The significance of endothelium diagnostics in women at menopausal period

(1)

Z

Zn na acczzeen niiee o occeen nyy sstta an nu u een nd do otteelliiu um m u

u k ko ob biieett w w o ok krreessiiee m meen no op pa au uzzyy

T

Thhee ssiiggnniiffiiccaannccee ooff eennddootthheelliiuum m ddiiaaggnnoossttiiccss iinn w woom meenn aatt m meennooppaauussaall ppeerriioodd

G

Grrzzeeggoorrzz SSttaacchhoowwiiaakk¹¹,, IIrreenneeuusszz PPoo³³aaææ¹¹,, DDaannuuttaa OOwwcczzaarreekk²²,, TToommaasszz SStteettkkiieewwiicczz¹¹,, TToommaasszz PPeerrttyyññsskkii¹¹

Œciana naczynia krwionoœnego, a szczególnie endotelium, odgrywa wa¿n¹ rolê w hemostazie. Komórki endotelium produkuj¹ ca³y szereg ró¿nych substancji, wp³ywaj¹cych zarów- no na tonus miêœniówki naczyñ, jak i na procesy krzepniêcia i fibrynolizy. Uszkodzenie ko- mórek œródb³onka jest powi¹zane z rozwojem chorób uk³adu kr¹¿enia. Ocena stanu endotelium ma szczególne znaczenie u kobiet w okresie menopauzy, u których wspó³wystêpuje szereg czynników ryzyka choroby wieñcowej serca oraz ¿ylnej choroby zakrzepowo-zatorowej.

Stosowanie hormonalnej terapii zastêpczej w tym okresie jest kolejn¹ przyczyn¹, by zwróciæ uwagê na stan, w jakim znajduj¹ siê komórki œródb³onka.

S³owa kluczowe: endotelium, menopauza, HTZ, choroby uk³adu kr¹¿enia

(Przegl¹d Menopauzalny 2003; 2:23–27)

Œródb³onek naczyniowy – endotelium – to jedno- warstwowy nab³onek p³aski pochodzenia mezenchy- malnego wyœcielaj¹cy œwiat³o naczyñ krwionoœnych, jam serca i naczyñ ch³onnych. W sieci naczyñ w³oso- watych komórki œródb³onka (endoteliocyty) stanowi¹ g³ówny sk³adnik nie tylko b³ony wewnêtrznej, lecz ca-

³ej œciany naczynia krwionoœnego. Endoteliocyty to ko- mórki o bardzo ró¿nych rozmiarach (5–150 µm), spo- czywaj¹ce na b³onie podstawnej (sk³ad: mukopolisa- charydy oraz sieæ w³ókien retikulinowych), maj¹ce zdolnoœæ do przekszta³cania siê w fibroblasty [1].

Œciana naczynia krwionoœnego, a zw³aszcza stan, w jakim znajduje siê endotelium maj¹ce bezpoœredni kontakt z krwi¹, odgrywa wa¿n¹ rolê w hemostazie. Je- go uszkodzenie (przerwanie ci¹g³oœci na skutek urazu mechanicznego, nacieku nowotworowego, czy stanu zapalnego) aktywuje kaskadê uk³adu krzepniêcia, co mo¿e doprowadziæ do wytworzenia zakrzepu w œwietle naczynia krwionoœnego.

Prawid³owy œródb³onek jest bowiem w organizmie ludzkim jedyn¹ fizjologiczn¹ powierzchni¹ o czynnym, wielokierunkowym potencjale przeciwzakrzepowym.

W komórkach œródb³onka pod wp³ywem ró¿nych prze- kaŸników chemicznych dochodzi do syntezy i uwalnia- nia zwi¹zków reguluj¹cych stan skurczowy b³ony miê- œniowej naczynia. Acetylocholina, bradykinina, wazo- aktywny peptyd jelitowy (VIP) oraz substancja P uwalniaj¹ z endoteliocytów tlenek azotu (NO), powoduj¹cy rozkurcz têtniczek. Natomiast pod wp³ywem adrenali- ny, wazopresyny, angiotensyny i interleukiny I (IL-1) w komórkach œródb³onka powstaje endotelina-1 (ET-1), która znacznie silniej ni¿ inne fizjologicznie aktywne przekaŸniki kurczy b³onê miêœniow¹ têtniczek. W ko- mórkach endotelium dochodzi równie¿ do syntezy prostacykliny (PGI₂), hamuj¹cej adhezjê i agregacjê p³ytek, a ponadto dzia³aj¹cej dilatacyjnie na miêœniówkê œciany naczyniowej [2].

Komórki œródb³onka w warunkach prawid³owych produkuj¹ ADP-azê (enzym, pod wp³ywem którego z ADP powstaje adenozyna hamuj¹ca agregacjê p³ytek) oraz syntetyzuj¹ i uwalniaj¹ aktywatory fibrynolizy – t-PA i u-PA. Komórki endotelium s¹ tak¿e Ÿród³em en- dogennego inhibitora krzepniêcia – bia³ka S. Na ich powierzchni stwierdza siê obecnoœæ glikozaminoglika-

1

1 KKlliinniikkaa GGiinneekkoollooggiiii ii CChhoorróóbb MMeennooppaauuzzyy,, IInnssttyyttuutt CCeennttrruumm ZZddrroowwiiaa MMaattkkii PPoollkkii ww ££ooddzzii;;

k

kiieerroowwnniikk KKlliinniikkii:: pprrooff.. ddrr hhaabb.. TToommaasszz PPeerrttyyññsskkii

2

2PPrraaccoowwnniiaa KKooaagguulloollooggiiii,, IInnssttyyttuutt CCeennttrruumm ZZddrroowwiiaa MMaattkkii PPoollkkii ww ££ooddzzii;;

(2)

nów glikokaliksu, obdarzonych aktywnoœci¹ antyko- agulacyjn¹ oraz trombomoduliny, która po zwi¹zaniu trombiny inicjuje przeciwzakrzepowe dzia³anie bia³ka C.

Trombomodulina bierze równie¿ udzia³ w aktywacji siarczanu heparanu i siarczanu dermatanu, wywieraj¹cych dzia³anie przeciwzakrzepowe [3].

W stanach patologicznych (stany zapalne, zastój

¿ylny i niedotlenienie) dochodzi do upoœledzenia w³a- œciwoœci przeciwzakrzepowych œródb³onka. W komór- kach endotelium rozpoczyna siê wówczas m.in. synteza i ekspresja czynnika tkankowego (tissue factor – TF), uwalnianie czynnika aktywuj¹cego p³ytki – PAF, dochodzi do t³umienia ekspresji trombomoduliny, uwalniany jest PAI-1, hamowana synteza i uwalnianie do krwiobiegu t-PA. Dodatkowo na powierzchni ko- mórek endotelialnych mog¹ byæ eksponowane integry- ny i selektyny, które maj¹ znaczenie w powstawaniu mnogich mikrozakrzepów w procesach zapalnych. Ko- mórki œródb³onka, ulegaj¹c stopniowej degeneracji wraz z wiekiem, trac¹ swoje funkcje. Proces ten w naczyniach têtniczych nazywa siê arterioskleroz¹, podob- ne zaœ zmiany w uk³adzie ¿ylnym nosz¹ nazwê phlebo- sclerosis [3].

Mia¿d¿yca naczyñ – arterioskleroza – jest morfo- logicznym pod³o¿em szeregu schorzeñ uk³adu kr¹¿e- nia, w tym równie¿ choroby wieñcowej serca. Choæ o przyczynach oraz patogenezie mia¿d¿ycy wiadomo coraz wiêcej, nasza wiedza na ten temat wci¹¿ nie jest pe³na. Pierwsz¹ hipotezê na temat rozwoju zmian mia¿d¿ycowych, zwan¹ infiltracyjn¹, wysun¹³ Vir- chow ju¿ w 1856 roku (pierwotnym zjawiskiem w rozwoju mia¿d¿ycy jest wg niej nasi¹kanie œciany têtnic lipidami pochodzenia osoczowego). Mia¿d¿yca jest procesem powolnym, daj¹cym objawy po wielu latach trwania. U jej podstawy le¿y uszkodzenie, zarówno strukturalne, jak i czynnoœciowe wewnêtrznej warstwy œciany naczyniowej. Œródb³onek mo¿e zostaæ uszkodzony przez szereg ró¿norodnych czynników.

Zaliczyæ do nich mo¿na m.in. podwy¿szony poziom katecholamin (stres), nikotynê (palenie papierosów), infekcje wirusowe, cukrzycê, nadciœnienie têtnicze, obecnoœæ kompleksów immunologicznych. Istotne znaczenie dla rozwoju zmian mia¿d¿ycowych maj¹ tak¿e zaburzenia w metabolizmie lipoprotein. Niedo- bór estrogenów pojawiaj¹cy siê u kobiet w okresie menopauzalnym powoduje szereg niekorzystnych zmian w profilu lipidowym: zwiêksza siê stê¿enie cholesterolu ca³kowitego, czemu towarzyszy wzrost LDL (szczególnie cz¹steczek o ma³ej gêstoœci), VLDL i trójglicerydów oraz spadek HDL. Wszystkie te zmiany maj¹ charakter aterogenny i wynikaj¹ z braku reguluj¹cego dzia³ania hormonów p³ciowych (przede wszystkim estrogenów) na metabolizm lipidów – wp³yw na syntezê bia³kowej sk³adowej lipoprotein, gêstoœæ i aktywnoœæ receptorów lipidowych oraz enzy- matyczny rozk³ad lipoprotein [3, 4].

W badaniach nad rozwojem procesów mia¿d¿ycowych w naczyniach têtniczych wyró¿niono kilka eta- pów, które scharakteryzowano nastêpuj¹co:

dysfunkcja komórek œródb³onka;

przenikanie LDL do przestrzeni podœródb³onkowej i ich modyfikacja;

migracja monocytów do warstwy podœródb³onkowej, przekszta³canie siê ich w komórki piankowate wraz z nastêpowym ich rozpadem;

trombogeneza oraz uwalnianie z p³ytek krwi czynni- ków wzrostu i substancji chemotaktycznych;

migracja komórek miêœni g³adkich z warstwy œrod- kowej naczynia do warstwy wewnêtrznej i ich roz- plem;

tworzenie siê tkanki ³¹cznej miêdzykomórkowej.

Powsta³a w wyniku tego procesu blaszka mia¿d¿y- cowa mo¿e ulec pêkniêciu, z wytworzeniem owrzodze- nia na jej powierzchni skierowanej do œwiat³a naczynia. Owrzodzenie blaszki mia¿d¿ycowej powoduje wtórnie miejscow¹ aktywacjê krzepniêcia i tworzenie skrzepliny w œwietle naczynia krwionoœnego. Skrzepli- na zwê¿a œwiat³o têtnicy i mo¿e spowodowaæ ca³kowi- t¹ okluzjê naczynia objêtego procesem chorobowym, a co za tym idzie – doprowadziæ do martwicy obszaru odciêtego od zaopatrzenia w krew. Proces pêkniêcia blaszki mia¿d¿ycowej z nastêpowym tworzeniem skrzepliny odgrywa kluczow¹ rolê w rozwoju ostrych postaci choroby wieñcowej. Obecnoœæ skrzeplin w œwietle naczyñ wieñcowych stwierdzana jest w prawie 90% zawa³ów serca i 80% przypadków niestabil- nej dusznicy bolesnej [5].

Choroby uk³adu sercowo-naczyniowego, w tym nadciœnienie têtnicze i choroba niedokrwienna serca (ChNS), s¹ powa¿nym problemem zdrowotnym w Pol- sce. Wzrost czêstoœci zachorowañ na ChNS u kobiet po menopauzie wi¹zany jest ze spadkiem produkcji stero- idów p³ciowych w jajnikach. Wyp³ywaj¹cy z tego wniosek, ¿e steroidy p³ciowe (g³ównie 17-β-estradiol) hamuj¹ rozwój ChNS, a tym samym maj¹ korzystny wp³yw na œródb³onek, wydawa³by siê oczywisty. Wy- niki badañ z ostatnich lat œwiadcz¹ jednak o tym, ¿e stosowana u kobiet po menopauzie hormonalna terapia zastêpcza (HTZ) wywo³uje wzrost zachorowalnoœci na

¿yln¹ chorobê zakrzepowo-zatorow¹ oraz jest niesku- teczna we wtórnej prewencji ChNS [6, 7, 8, 9].

Choroby uk³adu sercowo-naczyniowego to g³ówna przyczyna zgonów kobiet w wieku menopauzalnym, czêstsza ni¿ na przyk³ad nowotwory z³oœliwe – w 1996 roku stanowi³y one 50,4% wszystkich zgonów w na- szym kraju. W USA co druga kobieta umiera z powodu choroby serca lub udaru mózgu, rak sutka jest natomiast przyczyn¹ zgonu 1 na 25 kobiet. W Polsce licz- bê chorych na ChNS szacuje siê na ok. 1 mln osób, a jej ostra postaæ – zawa³ serca – dotyka rocznie a¿ 100 tys. osób. Zachorowalnoœæ na ChNS jest zwi¹zana z wiekiem i p³ci¹. Kobiety przed menopauz¹ zapadaj¹

(3)

na ChNS znacznie rzadziej ni¿ mê¿czyŸni w tym samym wieku. Oblicza siê, ¿e ryzyko zgonu z ChNS u kobiety jest takie samo, jak u o 10 lat m³odszego mê¿czyzny. Po menopauzie zachorowalnoœæ na tê cho- robê znacz¹co wzrasta, a poniewa¿ kobiety ¿yj¹ prze- ciêtnie o kilka lat d³u¿ej od mê¿czyzn, bezwzglêdna liczba zgonów z powodu ChNS jest prawie taka sama u obu p³ci [10].

Nale¿y zaznaczyæ, ¿e okres menopauzy kumuluje wystêpowanie szeregu czynników zwiêkszaj¹cych ryzyko pojawienia siê zakrzepów zarówno w uk³adzie têtniczym, jak i ¿ylnym. Jest to wynikiem m.in. szeregu niekorzystnych zmian w uk³adzie krzepniêcia i fibrynolizy w organizmie kobiety w tym okresie. Stwier- dza siê, np. podwy¿szone stê¿enia fibrynogenu powoduj¹ce zwiêkszenie lepkoœci krwi, co pogarsza warun- ki przep³ywu krwi w naczyniu krwionoœnym. Sprzyja to wystêpowaniu zmian zakrzepowych w naczyniach têtniczych – szczególnie predysponowany jest do tego uk³ad têtniczy serca i CUN. Wykazano równie¿ zwi¹- zek pomiêdzy stê¿eniem fibrynogenu a ryzykiem ¿ylnej choroby zakrzepowo-zatorowej. W okresie menopauzy wzrasta tak¿e stê¿enie czynnika VII krzepniêcia, który jest uznanym czynnikiem ryzyka ChNS. Bierze on udzia³ w aktywacji zewn¹trzpochodnego toru krzep- niêcia, a jego wysoki poziom ma œwiadczyæ o aktywacji zewn¹trzpochodnego toru krzepniêcia w wyniku uszkodzenia komórek endotelium. Stê¿enie czynnika VII krzepniêcia jest zale¿ne p³ci (wy¿sze u mê¿czyzn), genotypu, BMI; wykazano równie¿ zwi¹zek z insulino- opornoœci¹, poziomem lipidów oraz zawartoœci¹ t³usz- czów w diecie [11].

Po menopauzie wzrasta tak¿e stê¿enie innego wa¿- nego elementu, bior¹cego udzia³ w hemostazie, jakim jest PAI-1. Podwy¿szony poziom PAI-1 upoœledza fi- brynolizê, sprzyja wiêc wystêpowaniu zakrzepów w uk³adzie kr¹¿enia. Stwierdzono wyraŸny zwi¹zek pomiêdzy upoœledzon¹ fibrynoliz¹ i podwy¿szonymi stê¿eniami PAI-1 a wystêpowaniem idiopatycznej za- krzepicy ¿ylnej. Podwy¿szony poziom PAI-1 jest ele- mentem sk³adowym zespo³u polimetabolicznego, gdzie wspó³istnieje z oty³oœci¹, nadciœnieniem têtni- czym, zaburzeniami gospodarki wêglowodanowej, in- sulinoopornoœci¹ i hiperinsulinemi¹. Wysokie stê¿enia PAI-1 s¹ uwa¿ane za czynnik ryzyka ChNS i ¿ylnej choroby zakrzepowo-zatorowej. Po menopauzie obser- wuje siê natomiast wzrost poziomów endogennych in- hibitorów krzepniêcia – w tym bia³ka S, co czêœciowo mo¿e przeciwdzia³aæ wymienionym uprzednio nieko- rzystnym, prozakrzepowym zmianom wystêpuj¹cym u kobiet w tym wieku. Tkankowy aktywator plazmino- genu (t-PA) to g³ówny fizjologiczny aktywator plazmi- nogenu. Wiêkszoœæ t-PA we krwi jest jednak nieaktyw- na, kr¹¿y w postaci kompleksów z PAI-1, a wysokie stê¿enia t-PA wraz z wysokimi stê¿eniami PAI-1 œwiadcz¹ o upoœledzonej fibrynolizie ustrojowej. Wy-

sokie poziomy t-PA s¹ zwi¹zane ze zwiêkszonym ryzykiem choroby wieñcowej serca. Doniesienia o zacho- waniu siê stê¿eñ t-PA u kobiet po menopauzie nie s¹ jednoznaczne – stwierdza siê wzrost lub niezmieniony poziom po menopauzie [12, 13].

Choæ u kobiet po menopauzie nie dochodzi do wzrostu iloœci p³ytek, stwierdza siê ich zwiêkszon¹ ak- tywacjê. Jednym z produktów aktywacji p³ytek jest tromboksan A₂– TXA₂, a trombocyty s¹ jego g³ównym Ÿród³em w osoczu. TXA₂nasila agregacjê p³ytek oraz powoduje skurcz naczyñ, co mo¿e uszkodziæ œródb³o- nek i doprowadziæ do powstania skrzepliny w ³o¿ysku naczyniowym. Jednak z powodu bardzo krótkiego okresu pó³trwania TXA₂, we krwi oznaczany jest nie on, lecz jego stabilny metabolit – TXB₂. U kobiet po menopauzie stwierdza siê stopniowy wzrost stê¿enia TXB₂. Wysokie stê¿enia tromboksanu B₂stwierdzane s¹ tak¿e u kobiet ze sztuczn¹ menopauz¹, którym usu- niêto oba jajniki oraz u pacjentów z niestabiln¹ postaci¹ choroby wieñcowej. Aktywacja p³ytek ma znaczenie w rozwoju procesów aterogennych oraz w tworze- niu zakrzepów w œwietle naczyñ [14].

Ocena wszystkich wymienionym dotychczas ele- mentów charakteryzuj¹cych bezpoœrednio lub poœred- nio stan œródb³onka naczyniowego ma u kobiet po menopauzie znaczenie nie tylko w kontekœcie ryzyka cho- rób sercowo-naczyniowych, lecz tak¿e w przypadku monitorowania HTZ.

Hormonalna terapia zastêpcza, stosowana coraz po- wszechniej u kobiet w okresie menopauzalnym, w wie- loraki sposób oddzia³uje na poszczególne elementy he- mostazy. Stosowane w HTZ niewielkie dawki stero- idów p³ciowych, w tym naturalne estrogeny (np. 17-β- -estradiol), nie powoduj¹ zwykle zmian w ogólnych te- stach hematologicznych, charakteryzuj¹cych uk³ad krzepniêcia, takich jak czas protrombinowy, wskaŸnik protrombinowy, czas trombinowy, czy APTT. Trzeba w tym miejscu dodaæ, ¿e badania nad wp³ywem HTZ na uk³ad krzepniêcia nie s¹ jednoznaczne, a czêsto sprzeczne ze sob¹. Niektóre z doniesieñ sugeruj¹ proko- agulacyjne dzia³anie stosowanych tu hormonów – wzrost stê¿enia fibrynogenu, czynnika VII, spadek stê¿enia endogennych inhibitorów krzepniêcia, inne œwiadcz¹ o obni¿aniu siê podczas HTZ stê¿enia czynnika VII, fibrynogenu, wzroœcie aktywnoœci bia³ka C, czy braku wp³ywu terapii hormonalnej na poszczegól- ne elementy uk³adu krzepniêcia [15, 16, 17]. Rozbie¿- noœci dotycz¹ce wp³ywu HTZ na uk³ad krzepniêcia wynikaj¹ z ró¿nych dróg podania hormonów, ze stosowania w terapii ró¿nych rodzajów estrogenów (i pro- gestagenów) oraz s¹ pochodn¹ stosowania ró¿nych da- wek leków [18].

Wp³yw HTZ na uk³ad fibrynolizy wydaje siê byæ bardziej jednoznaczny – hormonoterapia zastêpcza zwiêksza aktywnoœæ fibrynolityczn¹ osocza. Osi¹gane jest to g³ównie poprzez spadek stê¿enia PAI-1, przy

(4)

czym stosowanie progestagenów mo¿e zmniejszyæ korzystny wp³yw estrogenoterapii na fibrynolizê [19].

Mechanizm, za pomoc¹ którego estrogeny obni¿aj¹ poziom PAI-1 nie jest do koñca poznany. Mehta i wsp. po- stuluj¹ zwi¹zek spadku stê¿enia PAI-1 z obni¿onymi poziomami trójglicerydów podczas estrogenoterapii, natomiast wg Andreasena i wsp. estrogeny bezpoœred- nio zmniejszaj¹ biosyntezê i sekrecjê PAI-1 [20, 21].

Wzrost aktywnoœci fibrynolitycznej u kobiet stosuj¹- cych HTZ jest korzystny, gdy¿ redukuje ryzyko chorób uk³adu kr¹¿enia.

Z szeregu badañ wynika, ¿e estrogeny wp³ywaj¹ korzystnie na stan naczyñ u kobiet po menopauzie, zwiêkszaj¹c przep³yw w naczyniach obwodowych.

Pod wp³ywem HTZ komórki œródb³onka naczyniowego zwiêkszaj¹ produkcjê NO oraz prostacykliny, wp³ywaj¹cych dilatacyjnie na naczynia, jednoczeœnie dochodzi do spadku produkcji ET-1. Postulowane jest tak¿e bezpoœrednie rozkurczowe dzia³anie estroge- nów na miêœniówkê naczyniow¹ poprzez blokowanie kana³ów wapniowych w komórkach miêœniowych na-

czyñ. HTZ powoduje tak¿e spadek stê¿enia VEGF i zmniejszenie aktywnoœci ACE, obni¿a stê¿enie E-selektyny, korzystnie wp³ywa na profil lipidowy (zmniejszenie stê¿enia cholesterolu ca³kowitego, LDL, Lp(a) i Apo B, zwiêkszenie stê¿enia HDL, Apo A₁i A₂), zmniejsza stê¿enie moleku³ adhezyjnych – sVCAM, sICAM, sTM. Zmiany te mog¹ odpowiadaæ za hamowanie procesów mia¿d¿ycowych podczas HTZ. Hormonoterapia zastêpcza ma wp³ywaæ korzystnie na hemostazê tak¿e poprzez zmniejszenie aktywacji p³ytek krwi [22, 23].

Jednak wyniki z ostatnich 7 lat donosz¹ o 2–4-krot- nym wzroœcie czêstoœci powik³añ zakrzepowo-zatoro- wych podczas HTZ, braku skutecznoœci HTZ we wtór- nej prewencji ChNS i wzroœcie czêstoœci powik³añ sercowo-naczyniowych w pierwszym roku leczenia hor- monalnego [6, 8, 9]

Jak naprawdê dzia³a HTZ mog¹ odpowiedzieæ dal- sze badania nad jej wp³ywem na stan komórek bezpo- œrednio maj¹cych kontakt ze œwiat³em naczynia krwio- noœnego, a tworz¹cych œródb³onek naczyniowy.

Summary

Vascular wall, and endothelium in particular, plays an important role in haemostasia.

Endothelial cells produce a number of various compounds influencing both vascular musc- le tone and coagulation and fibrinolysis processes. Endothelial cells lesion is related to cardiovascular diseases. Endothelial diagnostics is of particular importance in menopausal women exhibiting the presence of many coexisting risk factors for coronary heart disease and venous thromboembolism. Administration of hormone replacement therapy during this period is a next reason to pay attention to the endothelial cells status.

Key words: endothelium, menopause, HRT, cardiovascular diseases

P

Piiœœmmiieennnniiccttwwoo

1. Bloom W, Fawcett DW. A Textbook of Histology. W. B. Saunders Company, Philadelphia, Lon- don, 1962.

2. Mijatovic V, Pines A, Steuhouver CDA, et al. The effect of oestrogens on vessel wall and cardiac func- tion, haemostasis and homocysteine metabolism. Eur Meno J 1996; 3: 209-18.

3. £opaciuk S. Zakrzepy i zatory. PZWL, Warszawa, 2002.

4. Dembiñska-Kieæ A. Gospodarka lipidowa po menopauzie. Pol Arch Med Wewn 1998; 100: 211-9.

5. Mijatovic V, van der Mooren MJ, Stehouwer CDA, et al. Postmenopausal hormone replacement, risk estimators for coronary artery disease and cardiovascular protection. Gynecol Endocrinol 1999;

13: 130-44.

6. Daly E, Vessey MP, Hawking MM, et al. Risk of venous thromboembolism in users of hormone replacement therapy. The Lancet 1996; 348: 977-80.

7. Grodstein F, Stampfer MJ, Mansosn JE, et al. Postmenopausal estrogen and progestin use and the risk of cardiovascular disease. N Engl J Med 1996; 335: 453-61.

8. Hulley S, Grady D, Bush T, et al. Randomized trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women. JAMA 1998; 280: 605-13.

9. Jick H, Derby LE, Myers MW, et al. Risk of hospital admission for idiopathic venous thromboembolism among users of postmenopausal oestrogens. The Lancet 1996; 348: 981-3.

10. Carvalho de Sousa J, Azevedo J, Soria C, et al. Factor VII hyperactivity in acute myocardial thrombo- sis. A relation to the coagulation activation. Thromb Res 1988; 51: 165-73.

(5)

11. Meade TW. Factor VII and ischaemic heart disease: Epidemiological evidence. Haemostasis 1983; 13:

178-85.

12. Dawson S, Henney A. The status of PAI-1 as a risk factor for arterial and thrombotic disease: a review.

Atherosclerosis 1992, 95: 105-17.

13. Stachowiak G, Po³aæ I, Jêdrzejczyk S, et al. Postmenopausal status, coagulation and fibrinolysis. Pol J Gyn Invest 2001; 3: 97-100.

14. Aune B, Oian P, Omsjo I, et al. Hormone replacement therapy reduces the reactivity of monocytes and platelets in whole blood – A beneficial effect on atherogenesis and thrombus formation? Am J Obstet Gynecol 1995; 173: 1816-20.

15. Gilabert J, Estelles A, Cano A, et al The effect of estrogen replacement therapy with or without proge- stogen on the fibrinolytic system and coagulation inhibitors in postmenopausal status. Am J Obstet Gynecol 1995; 173: 1849-54.

16. Hoibraaten E, Qvigstad E, Andersen TO, et al. The Effect of Hormone Replacement Therapy (HRT) on Hemostatic Variables in Women with Previous Venous Thromboembolism – Results from a Randomi- zed, Double-Blind, Clinical Trial. Thromb Haemost 2001; 85: 775-81.

17. Scarabin PY, Plu-Bureau G, Bara L, et al. Haemostatic variables and menopausal status: influence of hormone therapy. Thromb Haemost 1993; 70: 584-7.

18. Winkler UH. Menopause, hormone replacement therapy and cardiovascular disease: a review of haemo- staseological findings. Fibrinolysis 1992; 6 (suppl 3): 5-10.

19. Gebara OCE, Murray A, Sutherland P, et al. Association between increased estrogen status and increased fibrynolytic potential in the Framingham Offspring Study. Circulation 1995; 91: 1952-89.

20. Hehta J, Mehta P, Lawson D, et al. Plasma plasminogen activator inhibitor levels in coronary artery disease: correlation with age and serum triglyceride concentrations. J Am Coll Cardiol 1987; 9: 263-8.

21. Andreasen PA, Georg B, Lund RL, et al. Plasminogen activator inhibitors: hormonally regulated serpins. Mol Cell Endocrinol 1990; 68: 1-19.

22. van Baal WM, Emeis JJ, Kenemans P, et al. Short-term hormone replacement therapy: reduced plasma levels of soluble adhesion molecules. Eur J Clin Invest 1999; 29: 913-21.

23. Schnaper HW, McGuire J, Runyan C, et al. Sex steroids and the endothelium. Curr Med Chem 2000; 7: 519-31.

A

Addrreess ddoo kkoorreessppoonnddeennccjjii

dr n. med. Grzegorz Stachowiak Klinika Ginekologii i Chorób Menopauzy Instytut Centrum Zdrowia Matki Polki ul. Rzgowska 281/289

93-338 £ódŸ