A
An nttyyk ko oa ag gu ulla accyyjjn nee d dzziia a³³a an niiee
ffiizzjjo ollo og giicczzn neejj eessttrro op prro og geesstteerro on no ow weejj tteerra ap piiii zza assttêêp pcczzeejj u u k ko ob biieett
w
w o ok krreessiiee p po om meen no op pa au uzza alln nyym m
A
Annttiiccooaagguullaattiioonn eeffffeecctt ooff eessttrroopprrooggeesstteerroonnee tthheerraappyy iinn w woom meenn iinn m meennooppaauussaall ppeerriioodd
S
Sttaanniiss³³aaww SSttaannoosszz11,, MMaarriiaa JJaassttrrzzêêbbsskkaa22,, ZZbbiiggnniieeww SSaannkkoowwsskkii33,, MMaa³³ggoorrzzaattaa SSttaannoosszz11
Dokonano oceny wp³ywu naturalnych hormonów p³ciowych u 35 kobiet z obci¹¿onym wywiadem chorobowym w sekwencyjnej estrogenowo-progesteronowej terapii zastêpczej na uk³ad krzepniêcia krwi. Badania wykaza³y, ¿e zrównowa¿ona przezskórna hormonoterapia u kobiet z obci¹¿onym wywiadem chorobowym nie zaburza fizjologicznej równowagi w uk³a- dzie krzepniêcia, a nawet wywiera korzystny wp³yw na stan kliniczny badanych kobiet.
S³owa kluczowe: fibrynogen, antytrombina III, kompleks trombina-antytrombina, czyn- nik p³ytkowy
(Przegl¹d Menopauzalny 2005; 1: 48–52)
1
1PPrraaccoowwnniiaa MMeennooppaauuzzyy ii AAnnddrrooppaauuzzyy PPoommoorrsskkiieejj AAkkaaddeemmiiii MMeeddyycczznneejj ww SSzzcczzeecciinniiee;;
k
kiieerroowwnniikk PPrraaccoowwnnii:: pprrooff.. ddrr hhaabb.. nn.. mmeedd.. SSttaanniiss³³aaww SSttaannoosszz
2 2
S
Saammooddzziieellnnaa PPrraaccoowwnniiaa ZZaabbuurrzzeeññ HHeemmoossttaazzyy;;
k
kiieerroowwnniikk PPrraaccoowwnnii:: ddrr hhaabb.. mmeedd.. MMaarriiaa JJaassttrrzzêêbbsskkaa
W Wssttêêp p
Wed³ug wielu autorów zaburzenia koagulologicz- ne zale¿¹ nie tylko od rodzaju zastosowanych estroge- nów, ale równie¿ od dawki, drogi podania i okresu stosowania oraz przerw miêdzy cyklami terapeutycz- nymi. Badania Notelovitz i wsp. [1, 2] pokaza³y, ¿e uk³ad krzepniêcia i fibrynolizy u zdrowych kobiet w okresie pomenopauzalnym wykaza³ obni¿enie cza- su trombinowego i stê¿enia fibrynogenu w surowicy oraz wzrost antytrombiny III i aktywnoœci plazmino- genu. Wyniki te potwierdzaj¹ pogl¹d, ¿e u kobiet w okresie pomenopauzalnym wzrostowi procesów ko- agulacyjnych towarzyszy równie¿ zwiêkszona aktyw- noœæ fibrynolityczna krwi.
C
Ceell p prra accyy
Celem pracy jest ocena wp³ywu w³asnej modyfika- cji sekwencyjnej terapii estrogenowo-progesteronowej, naœladuj¹cej fizjologiczny profil estrogenów i proge- stagenów na niektóre parametry koagulologiczne u ko- biet z obci¹¿onym wywiadem chorobowym we wcze- snym okresie pomenopauzalnym.
M
Ma atteerriia a³³ ii m meetto od dyyk ka a
Badaniem objêto 35 kobiet w wieku 45–55 lat (51,3±3,9) z nadciœnieniem têtniczym, po przebytych niedokrwiennych udarach mózgowych i zawa³ach ser- ca oraz zmianami ¿ylakowatymi koñczyn dolnych. Ko-
P
PRRZZEEGGLL¥¥DD MMEENNOOPPAAUUZZAALLNNYY 11//22000055 49 biety otrzymywa³y w 22-dniowych cyklach terapeu-
tycznych estradiol firmy Cilag w postaci plastrów w dawkach wzrastaj¹cych 2,5; 5; 7,5 µg oraz progeste- ron firmy Polfa w II fazie cyklu terapeutycznego pod- jêzykowo 6 dni – 50 mg i 6 dni – 100 mg. W przerwach miêdzy cyklami terapeutycznymi w oczekiwaniu na wyst¹pienie krwawieñ z odstawienia przez 10 dni sto- sowano estradiol w postaci plastrów 2 razy po 25 µg w celu utrzymania optymalnego stê¿enia estra- diolu w surowicy na poziomie dolnej granicy normy.
Wszystkie kobiety pozostawa³y na diecie wysokowap- niowej i bogatej w mikroelementy.
Przed- i po 3 i 6 cyklach terapeutycznych oznaczo- no w surowicy stê¿enie fibrynogenu (Fb) metod¹ kolo- rymetryczn¹ wg Clausa, antytrombinê III (AT III) te- stem diagnostycznym firmy Boehringer-Mannheim, stê¿enie kompleksów trombina-antytrombina (TAT) i czynnika p³ytkowego 4 (PTF 4) testem enzymatycz- nym Enzygnost firmy Boering, czas koalinowo-kefali- nowy (APTT) okreœlono przy u¿yciu testu Boehringer- -Mannheim, natomiast czas fibrynolizy euglobulin (ELT) oznaczono metod¹ Niwiarowskiego i wsp. Li- czenie p³ytek krwi (PLT) przeprowadzono automatycz- nie w osoczu bogatop³ytkowym metod¹ elektronow¹, aparatem Haema-Count firmy Backera. Równie¿ przed oraz w I cyklu terapeutycznym, w zale¿noœci od dawek stosowania estradiolu i progesteronu, oznaczono stê¿e- nie w surowicy folikulotropiny (FSH), luteotropiny (LH), estradiolu (E2) oraz progesteronu (P), zestawami firmy bioMerieux, natomiast stê¿enie estronu w suro- wicy oznaczono zestawem firmy DBC Diagnostica.
Analizê statystyczn¹ badanych parametrów prze- prowadzono testem t-Studenta dla danych sparowa- nych, przyjmuj¹c te wartoœci, dla których poziom istot- noœci p<0,05.
W Wyyn niik kii
Uzyskane wyniki zestawiono w postaci tabeli I i II.
Z tabeli I wynika, ¿e u kobiet po 3 mies. sekwencyjnej estroprogesteronowej terapii zastêpczej stê¿enie kom- pleksów trombina-antytrombina by³o znamiennie wy¿- sze (p<0,05), a stê¿enie antytrombiny III uleg³o niezna- miennemu obni¿eniu, natomiast fibrynogenu – niezna- miennemu podwy¿szeniu. Równie¿ nieznamiennemu obni¿eniu po 3 mies. leczenia uleg³ czas fibrynolizy eu- globulin i liczba p³ytek oraz czynnik p³ytkowy 4, a czas koalinowo-kefalinowy nieznamiennemu podwy¿sze- niu. Natomiast po 6 cyklach sekwencyjnej terapii estro- progesteronowej wyst¹pi³ tylko nieznamienny wzrost antytrombiny III, a stê¿enia fibrynogenu, kompleksów trombina-antytrombina, liczby p³ytek i czynnika p³yt- kowego 4 oraz czasów koalinowo-kefalinowego i fi- brynolizy by³y zbli¿one do wartoœci wyjœciowych przed leczeniem. Tabela II ilustruje stê¿enia gonadotro-
pin, estradiolu i progesteronu u kobiet w czasie estro- progesteronowej terapii zastêpczej. Wynika z niej, ¿e po zastosowaniu estradiolu w dawce 50, 75 i 100 mg/24 godz. znamiennemu obni¿eniu uleg³o stê¿enie FSH (p<0,001), LH (p<0,001) oraz znamiennemu wzrosto- wi estronu (p>0,001), estradiolu (p<0,001), równie¿ po zastosowaniu w drugiej fazie w dawce 50 i 100 mg/24 godz. przez 12 dni w II fazie cyklu uzyskano znamien- ny wzrost progesteronu (p>0,001).
O
Om mó ów wiieen niiee
Wp³yw hormonalnej terapii zastêpczej (Hormonal Replacement Therapy – HRT) na uk³ad krzepniêcia nie jest jednoznaczny i kontrowersyjny [3–6], szczególnie gdy dotyczy kobiet z wysokim ryzykiem. W Wielkiej Brytanii obecnie nie zaleca siê stosowania HRT u ko- biet po zawale miêœnia sercowego jako profilaktyki, natomiast w Stanach Zjednoczonych nie ma w tej spra- wie oficjalnych zaleceñ [7]. Ostatnie doniesienia na te- mat zwi¹zku miêdzy HRT a zwiêkszonym ryzykiem zmian zakrzepowo-zatorowych w uk³adzie ¿ylnym nie wykluczaj¹ zastosowania tej terapii u kobiet, u których korzyœci przewy¿szaj¹ ryzyko [6, 8].
Wyniki w³asnych badañ przemawiaj¹ za s³uszno- œci¹ takiego pogl¹du. Przedstawiony schemat leczenia jest wywa¿ony i naœladuje fizjologiczny cykl miesi¹cz- kowy. Pozwala on uzyskaæ w³aœciwe stê¿enia estroge- nów i progesteronu w surowicy krwi, odpowiadaj¹cym fizjologicznym poziomom hormonów (charakterystyka stê¿eñ estradiolu i progesteronu jest zbli¿ona do sinuso- idy). Równoczeœnie dochodzi do znamiennej supresji wydzielania gonadotropin.
W obecnej pracy poza przejœciowym obni¿eniem AT III po 3 mies. stosowania HRT nie zaobserwowano istotnych zmian w badanych parametrach uk³adu krzep- niêcia. Po 6 mies. stosowania HRT, g³ówny inhibitor procesu krzepniêcia AT III nie uleg³ istotnej zmianie.
Brak zmian w procesie fibrynolizy podczas stosowania HRT jest zgodny z doniesieniami Fang-Pinga i wsp. [9], Foxa i wsp. [10] oraz Thompsona i wsp. [11]. Nale¿y jednak podkreœliæ, ¿e liczba prac poœwiêconych HRT u kobiet z grup ryzyka jest fragmentaryczna.
Wyniki badañ poszczególnych autorów doœæ trudno porównaæ, gdy¿ zale¿¹ one od tego czy zastosowano same estrogeny, czy estrogeny w po³¹czeniu z proge- stagenami, od rodzaju zastosowanych hormonów i ich dawek, zastosowanego schematu leczenia, czasu terapii oraz drogi podania leków. Nabulsi i wsp. [12] uwa¿aj¹,
¿e zastosowanie estrogenów w po³¹czeniu z progesta- genami daje lepszy efekt leczniczy ni¿ zastosowanie samych estrogenów. Podobnego zdania s¹ Fang-Ping i wsp. [9] oraz Edozien i wsp. [13]. De Lignieres i wsp.
[14] s¹ zdania, ¿e droga przezskórna stosowania HRT jest bardziej efektywn¹ metod¹ i nie powoduje zabu- rzeñ w metabolizmie w¹troby.
PPRRZZEEGGLL¥¥DD MMEENNOOPPAAUU50
Tab. I. Parametry koagulologiczne przed- i po estroprogesteronowej terapii zastêpczej u kobiet w okresie pomenopauzalnym
Okresy badañ Proliferacja p AT III p TAT p APTT p ELT p PLT p PTT p
% ug/l s s g/l ug/l
przed leczeniem312,08 NZ 112,41 NZ 7,41 31,85 327,21 228,4 15,88
±39,75 ±29,54 ±3,91 ±4,11 ±111,23 ±51,17 ±9,61
po 3 mies. 321,13 NZ 105,09 NZ 9,89 <0,05 33,54 <0,05 33,54 NZ 219,41 NZ 13,11 NZ
±45,10 ±12,17 ±4,21 ±6,15x ±112,4 ±61,20 ±6,1
po 6 mies. 313,21 NZ 116,1 NZ 6,91 NZ 30,4 NZ 329,45 NZ 230,51 NZ 16,22 NZ
±51,40 ±19,7 ±3,1 ±5,91 ±114,11 ±49,71 ±8,11
Tab. II. Stê¿enie w surowicy gonadotropin, estrogenów i progesteronu u kobiet w czasie estrogenowo-progesteronowej terapii zastêpczej w zale¿noœci od stosowanych dawek hormonów
Etapy Liczba Wiek
Dawkowanie Gonadotropiny ymU/mE Estrogeny pg/ml Progesteron
Estradiol Progesteron FSH p LH p E1 p E2 p ng/ml p
ug/24 godz. mg/24 godz.
I 35 51,3±3,9 Przed leczeniem62,7±17,7 35,3±11,2 14,4±5,1 17,6±6,2 0,42±0,10
II 35 51,3±3,9 25 - 59,7±8,4 <0,03 30,8±9,7 >0,05 17,2±7,3 >0,05 28,1±4,8 <0,02 0,48±0,09 <0,02
III 35 51,3±3,9 50 - 50,8±9,1 <0,01 27,3±7,4 <0,01 20,8±4,9 <0,001 44,6±8,3 <0,01 0,51±0,13 <0,01
P
PRRZZEEGGLL¥¥DD MMEENNOOPPAAUUZZAALLNNYY 11//22000055 51 Armour i Ralston [15] uwa¿aj¹, ¿e protekcyjny
wp³yw estrogenów na uk³ad sercowo-naczyniowy wy- stêpuje równie¿ za poœrednictwem tlenku azotu (NO), poniewa¿ wywiera wp³yw na œródb³onki naczyñ. NO wytwarzany przez enoteliocyty pod wp³ywem synteta- zy NO przechodzi do miocytów œciany naczyñ, pobu- dzajac cyklazê guanylow¹ do syntezy i uwalniania cy- klicznego c-5monofosforanu guanozyny – cGMP [16].
Rosano i wsp. [17] stwierdzili korzystny wp³yw es- trogenów na wywo³ane wysi³kiem fizycznym niedo- krwienie miêœnia sercowego u kobiet z chorob¹ wieñ- cow¹. Obserwacje te s¹ zgodne z wynikami badañ Lin- dorfa i wsp. [18].
W licznych badaniach epidemiologicznych, prze- prowadzonych przez Kannela i wsp. [19] stwierdzono,
¿e wzrost aktywnoœci pewnych czynników krzepniêcia odgrywa wa¿n¹ rolê w rozwoju choroby wieñcowej.
Jak wynika z badañ przeprowadzonych przez Thomp- sona i wsp. [16] u pacjentek z chorob¹ wieñcow¹ wzrost stê¿enia fibrynogenu jest niezale¿nym czynni- kiem ryzyka zawa³u miêœnia sercowego.
Habib i wsp. [20] uwa¿aj¹, ¿e obserwowane zmia- ny w uk³adzie krzepniêcia nie maj¹ du¿ego znaczenia klinicznego, poniewa¿ po 6-miesiêcznej HRT samymi estrogenami stwierdzili znamienny spadek AT III i bia³- ka S oraz wzrost czynnika VII. Natomiast stê¿enie fi- brynogenui bia³ka C nie by³o istotne.
Pinto i wsp. [6] po 3-miesiêcznej terapii estrogena- mi nie stwierdzili zmian w kompleksie trombina-anty- trombina III i aktywnoœci fibrynolitycznej. Wyniki ba- dañ tych autorów œwiadcz¹, ¿e aktywacja uk³adu krzep- niêcia podczas przezskórnej HRT utrzymuje siê na po- ziomie fizjologicznym. Równie¿ Caine i wsp. [4] nie stwierdzili istotnych zmian w parametrach fibrynolizy podczas HRT.
Boschetti i wsp. [3] nie zaobserwowali zmian stê-
¿eñ czynnika VII, który przedstawia marker ryzyka choroby wieñcowej zarówno u kobiet, u których stoso- wano przez 4 miesi¹ce przezskórn¹ HRT estradiolem oraz doustnie octan medroxyprogesteronu, jak i u tych, które stosowa³y skonjugowane estrogeny w po³¹czeniu z octanem medroxyprogesteronu.
Wed³ug Scrabin i wsp. [21] wp³yw progestagenów na uk³ad krzepniêcia nie jest dobrze udokumentowany.
Mimo to Boschetti i wsp. [3] oraz Caine i wsp. [4] uwa-
¿aj¹ stosowanie po³¹czeñ estrogenów i progestagenów za uzasadnione. Równie¿ stosowanie ich w obecnej pracy, u kobiet z du¿ym ryzykiem, nie wykaza³o nieko- rzystnego wp³ywu na uk³ad hemostatyczny, co mo¿e przemawiaæ za naczynioprotekcyjnym dzia³aniem hor- monalnej terapii zastêpczej. Nale¿y jednak podkreœliæ,
¿e d³ugotrwa³y efekt HRT, jak równie¿ wp³yw dawki estradiolu i progestagenów na uk³ad hemostatyczny wymagaj¹ dalszych badañ [21].
Edozien i wsp. [13] uwa¿aj¹, ¿e wszystkie pacjent- ki po zawale miêœnia sercowego i braku bezwzglêd- nych przeciwwskazañ powinny otrzymywaæ przezskór- n¹ HRT. Podobnego zdania s¹ Lindorf i wsp. [18].
O s³usznoœci zastosowanej przez nas terapii przeko- nuj¹ nas wyniki prac Nablusi i wsp. [12], zgodnie z któ- rymi estrogenowo-progesteronowa HRT zwi¹zana jest z lepszym profilem wyników badañ lipidowych, uk³a- du krzepniêcia i przemiany wêglowodanowej, ni¿ sto- sowanie samych estrogenów.
Równie¿ Notelovitz i wsp. [1, 2] stwiedzili, ¿e es- trogenowo-progesteronowa HRT nie wywiera nieko- rzystnego wp³ywu na uk³ad krzepniêcia.
Doniesienia Scrabina i wsp. [21] sugeruj¹, ¿e przez- skórna droga HRT jest szczególnie przydatna u kobiet z du¿ym ryzykiem choroby zakrzepowej. Wyniki badañ tych autorów maj¹ du¿e znaczenie dla praktyki klinicz- nej, gdy¿ w przeprowadzonych badaniach nie stwierdzo- no niekorzystnego wp³ywu na uk³ad krzepniêcia. Po- zwala to na stosowanie przezskórnej HRT u kobiet ze zwiêkszonym ryzykiem zmian zakrzepowo-zatorowych.
W Wn niio ossk kii
1. Zrównowa¿ona, przezskórna estrogenoterapia za- stêpcza u kobiet z obci¹¿onym wywiadem chorobo- wym nie zaburza fizjologicznej równowagi w uk³a- dzie krzepniêcia.
2. Brak zaburzeñ w uk³adzie krzepniêcia u kobiet sto- suj¹cych przezskórn¹ estrogenoterapiê uzasadnia za- stosowanie bardziej liberalnych wskazañ do leczenia estrogenami.
Summary
Natural hormones enrolled in 35 women at estro-progesteronic therapy on coagulation system. The scientific work showed, that transdermal hormone therapy is not disturbing phy- siological balance in coagulation system.
Key words: Fibrinogen, antithrombin III, thrombin-antithrombin complexes, and platelet factor
P
Piiœœmmiieennnniiccttwwoo
1. Notelovitz M, Kitchens CS, Ware MD. Coagulation and fibrynolysis in estrogen – treated surgically menopausal women. Obstet Gynecol 1984; 63: 621-5.
2. Notelovitz M, Kitchens CS, Ware MD, et al. Combination estrogen and progestogen replacement the- rapy does not adversaly affect coagulation. Obstet Gynecol 1983; 62: 596-600.
3. Boschetti C, Cortellaro M, Nencioni T, et al. Short and long-term effects of hormone replacement the- rapy (transdermal estradiol vs oral coniugated equine estrogens, combined with medroxyprogesterone ace- tate) on blood coagulation factors in postmenopausal women. Thromb Res 1991; 62: 1-8.
4. Caine YG, Bauer KA, Barzegar S, et al. Coagulation activation following estrogen administration to postmenopausal women. Thromb Haemost 1992; 68: 392-5.
5. Mueck AO, Lippert TH. Hormonalna terapia zastêpcza w okresie oko³o- i pomenopauzalnym z jedno- czesnym wystêpowaniem chorób internistycznych. Münch Med Wsch 1998; 3: 17-23 (edycja polska).
6. Pinto S, Bruni V, Rosati D. Effects of estrogen replacement therapy on thrombin generation. Thromb Res 1997; 85: 185-93.
7. American College of Physicans for counselling postmenopausal women about preventive hor- mone therapy. Ann Inter Med 1992; 117: 1038-41.
8. Grodstein F, Stampfer MJ, Gildhaber SZ. Prospective study of exogenous hormones and risk of pulmo- nary embolism in women. Lancet 1996; 248: 983-7.
9. Fang-Ping Chen, Ning Lee, Chao-Hung Wang, et al. Effects of hormone replacement therapy on car- diovascular risk factors in postmenopausal women. Fretil Steril 1998; 69: 267-73.
10. Fox J, George AJ, Newton JR, et al. Effect of transdermal oestradiol on the haemostatic balance of me- nopausal women. Maturitas 1993; 18: 55-64.
11. Thompson SG, Kienast J, Pyke S, et al. Hemostatic factors and the risk of myocardial infarction or sud- den death in patients with angina pectoris. N Eng J Med 1995; 332: 635-41.
12. Nabulsi AA, Aaron BCh, Folsom AR, et al. Association of hormone – replacement therapy with vario- us cardiovascular risk factors in postmenopausal women. N Eng J Med 1993; 328: 1069-75.
13. Edozien GY, Edozien LC, Klimiuk PS, et al. The use of hormone replacement therapy in women with acute myocardial infarction: an audit of current practice. Br J Obstet Gynaecol 1997; 104: 1322-4.
14. De Lignieres B, Basdevant A, Thomas G, et al. Biological effects of estradiol-17 in postmenopausal women. J Clin Endocrinol Metab 1986, 62: 536-41.
15. Armour KE, Ralston SH. Estrogen upregulates endothelial constitutive nitric oxide synthase espression in human osteoblast-like cells. Endocrinology 1998; 139: 799-802.
16. Stanosz S, Bartoszczyk P, Sieja K i wsp. Stê¿enie cyklicznego 3’ 5’ monofosforanu guanozyny i estro- genów u kobiet z pierwotn¹ hipotoni¹. Acta Ang 2002; 8: 29-35.
17. Rosano GMC, Sarret PM, Poole-Wilson PA. Beneficial effect of oestrogen on exercise induced myocar- dial ischaemia in women with coronary heart disease. Lancet 1993; 342: 133-6.
18. Lindorff C, Peterson F, Lecander I, et al. Transdermal estrogen replacement therapy: beneficial effects on hemostatic risk factors for cardiovascular disease. Maturitas 1996; 24: 43-50.
19. Kannel WB, Wolf PA, Castelli WP, et al. Fibrinogen and risk of cardiovascular disease: the Framin- gham Study. JAMA 1987; 66: 1183-86.
20. Habiba M, Andrea A, Phipps B, et al. Thrombophilia and lipid profile in post-menopausal women using a new transdermal oestradiol patch. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1996; 66: 165-8.
21. Scarabin PY, Alhenc-Gelas M, Plu-Burau G. Effect of oral and transdermal estrogen/progesterone re- gimens on blood. Arteriocsler Thromb Vasc Biol 1997; 17: 3071-78.
A
Addrreess ddoo kkoorreessppoonnddeennccjjii
prof. dr hab. n. med. SSttaanniiss³³aaww SSttaannoosszz Pracownia Menopauzy i Andropauzy Pomorskiej Akademii Medycznej w Szczecinie ul. Unii Lubelskiej 1
71-256 Szczecin tel. +48 91 486 13 20 faks +48 91 425 33 06 e-mail stanosz@poczta.onet.pl
