Enzym konwertujący angiotensynę 2 (ACE2) – główny receptor dla wirusa SARS-CoV-2
Sonia Frankowska
2, Karolina Zając
2, Klaudia Zargaryan
2, Jolanta B. Zawilska
11Zakład Farmakodynamiki, Wydział Farmaceutyczny, Uniwersytet Medyczny w Łodzi, Polska
2Wydział Farmaceutyczny, Uniwersytet Medyczny w Łodzi (student), Polska Farmacja Polska, ISSN 0014-8261 (print); ISSN 2544-8552 (on-line)
Angiotensin converting enzyme 2 (ACE2) - the major receptor for SARS-CoV-2 virus
The renin-angiotensin-aldosterone system (RAS) plays a significant role in the regulation of the water and electrolyte balance. Renin from the kidneys converts angiotensinogen to angiotensin I. Angiotensin converting enzyme (ACE) catalyzes the conversion of angiotensin I to angiotensin II. The activation of AT1 receptors by angiotensin II causes vasoconstriction, an increase in aldosterone secretion, and an increase in the reabsorption of sodium ions in nephrons, leading to elevation of the blood pressure. Angiotensin II promotes oxidative stress, growth and proliferation of cells, stimulates coagulation, inhibits fibrinolysis, and intensifies inflammatory processes. The ACE-angiotensin II-AT1R pathway is balanced by angiotensin converting enzyme 2 (ACE2), which degrades angiotensin I to angiotensin (1-9) and angiotensin II to angiotensin (1-7).
Angiotensin (1–7) and angiotensin (1–9) pathways exert protective effects by activating, respectively Mas and AT2 receptors. ACE and ACE2 also have intimate roles with the plasma kallikrein-kinin system (KKS), a hormonal pathway that modulates the intrinsic blood coagulation system, endothelial cell growth and angiogenesis, the complement pathway and RAS. The appearance in Wuhan, China, of the first cases of SARS-CoV-2 infections at the end of 2019 launched a series of intensive studies, which proved that the virus invades host cells using ACE2 as a specific receptor. This survey presents basic information on the structure and tissue distribution of ACE2 and the role this enzyme plays in pathogenesis of COVID-19. A particular emphasis is given to pathophysiological effects of the functional superiority of the ACE → angiotensin II → AT1 receptor axis over the pathway ACE2 → angiotensin II → angiotensin (1-7) → Mas receptor. Such disharmony is a consequence of SARS-CoV-2 induced ACE2-downregulation. In the era of the expanding COVID-19 pandemic, intensive research is conducted not only on vaccines and antiviral drugs, but also on compounds that can restore the functional balance between angiotensin II and angiotensin (1-7).
Keywords: ACE2, SARS-CoV-2, COVID-19, RAA system, kallikrein-kinin system.
© Farm Pol, 2021, 77 (3): 150–154
Adres do korespondencji
Jolanta B. Zawilska, Zakład Farmakodynamiki, Wydział Farmaceutyczny, Uniwersytet Medyczny w Łodzi, ul. Muszyńskiego 1, 90-151 Łódź, Polska; e-mail: jolanta.zawilska@umed.lodz.pl
Źródła finansowania
Uniwersytet Medyczny w Łodzi, 500/3-011-01/500-43-310.
Konflikt interesów
Nie istnieje konflikt interesów.
Otrzymano: 2021.03.24 Zaakceptowano: 2021.03.30 Opublikowano on-line: 2021.04.08
DOI
10.32383/farmpol/135220
ORCID
Sonia Frankowska (ORCID id: 0000-0002-0344-8789) Karolina Zając 0000-0002-8439-8858)
Klaudia Zargaryan (ORCID id: 0000-0002-9747-9286) Jolanta Barbara Zawilska
(ORCID id:0000-0002-3696-2389)
Copyright
© Polskie Towarzystwo Farmaceutyczne
To jest artykuł o otwartym dostępie, na licencji CC BY NC
https://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/
Układ renina-angiotensyna-aldosteron
Układ renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) odrywa kluczową rolę w regulacji gospodarki wodno-elektrolitowej organizmu i uczestni- czy w regulacji ciśnienia tętniczego. Nadmierna aktywacja układu RAA prowadzi do rozwoju nadciśnienia [1]. Renina, enzym proteolityczny uwalniany z aparatu przykłębuszkowego nerek, przekształca angiotensynogen do nieaktywnego dekapeptydu – angiotensyny I. Następnie, pod wpływem konwertazy angiotensyny (ang. Angio- tensin Converting Enzyme, ACE), angioten- syna I ulega przekształceniu do angiotensyny II.
Za działania biologiczne angiotensyny II odpo- wiada przede wszystkim receptor typu 1 (AT1), występujący głównie w układzie sercowo-naczy- niowym, nerkach, współczulnym układzie ner- wowym i w korze nadnerczy. Pobudzenie recepto- rów AT1 powoduje skurcz naczyń krwionośnych, wzrost sekrecji aldosteronu, zwiększenie resorp- cji jonów sodowych w nefronach, co prowadzi do wzrostu ciśnienia tętniczego krwi. Angiotensyna II promuje wzrost i proliferację komórek, uczest- niczy w pobudzeniu układu krzepnięcia i hamo- waniu fibrynolizy, wywołuje stres oksydacyjny oraz nasila procesy zapalne [1–3] (rycina 1). Akty- wacja układu RAA wywołana przewlekłym sta- nem zapalnym stymuluje wytwarzanie cytokin
Rycina 1. Przeciwstawne działania angiotensyny II i angiotensyny (1-7). ACE – konwertaza angiotensyny, ACE2 – konwertaza angiotensyny 2.
Figure 1. Opposite actions of angiotensin II and angiotensin (1-7). ACE – angiotensin converting enzyme, ACE2 – angiotensin converting enzyme type 2.
prozapalnych i przeciwzapalnych w komórkach odpornościowych, co z kolei zwiększa ekspre- sję składników RAA i syntezę angiotensyny II [4].
Konwertaza angiotensyny 2 (ACE2)
Konwertaza angiotensyny 2 (ACE2), enzym homologiczny do ACE, to transbłonowa mono- karboksypeptydaza, która odcinając resztę feny- loalaninową przekształca angiotensynę I do angio- tensyny (1–9), a angiotensynę II do angiotensyny (1–7) [5, 6]. Angiotensyna, (1–7) pobudzając specy- ficzny receptor błonowy Mas, powoduje:
- wzrost aktywności dysmutazy ponadtlenko- wej, katalazy, śródbłonkowej syntazy tlenku azotu (i w następstwie podnosi stężenie tlenku azotu);
- spadek aktywności cyklooksygenazy-2, kinazy ERK, poziomu TNF-α (czynnika martwicy nowotworu α) i jądrowego czynnika trans- krypcyjnego NF-κB.
Angiotensyna (1–7) wywiera działanie prze- ciwzapalne, przeciwzakrzepowe, antyprolife- racyjne i przeciwarytmiczne, rozszerza naczy- nia krwionośne, obniża ciśnienie tętnicze krwi, hamuje przerost lewej komory serca, proces zwłóknienia mięśnia sercowego i zmniejsza nie- wydolność serca (rycina 1) [7, 8]. Efekty wyni- kające z działania ACE2 są zatem przeciwstawne
do tych wywieranych przez układ ACE – angio- tensyna II – AT1. ACE2 odgrywa także ważną rolę w regulacji transportu aminokwasów w jeli- tach, ekspresji peptydów przeciwdrobnoustro- jowych i zapobieganiu dysbiozy jelit. Niedobór ACE2 skutkuje zwiększoną podatnością na zapa- lenie jelit. W wątrobie angiotensyna (1–7) chroni przed rozwojem zwłóknienia [9–11]. ACE2, oprócz wymienionych działań fizjologicznych, jest recep- torem dla wirusa SARS-CoV-2 [7, 12, 13]. Badania przeprowadzone przez Wallsa i wsp. [14] dostar- czyły jednoznacznych dowodów na to, że wirus SARS-CoV-2, podobnie jak SARS-CoV, wnika do wnętrza komórek gospodarza poprzez przyłą- czenie się do ACE2. Po związaniu się SARS-CoV-2 z ACE2 dochodzi do fuzji wirusa z błoną komór- kową, a następnie wniknięcia kompleksu ACE2- -wirion do wnętrza komórki. Prowadzi to do osłabienia osi ACE2 → angiotensyna II → angio- tensyna (1-7) → receptor Mas i funkcjonalnej przewagi osi ACE → angiotensyna II → receptor AT1 [15, 16].
Budowę i działania ACE2 po raz pierwszy opi- sano w 2000 r. [5, 17]. Gen kodujący ACE2 znaj- duje się na chromosomie Xp22, w odróżnieniu od genu ACE, który jest zlokalizowany na chromoso- mie 17. ACE2 składa się z 18 eksonów i 20 intro- nów; budowa eksonów ACE2 wykazuje wysoki stopień homologii z eksonami ACE. W wyniku alternatywnego splicingu może powstać 6 warian- tów białka ACE2. ACE2 charakteryzuje się wyso- kim polimorfizmem, który rzutuje na różnice w aktywności katalitycznej enzymu. Wykazano związek pomiędzy polimorfizmem ACE2 a róż- nymi chorobami, m.in. nadciśnieniem tętniczym, migotaniem przedsionków, cukrzycą, kardiomio- patią rozstrzeniową, kardiomiopatią przerostową i przerostem lewej komory. Warto zauważyć, że wszystkie te choroby są czynnikami predyspo- nującymi do ciężkiego przebiegu COVID-19 lub są częścią symptomatologii COVID-19 [9].
ACE2, metaloproteaza cynkowa, należy do grupy monokarboksypeptydaz typu I. Ta trans- błonowa glikoproteina o masie 120 kDa jest zbu- dowana z 805 reszt aminokwasowych. Fragmenty N- i C-końcowe białka znajdują się odpowied- nio na zewnątrz i wewnątrz błony komórkowej.
Pierwsze 17 reszt aminokwasowych białka tworzy N-końcowy peptyd sygnałowy. W dalszej kolejno- ści występują: domena HEXXH (histydyna-kwas glutaminowy-X-X-histydyna) odpowiedzialna za wiązanie jonów cynkowych, C-końcowa domena kolektyny i domena insulinopodobna zakończona 22-aminokwasowym hydrofobowym regionem transbłonowym zakotwiczającym białko w bło- nie komórkowej. Centrum katalityczne enzymu, w skład którego wchodzi domena HEXXH, jest
w 41,8% homologiczne z ACE. Położenie centrum katalitycznego enzymu w obrębie N-końca umoż- liwia jego kontakt z krążącymi we krwi pepty- dami wazoaktywnymi [18]. C-końcowy fragment ACE2 wykazuje duży stopień homologii struktu- ralnej z kolektryną – białkiem, które uczestni- czy w resorpcji aminokwasów w kanalikach bliż- szych nerek [19].
O aktywności ACE2 decydują dwa czyn- niki – poziom ekspresji białka oraz odcięcie i uwolnienie (ang. shedding) przez metalopro- teazy ADAM10 i ADAM17 (ang. A Disintegrin and Metalloprotease; inna nazwa enzymów to tumor necrosis factor-α-converting enzyme, TACE) zewnątrzbłonowego fragmentu białka [20].
Fragment ten, nazywany rozpuszczalną postacią ACE2 (sACE2), pojawia się w płynach ustrojonych i posiada aktywność katalityczną macierzystego enzymu. Może wiązać się z podjednostką S1 białka kolców wirusa SARS-Cov-2; proces ten jednakże nie skutkuje zakażeniem komórek gospodarza [2].
Wykazano, że angiotensyna II działając poprzez receptor AT1 zwiększa ekspresję ADAM17, podno- sząc w ten sposób stężenie sACE2 [21-23]. Nadre- aktywność ADAM17 prowadzi także do zwiększo- nej produkcji TNF-α. TNF-α powoduje mobilizację makrofagów i wzrost przepuszczalności naczyń krwionośnych, co może dodatkowo zaostrzyć stany zapalne pacjentów z COVID-19 [21, 22].
Tkankowe/komórkowe rozmieszczenie ACE2
ACE2 występuje w wielu tkankach i komór- kach, przy czym stopień ekspresji enzymu wyka- zuje znaczne zróżnicowanie. U człowieka naj- wyższą ekspresję ACE2-mRNA zaobserwowano w enterocytach jelita cienkiego (30%), górnym odcinku przełyku i w dwunastnicy; mniejszą ekspresję w pęcherzyku żółciowym, sercu (śród- błonku tętnic wieńcowych, kardiomiocytach, fibroblastach, adipocytach nasierdziowych), ner- kach (głównie w rąbku szczoteczkowym kana- lików bliższych, natomiast słabszą ekspresję zaobserwowano w kłębuszkach, pętli Henlego, kanalikach dalszych i zbiorczych), komór- kach nabłonka urotelialnego pęcherza moczo- wego, jądrach (kanalikach nasiennych i komór- kach śródmiąższowych Leydiga). Niską ekspresję ACE2 stwierdzono w wątrobie (głównie w cho- langiocytach), płucach, żołądku, oraz komórkach nabłonka tchawicy i oskrzeli [10, 11, 24–26]. Sze- rokie rozpowszechnienie ACE2 w enterocytach trzewnych tłumaczy wzrost ryzyka COVID-19 u osób otyłych [10]. W badaniach immunohisto- chemicznych wykazano obecność ACE2 w komór- kach śródbłonka tętnic i żył oraz w komórkach
mięśni gładkich tętnic. W błonie śluzowej nosa i jamy ustnej oraz w nosogardzieli stwierdzono ekspresję ACE2 w warstwie podstawnej nie- zrogowaciałego nabłonka płaskiego. W skórze ACE2 występuje w warstwie podstawnokomór- kowej naskórka rozciągającej się do warstwy pod- stawnokomórkowej mieszków włosowych oraz w komórkach mięśni gładkich otaczających gru- czoły łojowe [27].
Ekspresja ACE2 w pęcherzykach płucnych mężczyzn jest wyższa niż u kobiet, a także wyż- sza u rasy żółtej w porównaniu z rasą kauka- ską i czarną [13]. W płucach enzym ten wystę- puje przede wszystkim w pneumocytach typu II (83%). Ekspresję ACE2 wykazano także w pneu- mocytach typu I, komórkach śródbłonka, fibro- blastach i makrofagach (niski poziom). Pneumo- cyty są to komórki budujące ściany pęcherzyków płucnych. Pneumocyty typu I stanowią ponad 90% powierzchni pęcherzyka. Zachodzi przez nie dyfuzja gazów pomiędzy światłem pęcherzyków płucnych a krwią naczyń włosowatych. Pneumo- cyty typu II (około 5% pneumocytów) znajdują się pomiędzy pneumocytami typu I, a ich zadaniem jest produkcja surfaktantu. Surfaktant zmniej- sza napięcie powierzchniowe i zapobiega zapa- daniu się ścian pęcherzyków w czasie wydechu.
Ponadto, pneumocyty typu II pełnią rolę komó- rek „macierzystych” – prekursorów pneumo- cytów typu I. A zatem uszkodzenie/zniszczenie pneumocytów typu II, będące wynikiem kaskady procesów zainicjowanych przez przyłączenie się SARS-CoV-2 do ACE2 zlokalizowanej na ich powierzchni, uszkadza płuca poprzez co najmniej trzy procesy:
- lokalną nadreaktywność osi angiotensyny II → receptor AT1;
- zmniejszone wytwarzanie surfaktantu pęche- rzykowego prowadzące do zmniejszenia ela- styczności płuc,
- zmniejszenie puli pneumocytów typu I prowa- dzące do zaburzeń wymiany gazowej i zwłók- nienia [9].
Podwyższoną ekspresję ACE2 stwierdzono w przypadkach następujących nowotworów: pła- skonabłonkowy rak szyjki macicy i gruczolako- rak szyjki macicy, kolczystokomórkowy rak szyjki macicy, rak endometrium trzonu macicy, gru- czolakorak okrężnicy, rak przełyku, rak brodaw- kowatokomórkowy nerki i gruczolakorak płuc.
Ponadto, zwiększoną ekspresję ACE2 wykryto u pacjentów z chorobami sercowo-naczyniowymi, cukrzycą typu II, zapaleniem płuc i nadciśnieniem płucnym oraz u pacjentów z przewlekłymi cho- robami wątroby – marskością wątroby, dyspla- zją, niealkoholowym stłuszczeniowym zapale- niem wątroby [28].
Wpływ ACE2 na osoczowy układ kalikreina-kinina
Zarówno ACE, jak i ACE2 bezpośrednio wpły- wają na osoczowy układ kalikreina-kinina (ang.
kallikrein-kinin system, KKS) – szlak hormo- nalny, który moduluje wewnątrznaczyniowy układ krzepnięcia krwi, proces angiogenezy, układ dopełniacza i RAA. W skład KKS wcho- dzą osoczowe i tkankowe kalikreiny, osoczowe wysoko- i niskocząsteczkowe kininogeny i ich pochodne peptydowe – bradykinina (BK), lys-BK, des-Arg9-BK i lys-des-Arg9-BK oraz dwa błonowe receptory dla bradykininy: B1R i B2R. ACE rozkłada bradykininę do des-Arg9-bradykininy i nieaktyw- nych biologicznie produktów. Z kolei w wyniku cięcia des-Arg9-bradykininy przez ACE2 powstają nieaktywne peptydy. Bradykinina wiąże się do receptora B2R, który znajduje się wewnątrz naczyń krwionośnych (ekspresja konstytutywna), nato- miast des-Arg9-BK i lys-des-Arg9-BK są ago- nistami receptorów B1R i odgrywają ważną rolę w procesach zapalnych. W warunkach fizjolo- gicznych ekspresja B1R jest niska, natomiast gwał- townie wzrasta podczas zapalenia. Pobudzenie receptorów B1R i B2R prowadzi do uwolnienia cyto- kin prozapalnych IL-1, IL-2, IL-6, IL-8 i TNF-α oraz aktywacji szlaku syntaza tlenku azotu (NOS)
→ tlenek azotu (NO) → cyklaza guanylanowa → cGMP, co skutkuje rozkurczem mięśni gładkich naczyń krwionośnych. Dochodzi do wzrostu prze- puszczalności naczyń krwionośnych i propaga- cji procesu zapalnego. ACE2, która nie inaktywuje bradykininy, rozszczepiając końcowy fragment des-Arg9-BK i lys-des-Arg9-BK powoduje, że te metabolity bradykininy tracą zdolność do pobu- dzania receptorów BK. A zatem internalizacja ACE2 w trakcie zakażenia SARS-CoV-2 prowadzi do zaburzenia równowagi w układzie KKS. Czyn- nościową przewagę uzyskuje wówczas oś des- -Arg9-BK/lys-des-Arg9-BK → B1R, która nasila procesy zapalne [12].
Uwagi końcowe
ACE2 przekształca angiotensynę II do angioten- syny (1–7) – peptydu o działaniu wazodilatacyj- nym, przeciwzapalnym, przeciwzakrzepowym, antyproliferacyjnym, przeciwwłóknieniowym i przeciwarytmicznym. Efekty wynikające z dzia- łania ACE2 są przeciwstawne do tych wywiera- nych przez układ ACE – angiotensyna II – recep- tor AT1. Badania nad SARS-CoV-2 udowodniły, że wirus ten, podobnie jak SARS-CoV, wykorzystuje ACE2 jako swoisty receptor umożliwiający zakaże- nie. Wniknięcie kompleksów ACE2 – SARS-CoV-2 do wnętrza komórek gospodarza prowadzi do
spadku poziomu enzymu i w konsekwencji do nasilenia niekorzystnych dla organizmu działań angiotensyny II. W dobie rozszerzającej się pande- mii COVID-19 prowadzone są intensywne bada- nia nie tylko nad szczepionkami i lekami prze- ciwwirusowymi, ale również nad związkami, które mogą przywrócić funkcjonalną równowagę pomiędzy angiotensyną II a angiotensyną (1–7).
W grupie potencjalnych leków znajduje się rekom- binowana ludzka „rozpuszczalna” ACE2, rekombi- nowana ludzka angiotensyna (1–7) oraz antagoni- ści receptora AT1. Prowadzone aktualnie badania kliniczne (NCT04312009 i NCT04311177) wska- zują na korzystne działanie losartanu, antagoni- sty AT1R, w ograniczaniu zapalenia płuc wywo- łanego przez SARS-CoV-2.
Piśmiennictwo
1. Patel S, Rauf A, Khan H, Abu–Izneid T. Renin-angiotensin-aldo- sterone (RAAS): The ubiquitous system for homeostasis and patho- logies. Biomed Pharmacother. 2017; 94: 317–325. doi: 10.1016/j.
biopha.2017.07.091.
2. Costa LB, Perez LG, Palmeira VA, Cordeiro TMC, Ribeiro VT, Lanza K, et al. Insights on SARS-CoV-2 Molecular Interactions With the Renin-Angiotensin System. Front Cell Dev Biol. 2020; 8: 559841.
doi: 10.3389/fcell.2020.559841.
3. Lanza K, Perez LG, Costa LB, Cordeiro TMC, Palmeira VA, Ribe- iro VT, et al. Covid-19: the renin-angiotensin system imbalance hypothesis. Clin Sci (Lond). 2020; 134(11): 1259–1264. doi:
10.1042/CS20200492.
4. Satou R, Penrose H, Navar LG. Inflammation as a regulator of the renin-angiotensin system and blood pressure. Curr Hypertens Rep. 2018; 20(12): 100. doi: 10.1007/s11906-018-0900-0.
5. Donoghue M, Hsieh F, Baronas E, Godbout K, Gosselin M, Stagliano N, et al. A novel angiotensin-converting enzyme-related carboxy- peptidase (ACE2) converts angiotensin I to angiotensin 1–9. Circ Res. 2000; 87: E1–E9. doi: 10.1161/01.res.87.5.e.
6. Kuba K, Imai Y, Ohto-Nakanishi T, Penninger JM. Trilogy of ACE2:
a peptidase in the renin-angiotensin system, a SARS receptor, and a partner for amino acid transporters. Pharmacol Ther. 2010;
128(1): 119–128. doi: 10.1016/j.pharmthera.2010.06.003.
7. Rezaei M, Ziai SA, Fakhri S, Pouriran R. ACE2: Its potential role and regulation in severe acute respiratory syndrome and COVID-19. J Cell Physiol. 2020; doi: 10.1002/jcp.30041.
8. Zhong J, Basu R, Guo D, Chow FL, Byrns S, Schuster M, et al.
Angiotensin-converting enzyme 2 suppresses pathological hyper- trophy, myocardial fibrosis, and cardiac dysfunction. Circulation 2010; 122: 717–728. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.110.955369.
9. Medina-Enríquez MM, Lopez-León S, Carlos-Escalante JA, Aponte-Torres Z, Cuapio A, Wegman-Ostrosky T. ACE2: the mole- cular doorway to SARS-CoV-2. Cell Biosci. 2020; 10(1): 148. doi:
10.1186/s13578-020-00519-8.
10. Saponaro F, Rutigliano G, Sestito S, Bandini L, Storti B, Bizzarri R, Zucchi R. ACE2 in the Era of SARS-CoV-2: Controversies and Novel Perspectives. Front Mol Biosci. 2020; 7: 588618. doi: 10.3389/
fmolb.2020.588618.
11. Verdecchia P, Cavallini C, Spanevello A, Angeli F. The pivotal link between ACE2 deficiency and SARS-CoV-2 infection. Eur J Intern Med. 2020; 76: 14–20. doi: 10.1016/j.ejim.2020.04.037.
12. Scialo F, Daniele A, Amato F, Pastore L, Matera MG, Cazzola M, et al. ACE2: The Major Cell Entry Receptor for SARS-CoV-2. Lung 2020; 198(6): 867–877. doi: 10.1007/s00408-020-00408-4.
13. Sun P, Lu X, Xu C, Sun W, Pan B. Understanding of COVID-19 based on current evidence. J Med Virol. 2020; 92: 548–551. doi: 10.1002/
jmv.25722.
14. Walls AC, Park YJ, Tortorici MA, Wall A, McGuire AT, Veesler D.
Structure, Function, and Antigenicity of the SARS-CoV-2 Spike Glycoprotein. Cell 2020; 181(2): 281–292. doi: 10.1016/j.
cell.2020.02.058.
15. Gheblawi M, Wang K, Viveiros A, Nguyen Q, Zhong JC, Turner AJ, et al. Angiotensin-converting enzyme 2: SARS-CoV-2 receptor and regulator of the renin-angiotensin system: celebrating the 20th anniversary of the discovery of ACE2. Circ Res. 2020; 126:
1456–1474. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.120.317015.
16. Wiese O, Zemlin AE, Pillay TS. Molecules in pathogenesis: angio- tensin converting enzyme 2 (ACE2). J Clin Pathol. 2020. doi:
10.1136/jclinpath-2020-206954.
17. Tipnis SR, Hooper NM, Hyde R, Karran E, Christie G, Turner AJ.
A human homolog of angiotensin-converting enzyme. Cloning and functional expression as a captopril-insensitive carboxypep- tidase. J Biol Chem. 2000; 275(43): 3238–3243. doi: 10.1074/jbc.
M002615200.
18. Guy JL, Lambert DW, Warner FJ, Hooper NM, Turner AJ. Mem- brane-associated zinc peptidase families: comparing ACE and ACE2. Biochim Biophys Acta 2005; 1751(1): 2–8. doi: 10.1016/j.
bbapap.2004.10.010.
19. Zhang H, Wada J, Hida K, Tsuchiyama Y, Hiragushi K, Shikata K, et al. Collectrin, a collecting duct-specific transmembrane glyco- protein, is a novel homolog of ACE2 and is developmentally regu- lated in embryonic kidneys. J Biol Chem. 2001; 276(20): 17132–
17139. doi: 10.1074/jbc.M006723200.
20. Lambert DW, Yarski M, Warner FJ, Thornhill P, Parkin ET, Smith AI, et al. Tumor necrosis factor-alpha convertase (ADAM17) mediates regulated ectodomain shedding of the severe-acute respiratory syndrome-coronavirus (SARS-CoV) receptor, angio- tensin-converting enzyme-2 (ACE2). J Biol Chem. 2005; 280(34):
30113–30119. doi: 10.1074/jbc.M505111200.
21. Aleksova A, Ferro F, Gagno G, Cappelletto C, Santon D, Rossi M, et al. COVID-19 and renin-angiotensin system inhibition: role of angiotensin converting enzyme 2 (ACE2) – is there any scientific evidence for controversy? J Intern Med. 2020; 288: 410–421. doi:
10.1111/joim.13101.
22. Patel VB, Clarke N, Wang Z, Fan D, Parajuli N, Basu R, et al. Angio- tensin II induced proteolytic cleavage of myocardial ACE2 is mediated by TACE/ADAM-17: a positive feedback mechanism in the RAS. J Mol Cell Cardiol. 2014; 66: 167–176. doi: 10.1016/j.
yjmcc.2013.11.01.
23. Vickers C, Hales P, Kaushik V, Dick L, Gavin J, Tang J, et al. Hydro- lysis of biological peptides by human angiotensin-converting enzyme-related carboxypeptidase. J Biol Chem. 2002; 277(17):
14838–14843. doi: 10.1074/jbc.M200581200.
24. Beyerstedt S, Casaro EB, Rangel ÉB. COVID-19: angiotensin- -converting enzyme 2 (ACE2) expression and tissue suscepti- bility to SARS-CoV-2 infection. Eur J Clin Microbiol Infect Dis.
2021; doi: 10.1007/s10096-020-04138-6.
25. Li MY, Li L, Zhang Y, Wang XS. Expression of the SARS-CoV-2 cell receptor gene ACE2 in a wide variety of human tissues. Infect Dis Poverty 2020; 9(1): 45. doi: 10.1186/s40249-020-00662-x.
26. Wang Y, Wang Y, Luo W, Huang L, Xiao J, Li F, et al. A comprehen- sive investigation of the mRNA and protein level of ACE2, the puta- tive receptor of SARS-CoV-2, in human tissues and blood cells. Int J Med Sci. 2020; 17(11): 1522–1531. doi: 10.7150/ijms.46695.
27. Hamming I, Timens W, Bulthuis ML, Lely AT, Navis G, van Goor H. Tissue distribution of ACE2 protein, the functional receptor for SARS coronavirus. A first step in understanding SARS pathogene- sis. J Pathol. 2004; 203(2): 631–637. doi: 10.1002/path.1570.
28. Li Y, Xu Q, Ma L, Wu D, Gao J, Chen G, Li H. Systematic profiling of ACE2 expression in diverse physiological and pathological con- ditions for COVID-19/SARS-CoV-2. J Cell Mol Med. 2020; 24(16):
9478–9482. doi: 10.1111/jcmm.15607.
