast na przykładzie tabletek z chlorowodorkiem dili- tiazemu, diklofenakiem sodu i ibuprofenem wykazano, że spośród badanych 90 formulacji zawiera- jących 12,5%, 25% lub 50% substancji leczniczej w masie tabletkowej, jedynie 5 spełniało wymaga- nia farmakopealne dotyczące czasu rozpadu i ście- ralności [12]. Zbyt duża siła zgniotu powodowała wydłużanie czasu rozpadu powyżej 3 min., a jej zbyt

Tabela 6. Wyniki sumarycznej oceny właściwości badanych złożonych substancji pomocniczych przeznaczonych do bezpośredniego tabletkowania ODT

Parametr F-Melt C F-Melt M Ludiflash Pharmaburst

Płynięcie (na podstawie kąta usypu) 4 4 2 3

Płynięcie

(na podstawie współczynnika Hausnera) 4 4 3 2

Zawartość wilgoci 4 3 4 4

Współczynnik twardości 8 6 8 6

Ścieralność 8 6 8 4

Czas rozpadu

Placebo FP 6 6 4 8

BJKSN-13 8 4 6 4

Ibuprofen 50 mg FP 6 6 9 12

BJKSN-13 3 3 9 12

Ibuprofen 100 mg FP 5 5 15 20

BJKSN-13 5 5 15 20

Prednizolon 5 mg FP 12 12 9 9

BJKSN-13 9 9 9 12

Zwilżalność i czas zwilżania 3 3 3 4

Badanie MRI

Intensywność rozpadu (placebo) 2 4 1 4

Intensywność rozpadu (Ibu) 2 1 1 4

SUMA 89 81 106 128

mała wartość wpływała na pogorszenie parametrów mechanicznych tabletek.

Podsumowując na podstawie sporządzonej matrycy priorytetyzacji wyniki oceny właściwości badanych złożonych substancji pomocniczych, ich przydatność do wytwarzania tabletek ODT z ibuprofenem i prednizolonem można uszeregować w następujący sposób: Pharmaburst^®> Ludiflash^® >

F-Melt^® typu C > F-Melt^® typu M (tab. 6).

Podsumowanie

Liczne zalety tabletek sprawiły, że systematycz- nie zwiększa się ilość zarejestrowanych preparatów ODT z różnych grup klasyfikacji anatomiczno-tera- peutyczno-chemicznej (ATC). W ostatnich latach odnotowuje się szczególne zainteresowanie złożo- nymi substancjami pomocniczymi, których wła- ściwości różniące się od stosowanych mieszanin o analogicznym składzie, ułatwiają opracowanie doustnych form leku. Znajduje to odzwierciedlenie w publikacjach dotyczących oceny oraz przydatno- ści ich użycia w procesie bezpośredniego tabletkowania. Zarówno ich skład, jak i rodzaj procesu tech- nologicznego zastosowanego do ich wytworzenia rzutują na finalne właściwości złożonych substancji pomocniczych. Liczne wyniki badań porównaw- czych wskazują na konieczność ich wyboru w zależ- ności od właściwości formulacyjnych i zawartości substancji leczniczej w jednostce leku. Prowadzone są liczne badania, które mają na celu porównanie

(7)

istotnych dla jakości leku. Jedną z proponowanych metod umożliwiających wybór substancji o pożąda- nej charakterystyce jest zastosowanie matrycy priorytetyzacji, której użycie ułatwia analizę porów- nawczą wyników wielokierunkowych badań.

Otrzymano: 2018.09.01 · Zaakceptowano: 2018.10.05

Piśmiennictwo

1. Council of Europe. European Pharmacopoeia Supplement 4.1. Stras- bourg: Council of Europe, 2001.

2. Saharan V.A. Current Advances in Drug Delivery Through Fast Disso- lving/Disintegrating Dosage Forms: Bentham eBooks. (Saharan VA, ed.)., 2017.

3. Dziennik Urzędowy Ministra Zdrowia. Obwieszczenie Prezesa Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produk- tów Biobójczych z dnia 16. kwietnia w sprawie ogłoszenia Urzędo- wego Wykazu Produktów Leczniczych Dopuszczonych do Obrotu na terytorium Rzeczypospolitej Polskiej. Warszawa., 16. kwietnia 2018.

4. Gohel M.C., Jogani P.D. A review of co-processed directly compressible excipients. J Pharm Pharm Sci 2005;8:76–93.

5. Garg N., Dureja H., Kaushik D. Co-processed excipients: a patent review. Recent Pat Drug Deliv Formul 2013;7:73–83.

6. Bowles B.J., Dziemidowicz K., Lopez F.L., Orlu M., Tuleu C., Edwards A.J., Ernest T.B. Co-Processed Excipients for Dispersible Tablets

7. Strona internetowa firmy SPI Pharma: www.pharmaburst.com/

orally-disintegrating-tablets/odt-technology (stan z 12.12.2017).

8. Mishra D.N., Bindal M., Singh S.K., Vijaya Kumar S.G. Spray dried excipient base: a novel technique for the formulation of orally disintegrating tablets. Chem Pharm Bull (Tokyo) 2006; 54: 99–102.

9. Drašković M., Djuriš J., Ibrić S., Parojčić J. Functionality and per- formance evaluation of directly compressible co-processed excipients based on dynamic compaction analysis and percolation the- ory. Powder Technol 2018; 326: 292–301.

10. Moqbel H.A., ElMeshad A.N., El-Nabarawi M.A. A pharmaceutical study on chlorzoxazone orodispersible tablets: formulation, in-vitro and in-vivo evaluation. Drug Deliv 2016; 23(8), 2998–3007.

11. Tayel S.A., El Nabawari M.A., Amin M.M., AbouGhaly M.H.H. Com- parative study between different ready-made orally disintegrating platforms for the formulation of sumatriptane succinate sublingual tablets. AAPS PharmSciTech 2017; 18(2).

12. Krupa A., Jachowicz R., Pędzich Z., Wodnicka K. The influence of the API properties on the ODTs manufacturing from co-processed excipient systems. AAPS PharmSciTech 2012; 13: 1120–1129.

13. Brniak W., Jachowicz R., Krupa A., Skórka T., Niwiński K. Evalu- ation of co-processed excipients used for direct compression of orally disintegrating tablets (ODT) using novel disintegration apparatus, Pharm Dev Technol, 18(2), 2013, 464–474.

14. Brniak W., Jachowicz R., Pelka P. The practical approach to the evaluation of methods used to determine the disintegration time of orally disintegrating tablets (ODTs). Saudi Pharm J 2015; 23: 437–443.

15. Glodek M., Liebowitz S., McCarthy R., McNally G., Oksanen C., Schultz T., et al. Process Robustness – A PQRI White Paper. Pharm Eng 2006; 26: 1–11.