PRACA POGLĄDOWA
Wpływ tyreoliberyny na ośrodkową
regulację układu krążenia
Infl uence of thyroliberin on central cardiovascular regulation
Karolina Walas, Jerzy JochemS T R E S Z C Z E N I E
Tyreoliberyna (thyrotropin releasing hormone – TRH) to tripeptyd synte-tyzowany głównie w jądrze przykomorowym podwzgórza. Jest składo-wą osi podwzgórze–przysadka–tarczyca, w której nasila procesy syntezy i wydzielania hormonu tyreotropowego. Wpływa także na uwalnianie innych hormonów (prolaktyna, wazopresyna) i neuroprzekaźników w ośrodkowym układzie nerwowym (noradrenalina i adrenalina). Dzia-łając jako neuromodulator, TRH wpływa na wiele funkcji ośrodkowe-go układu nerwoweośrodkowe-go. W pracy przedstawiono współzależności między układem tyreoliberynergicznym a innymi układami neuronalnymi, ze szczególnym uwzględnieniem znaczenia THR w ośrodkowej regulacji układu krążenia. Zwrócono uwagę na różnice w działaniu TRH w stanach normotensji, hipertensji oraz hipotensji.
S Ł O WA K L U C Z O W E
tyreoliberyna, układ krążenia, ośrodkowy układ nerwowy
A B S T R A C T
Thyroliberin (thyrotropin releasing hormone – TRH) is a tripeptide synthesized mainly in the paraventricular nucleus of the hypothalamus. It is a component of the hypothalamic–pituitary–thyroid axis, in which it intensifi es the synthesis and secretion of the thyroid stimulating hormone. It also regulates the release of other hormones (prolactin, vasopressin) and neurotransmitters in the central nervous system (noradrenaline and adrenaline). Acting as a neuromodulator, TRH aff ects many functions of the central nervous system. In the present review, we demonstrate interactions between the thyroliberinergic system and other neuronal systems, especially the role of TRH in the central cardiovascular regulation. The diff erences between TRH-induced eff ects in normotension, hypertension and hypotension have been presented.
K E Y W O R D S
thyroliberin, cardiovascular system, central nervous system
Katedra i Zakład
Podstawowych Nauk Medycznych Wydziału Zdrowia Publicznego Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach
A D R E S
D O KO R E S P O N D E N C J I :
Prof. dr hab. n. med. Jerzy Jochem Katedra i Zakład
Podstawowych Nauk Medycznych Wydziału Zdrowia Publicznego Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach ul. Piekarska 18 41-902 Bytom tel. +48 32 397 65 42 fax +48 32 397 65 37 e-mail: jjochem@poczta.onet.pl
Ann. Acad. Med. Siles. 2012, 66, 5, 87–92
Copyright © Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach
W S T Ę P
Tyreoliberyna (thyrotropin releasing hormone – TRH) to tripeptyd – amid L-pyroglutamylo-1--histydylo-proliny o masie cząsteczkowej 359,5 Da. Gen kodujący cząsteczkę TRH składa się z trzech egzonów, rozdzielonych odcinkami niekodującymi. Biosyteza TRH jest procesem pięcioetapowym. Etap pierwszy – transkrypcja fragmentu mRNA dla TRH, zachodzi wewnątrz jądra komórkowego. Następnie na rybosomach w procesie translacji powstaje cząsteczka pre-kursorowa tego hormonu złożona z 255 ami-nokwasów. Kolejno, pro-TRH zostaje poddany szeregowi przemian potranslacyjnych. W obrę-bie neuronów modyfi kacja peptydu zachodzi prawdopodobnie wyłącznie w perykarionach, gdyż nie stwierdzono jej przebiegu w aksonach i dendrytach.
W największych ilościach TRH syntetyzowa-na jest w jądrze przykomorowym podwzgórza (PVN), skąd przez krążenie wrotne dociera do przedniego płata przysadki mózgowej, gdzie reguluje czynność wydzielniczą komórek tro-powych. W mniejszych ilościach neuropeptyd ten jest produkowany w innych obszarach ośrodkowego układu nerwowego, tj. w korze mózgowej, hipokampie, rdzeniu kręgowym, a także – pozaneuronalnie – w komórkach beta trzustki [1].
Na wydzielanie TRH w podwzgórzu wpływa-ją liczne neuroprzekaźniki i neuromodulatory. Serotonina powoduje wzrost jej wydzielania, pod wpływem noradrenaliny (NA) i adrenali-ny (A) następuje z kolei pobudzenie neuronów TRH-ergicznych w PVN [5]. W odróżnieniu od NA i A, dopamina (DA) hamuje wydzielanie tyreoliberyny. Podobnie działają somatostaty-na (SRIF) i galanisomatostaty-na (GAL) [5].
Zdefi niowano, jak dotąd, dwa typy miejsc re-ceptorowych dla TRH: TRH-R1 oraz TRH-R2. Budowa opisanych receptorów jest identyczna w około 50% [2,3,4]. Należą one do grupy re-ceptorów sprzężonych z białkiem G. Gęstość receptorów wiążących TRH ulega zmianie pod wpływem wahań stężenia samego peptydu i jego analogów, a także glikokortykosteroi-dów, estrogenów, androgenów, DA (poprzez receptory D1 w podwzgórzu i receptory D2 w przysadce) oraz hormonów tarczycy (T3, T4). Przy zwiększonym stężeniu dostępnych czą-steczek TRH liczba receptorów wiążących ten neurohormon zmniejsza się [5].
Tyreoliberyna charakteryzuje się krótkim okresem półtrwania (od 2 do 6 minut); ulega ona szybkiej enzymatycznej degradacji w wie-lu tkankach, m.in. w ośrodkowym układzie nerwowym, przysadce mózgowej, trzustce, nerkach, wątrobie, nadnerczach oraz w osoczu krwi [6]. Stanowi składnik układu podwzgó-rze–przysadka–tarczyca, pobudzając proce-sy proce-syntezy i wydzielania hormonu tyreotro-powego (thyroid-stimulating hormone, TSH) z komórek tyreotropowych przysadki. Wraz z hormonami tarczycy TSH moduluje – na dro-dze ujemnego sprzężenia zwrotnego – proces transkrypcji i translacji TRH w PVN. Oprócz udziału w osi podwzgórze–przysadka–tar-czyca, TRH wpływa na wydzielanie innych hormonów. Uczestniczy w procesie syntezy i uwalniania prolaktyny, wazopresyny, a także neuroprzekaźników ośrodkowego układu ner-wowego – noradrenaliny (NA) i adrenaliny (A) [5].
W P ŁY W T R H N A C Z Y N N O Ś Ć O Ś R O D KO W E G O U K Ł A D U N E RW O W E G O
Biorąc pod uwagę rozpowszechnienie w ośrod-kowym układzie nerwowym oraz wpływ na wiele jego funkcji, przypisuje się TRH rolę neuromodulatora. Jej znaczenie sprowadza się do kontroli szlaków neuroendokrynnych (podwzgórze–przysadka) i neuronalnych (szla-ki w obrębie różnych pięter pnia mózgu, szla(szla-ki limbiczno-korowe). Podstawowe funkcje TRH w regulacji czynności ośrodkowego układu nerwowego zestawiono w tabeli I.
W P ŁY W T R H N A O Ś R O D KO WĄ R E G U L AC J Ę C Z Y N N O Ś C I U K Ł A D U K R Ą Ż E N I A
W S TA N I E N O R M O - I H I P E R T E N S J I
Mechanizmy wpływu TRH na układ krążenia można w uproszczeniu podzielić na ośrod-kowe (związane z regulacją czynności ukła-du wegetatywnego) i obwodowe (wynikające z bezpośredniego działania hormonów tarczy-cy na serce i naczynia krwionośne) [11]. Pierwsze z nich są następstwem udziału TRH w regulacji ośrodków układu współczulnego i przywspółczulnego [5,6]. Działająca ośrod-kowo TRH stymuluje czynność układu krą-żenia. Badania doświadczalne wskazują, że po podaniu TRH do komory bocznej mózgu wzrastają częstość rytmu serca i obwodowy opór naczyniowy, prowadząc do reakcji pre-syjnej. Wykazano również wzrost wskaźnika sercowego po ośrodkowym podaniu TRH [12, 13]. Mechanizm działania TRH jest
prawdo-Tabela I. Funkcje TRH w ośrodkowym układzie nerwowym Table I. TRH functions in central nervous system
Ośrodkowy efekt działania TRH Piśmiennictwo
Hamowanie ośrodka głodu i pragnienia [1]
Wywoływanie hipertermii [6]
Regulacja rytmów okołodobowych [6]
Działanie analeptyczne [7]
Wpływ na regulację nastroju [8]
Ośrodkowy efekt działania TRH Piśmiennictwo
Ułatwienie uczenia się i zapamiętywania [9] Wpływ na ośrodkową regulację czynności układu pokarmowego (stymulacja wydzielania soku żołądkowego,
regulacja metabolizmu glukozy) [6]
Pobudzenie aktywności kompleksu sercowo-naczynioruchowego w pniu mózgu [6] Pobudzenie aktywności ośrodka oddechowego [6] Wpływ na czynność układu piramidowego i pozapiramidowego [10]
podobnie związany z pobudzeniem ośrodków układu współczulnego, czego następstwem jest
aktywacja odpowiednio receptorów 1
-adre-nergicznych w sercu oraz 1-adrenergicznych w naczyniach oporowych [14]. Według Nur-minen i wsp. [15], wpływ pobudzający TRH na układ współczulny odbywa się za pośred-nictwem ośrodkowego układu
noradrenergicz-nego i serotonergicznoradrenergicz-nego. W innych pracach
wykazano natomiast, że wzrost ciśnienia tęt-niczego krwi u normotensyjnych szczurów po podaniu TRH jest następstwem pobudzenia neuronów cholinergicznych w obrębie ośrod-kowego układu nerwowego [16].
Badania przeprowadzone u szczurów z samo-istnym nadciśnieniem tętniczym (SHR) po-twierdziły, że w ośrodkowej regulacji ciśnie-nia tętniczego krwi uczestniczy TRH [17,18, 19]. Po zablokowaniu ekspresji genu dla TRH w wyniku wykorzystania fragmentów kom-plementarnych do regionu określonego genu wykazano, iż zahamowanie wytwarzania TRH skutkuje obniżeniem ciśnienia tętni-czego krwi u szczurów SHR, pozostając bez wpływu na ten parametr u normotensyjnych szczurów szczepu Wistar-Kyoto. Oligonukleo-tydową sekwencję (M23643) odpowiadającą kodonowi inicjacji translacji genu pre-TRH zaprojektowano, opierając się na bazie da-nych NCBI (National Center for Biological Information). Opisany wpływ TRH na re-gulację ciśnienia krwi wydaje się niezależny od klasycznej, endokrynnej funkcji peptydu w osi podwzgórze–przysadka–tarczyca, a raczej
związany z działaniem układu renina–angio-tensyna. Wykazano mianowicie, że po zablo-kowaniu ekspresji genu pre-TRH dochodzi do obniżenia stężenia angiotensyny II w osoczu u SHR, natomiast w grupie kontrolnej parametr ten nie ulega zmianom [17,18]. Po zastosowa-niu innej metody wyciszania genu prekursoro-wego TRH poprzez ośrodkowe podanie SiRNA (small interfering RNA) wykazano, iż zahamo-wanie syntezy TRH prowadzi do normalizacji ciśnienia tętniczego krwi u myszy [19].
Uzyskane wyniki pozwoliły na postawienie hipotezy dotyczącej współzależności lepty-na–TRH, jako mechanizmu uczestniczącego w rozwoju nadciśnienia tętniczego [19]. Zgod-nie z tą teorią, leptyna indukuje wzrost ciś-nienia tętniczego poprzez pobudzenie syntezy i wydzielania TRH, która z kolei aktywuje układ współczulny [14,20].
García i wsp. [21] dokonali analizy moleku-larnej ludzkiego genu TRHR (thyrotropin re-leasing hormone receptor). Przeprowadzone badania pozwoliły autorom udokumentować zależność między mutacją punktową w genie TRHR a występowaniem nadciśnienia tęt-niczego. Doniesienie to wskazuje, iż wysokie ciśnienie krwi jest konsekwencją transwersji (G C) w ściśle określonej pozycji regionu promotorowego receptora TRH (-221bp). Według najnowszych badań doświadczalnych, u szczurów z uwarunkowanym genetycznie nadciśnieniem (szczep T2D Goto-Kakizaki) ośrodkowo działająca TRH wywołuje silniej-szą reakcję presyjną niż u szczurów
normo-tensyjnych [22]. Ponadto towarzyszy temu zwiększenie wskaźnika występowania nagłej śmierci sercowej. Mechanizm obserwowanych zjawisk wynika z silnego pobudzenia układu współczulnego i układu renina–angiotensyna, co prowadzi do nasilenia stresu oksydacyjnego w tkankach obwodowych, w tym w mięśniu sercowym [22].
W P ŁY W T R H N A O Ś R O D KO WĄ R E G U L AC J Ę C I Ś N I E N I A W S TA N I E H I P O T E N S J I
Tyreoliberyna wywołuje efekt presyjny z po-prawą współczynników przeżycia w wielu doświadczalnych modelach wstrząsu endo-toksycznego, anafi laktycznego, rdzeniowe-go i krwotocznerdzeniowe-go. Efekty działania TRH we wstrząsie krwotocznym zebrano w tabeli II.
Tabela II. Efekty działania TRH w stanie wstrząsu krwotocznego Table II. TRH-induced eff ects in haemorrhagic shock
Działanie Piśmiennictwo
Wzrost ciśnienia tętniczego krwi, tętna i funkcji oddechowych [23] Wzrost objętości krwi krążącej [23] Zwiększenie pO2, pCO2, SO2 krwi żylnej [13] Normalizacja pH krwi żylnej i tętniczej [13] Wzrost wrażliwości receptorów dopaminowych na działanie endogennych amin katecholowych [24] Wzrost wrażliwości receptorów -adrenergicznych na działanie endogennych amin katecholowych [25] Zmniejszenie gęstości receptorów opioidowych w tylnej pośrodkowej części rdzenia przedłużonego [26]
We wstrząsie krwotocznym po podaniu TRH dochodzi do mobilizacji krwi ze zbiorników w części żylnej układu krążenia, co w konse-kwencji prowadzi do odwracalności pierwotnie nieodwracalnego wstrząsu [13,23]. Tyreolibery-na, jako czynnik skuteczny w resuscytacji we wstrząsie krwotocznym, może być więc istotna w początkowej fazie leczenia, tj. do czasu uzy-skania dostępu do substytutów krwi bądź oso-cza [23]. Badania Liu i wsp. [26,27] dowodzą, że TRH podawana dożylnie wywołuje wzrost średniego ciśnienia tętniczego krwi oraz spadek maksymalnej zdolności wiązania receptorów opioidowych typu w obszarze depresyjnym CMM (caudal midline medulla). Ma to istotne znaczenie, ponieważ pobudzenie receptorów
opioidowych typu 1 w pniu mózgu prowadzi
do zapoczątkowania II fazy reakcji hemodyna-micznej układu krążenia na narastającą hipo-wolemię (faza hamowania aktywności układu współczulnego) [28].
Za początek fazy dekompensacji układu krąże-nia przyjmuje się moment zmniejszekrąże-nia pojem-ności minutowej serca do wartości krytycznej 50–60%, co występuje po utracie około 30– –40% całkowitej objętości krwi. Podczas fazy tej dochodzi do gwałtownego spadku ciśnienia tętniczego oraz częstości rytmu serca [29]. Nie stwierdzono natomiast wpływu TRH na gęstość i działanie receptorów opioidowych [29,30]. W reakcji presyjnej wywoływanej przez TRH we wstrząsie krwotocznym ważną rolę odgry-wają również ośrodkowe receptory muskary-nowe. Zablokowanie receptorów M1, M2, M3
po dootrzewnowym podaniu siarczanu atro-piny hamuje efekt resuscytacyjny TRH we wstrząsie krwotocznym [31].
Ważną rolę w działaniu TRH w stanie hipoten-sji odgrywać również mogą współzależności z ośrodkowym układem histaminergicznym. Neurony histaminergiczne skupione są w ob-rębie jąder guzowo-suteczkowatych (TNM) podwzgórza, skąd wysyłają liczne włókna dro-gami wstępującymi i zstępującymi do szeregu obszarów ośrodkowego układu nerwowego [32]. W wielu wcześniejszych badaniach wy-kazano jednoznacznie, że pobudzenie ośrod-kowego układu histaminergicznego prowadzi do długotrwałej reakcji presyjnej, ze zwięk-szeniem częstości rytmu serca i obwodowego oporu naczyniowego oraz wzrostu wskaźnika
przeżycia w modelu nieodwracalnego wstrząsu krwotocznego [33]. Działanie to jest wynikiem pobudzenia układu współczulnego [34], ukła-du renina–angiotensyna [35] oraz zwiększenia wydzielania wazopresyny [36] i peptydów me-lanokortynowych [37]. Wykazano ponadto współzależności między ośrodkowym ukła-dem histaminergicznym i innymi układami neuronalnymi, w tym cholinergicznym [38], opioidergicznym [39], adrenergicznym [40] oraz serotonergicznym [41] w regulacji układu krążenia we wstrząsie.
W ostatnich latach wykazano obecność recep-torów TRH-R1 i TRH-R2 na neuronach hista-minergicznych [42]. Co więcej, badania neu-rofi zjologiczne dowodzą, że TRH jest istotnym czynnikiem wywołującym depolaryzację neu-ronów histaminergicznych [42]. Pobudzenie neuronów TMN przy udziale receptorów TRH wymaga aktywacji nieselektywnych kanałów kationowych Na+/Ca2+ [42]. Nie można więc wykluczyć udziału układu histaminergicznego w indukowanym przez TRH efekcie resuscyta-cyjnym we wstrząsie krwotocznym.
P O D S U M O WA N I E
Można stwierdzić, że w stanie normotensji działająca ośrodkowo TRH wywołuje reakcję presyjną, ze wzrostem częstości rytmu serca i obwodowego oporu naczyniowego. Jest to następstwem pobudzenia układu współczul-nego.
Sugerowany jest także udział TRH w stymu-lowaniu wzrostu ciśnienia tętniczego krwi w wielu zwierzęcych modelach nadciśnienia, co wynika nie tylko z pobudzenia układu współczulnego, ale także układu renina–angio-tensyna. Z kolei w stanie wstrząsu działająca ośrodkowo TRH, wywołując wzrost ciśnienia tętniczego, może prowadzić do efektu resuscy-tacyjnego.
Istotne znaczenie w działaniu TRH, jako neu-romodulatora odgrywają współzależności TRH–leptyna, TRH–endogenne peptydy opio-idowe oraz TRH–histamina. Przedstawione dane potwierdzają znaczenie TRH w utrzymy-waniu homeostazy krążeniowej.
P I Ś M I E N N I C T W O
1. Hollenberg A.N. The role of the
thyro-tropin-releasing hormone (TRH) neuron as a metabolic sensor. Thyroid 2008; 18: 131–139.
2. de la Pena P., Delgado L.M., del Camino D.
i wsp. Cloning and expression of the thy-rotropin-releasing hormone receptor from GH3 rat anterior pituitary cells. Biochem. J. 1992; 284: 891–899.
3. Cao J., O’Donnell D., Vu H. i wsp.
Clon-ing and characterization of a cDNA encod-ing a novel subtype of rat thyrotropin-re-leasing hormone receptor. J. Biol. Chem. 1998; 273: 32281–32287.
4. Itadani H., Nakamura T., Itoh J. i wsp.
Cloning and characterization of a new subtype of thyrotropin releasing receptors. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1998; 250: 68–71.
5. Ciosek J. Thyrotropin-releasing hormone
(TRH): the biosynthesis, distribution, re-ceptors and metabolism. Endokrynol. Pol. 2004; 55: 608–615.
6. Monga V., Meena C.L., Kaur N., Jain R.
Chemistry and biology of thyrotro-pin-releasing hormone (TRH) and its analogs. Curr. Med. Chem. 2008; 15: 2718–2733.
7. Gary K.A., Sevarino K.A., Yarbrough
G.G., Prange A.J., Winokur A. The thyro-tropin-releasing hormone (TRH) hypothe-sis of homeostatic regulation: implications for TRH-based therapeutics. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003; 305: 410–416.
8. Vetulani J., Nalepa I. Antidepressants:
past, presents and future. Eur. J. Pharma-col. 2000; 405: 351–363.
9. Luo L., Stopa E.G. Thyrotropin
releas-ing hormone inhibits tau phosphorylation by dual signaling pathways in hippocam-pal neurons. J. Alzheimers Dis. 2004; 5: 527–536.
10. Kubek M.J., Garg B.P.
Thyrotropin-re-leasing hormone in the treatment intrac-table epilepsy. Pediatr. Neurol. 2002; 26: 9–17.
11. Turchi F., Ronconi V., di Tizio V., Bos-caro M., Giacchetti G. Blood pressure, thyroid-stimulating hormone, and thyroid disease prevalence in primary aldostero-nism and essential hypertension. Am. J. Hypertens. 2011; 24: 1274–1279.
12. Coupland N.J., Bailey J.E., Glue P.,
Nutt D.J. The cardiovascular and subjective eff ects of thyrotropin releasing hormone (TRH) and a stable analogue, dimethyl proline-TRH, in healthy volunteers. Br. J. Clin. Pharmacol. 1995; 40: 223–229.
13. Tagliavini S., Bertolini E., Bazzani C.,
Bertolini A., Guarini S. Infl uence of TRH on regional blood fl ow and metabolic acidosis in a model of volume-controlled hemorrhagic shock in rats. Neuropeptides 1991; 20: 233–238.
14. García S.I., Pirola C.J.
Thyrotropin-releasing hormone in cardiovascular pathophysiology. Regul. Pept. 2005; 128: 239–246.
15. Nurminen M.L., Paakkari I., Seppälä T.
Serotonergic involvment in the cardiovas-cular stimulation by thyrotropin-releasing hormone (TRH) in anesthetized rats. Neu-rosci. Lett. 1991; 127: 147–149.
16. Okuda C., Tanaka H., Miyazaki M.
Car-diovascular eff ect of intravenously admin-istered thyrotropin-releasing hormone and its concentration in push-pull perfusion of the fourth ventricle in conscious and and pentobarbital-anasthetized rats. Life Sci. 1988; 42: 1181–1188.
17. García S.I., Alvarez A.L., Porto P.I.,
Gar-funkel V.M., Finkielman S., Pirola C.J. An-tisense inhibition of thyrotropin-releasing hormone reduces arterial blood pressure in spontaneously hypertensive rats. Hyper-tension 2001; 37: 365–370.
18. Suzuki S., Pilowsky P., Minson J.,
Arnol-da L., Llewellyn-Smith I., Chalmers J. An-tisense to thyrotropin releasing hormone receptor reduces arterial blood pressure in spontaneously hypertensive rats. Circ. Res. 1995; 77: 679–683.
19. Landa M.S., Schuman M.L., Burgueno A.,
Alvarez A.L., García S.I., Pirola C.J. SiRNA--mediated silencing of the diencephalic thyrotropin-releasing hormone precursor gene decreases the arterial blood pressure in the obese agouti mice. Front. Biosci. 2007; 1: 3431–3435.
20. García S.I., Landa M.S., Porto P.I. i wsp.
Thyrotropin-releasin hormone decreases leptin and mediates the leptin-induced
pressor eff ect. Hypertension 2002; 39: 491–495.
21. García S.I., Porto P.I., Dieuzeide G.
i wsp. Thyrotropin-releasing hormone re-ceptor (TRHR) gene is associated with es-sential hypertension. Hypertension 2001; 38: 683–687.
22. Yang H., Nyby M.D., Ao Y. i wsp. Role
of brainstem thyrotropin-releasing hor-mone-triggered sympathetic overactivation in cardiovascular mortality in type 2 dia-betic Goto-Kakizaki rats. Hypertens. Res. 2012; 35: 157–165.
23. Tagliavini S., Bazzani C., Bertolini E.,
Bertolini A., Guarini S. TRH reverses the ECG and EEG ischemic changes induced by massive hemorrhage in rats. Life Sci. 1991; 49: 1815–1821.
24. Zheng D., Chen H.S., Hu D.Y. Action of
thyrotropin-releasing hormone in experi-mental hemorrhagic shock-cardiovascular mechanism. J. Tongji Med. Univ. 1990; 10: 187–192.
25. Zheng D., Chen H.S., Hu D.Y.
Cardio-vascular mechanisms of thyrotropin-re-leasing hormone against experimental hemorrhagic shock. Circ. Shock 1992; 36: 169–173.
26. Liu L.M., Hu D.Y., Chen H.S., Lu R.Q.,
Yan W. The importance of delta and kappa opioid receptors in the property of thyro-tropin-releasing hormone against hemor-rhagic shock. Shock 1997; 7: 60–64.
27. Liu L., Chen H., Hu D., Lu R., Chen Y.,
Dan F. Opioid receptors associated with cardiovascular depressing following trau-matic hemorrhagic shock in rats. Chin. J. Traumatol. 1999; 2: 48–52.
28. Frithiof R., Eriksson S., Rundgren M.
Central inhibition of opioid receptor sub-types and its eff ect on haemorrhagic hypo-tension in conscious sheep. Acta Physiol. 2007; 191: 25–34.
29. Evans R.G., Ventura S., Dampney R.A.,
Ludbrook J. Neural mechanisms in the cardiovascular responses to acute central hypovolaemia. Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 2001; 28: 479–487.
30. Jochem J., Jośko J., Gwóźdź B.
Endoge-nous opioid peptides in haemorrhagic shock – central cardiovascular regulation. Med. Sci. Monit. 2001; 7: 545–549.
31. Vergoni A.V., Marrama D., Guarini S.
i wsp. Aff erent vagal fi bres and central cholinergic mechanisms are involved in the TRH-induced reversal of haemor-rhagic shock. Pharmacol. Res. 1991; 23: 271–278.
32. Jochem J. Endogenous central
hista-mine-induced reversal of critical hemor-rhagic hypotension in rats – studies with L-histidine. Shock 2003; 20: 332–337.
33. Jochem J. Endogenous central
hista-mine-induced reversal of critical haemor-rhagic hypotension in rats – studies with N-methyltransferase inhibitor SKF 91488. Infl amm. Res. 2002; 51: 551–556.
34. Jochem J. Involvement of the
sympa-thetic nervous system in the reversal of critical haemorrhagic hypotension by en-dogenous central histamine in rats. Naun-yn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 2004; 369: 418–427.
35. Jochem J. Involvement of the
renin--angiotensin system in central histamine-induced reversal of critical haemorrhagic
hypotension in rats. J. Physiol. Pharmacol. 2004; 55: 39–55.
36. Jochem J. Involvement of arginine
vaso-pressin in endogenous central histamine--induced reversal of critical haemorrhagic hypotension in rats. Infl amm. Res. 2004; 53: 269–276.
37. Jochem J. Involvement of
proopiomela-nocortin-derived peptides in endogenous central histamine-induced reversal of critical haemorrhagic hypotension in rats. J. Physiol. Pharmacol. 2004; 55: 57–71.
38. Yalcin M., Savci V., Jochem J.
Involve-ment of the cholinergic system in the cen-tral histamine-induced reversal of critical haemorrhagic hypotension in rats. J. Physi-ol. PharmacPhysi-ol. 2009; 60: 133–137.
39. Jochem J., Żwirska-Korczala K.
Interac-tions between the histaminergic and opio-idergic systems in the central cardiovas-cular regulation – haemodynamic studies. Infl amm. Res. 2004; 53: S63–S64.
40. Jochem J. Central histamine-induced
reversal of haemorrhagic shock in rats – a comparison with the pressor eff ect of peripheral adrenergic receptor stimulation. Infl amm. Res. 2003; 52: S41–S42.
41. Jochem J., Żak A., Rybczyk R.,
Irman--Florjanc T. Interactions between the se-rotonergic and histaminergic systems in the central cardiovascular regulation in haemorrhage-shocked rats: involvement of 5-HT(1A) receptors. Infl amm. Res. 2009; 58: 38–40.
42. Parmentier R., Kolbaev S., Klyuch B.P.
i wsp. Excitation of histaminergic tubero-mamillary neurons by thyrotropin-releasing hormone. J. Neurosci. 2009; 29: 4471–4483.
