4 6 % ' ) 3 6 = + - 2 % 0 2 )
ginekologia
Ekspresja genów kodujących E-kadherynę
i `1-integrynę w nowotworach błony śluzowej trzonu macicy
Expression of E-cadherin and `1-integrin mRNA in endometrial cancer
Katarzyna Wójcik-Krowiranda
1, Ewa Forma
2, Agnieszka Zaczek
2, 0agdaOena %ryĞ
2, 0agdaOena KrzeĞOak Anna
2, Andrzej %ieĔkiewicz
11 Department of Gynecological Oncology, Medical University of Łódź, Poland
2 Department of Cytobiochemistry, University of Łódź, Poland
Streszczenie
Cel pracy: Powstawanie przerzutów jest nieodłączną cechą nowotworów złośliwych, a także przyczyną wielu niepowodzeń terapeutycznych. Proces ten jest sekwencją następujących po sobie zjawisk takich jak, proteolityczna degradacja błon plazmatycznych, migracja komórek, proliferacja i neowaskularyzacja. Do grup białek bezpośrednio zaangażowanych w wymienione powyżej procesy należą między innymi, kadheryny oraz integryny.
Celem przeprowadzonych badań była ocena ekspresji genów kodujących E-kadherynę (CDH1) i `1-integrynę (ITGB1) w nowotworach błony śluzowej trzonu macicy oraz korelacja uzyskanych wyników z danymi kliniczno- patologicznymi.
Materiał i metody: Materiał użyty do badań stanowiło 106 preparatów raka błony śluzowej trzonu macicy.
W preparatach tych oznaczono ekspresję CDH1 i ITGB1 na poziomie mRNA metodą real-time PCR. Wyniki badań zostały poddane analizie statystycznej.
Wyniki: Ekspresję genów CDH1 oraz ITGB1 stwierdzono we wszystkich badanych preparatach i była ona znamiennie statystycznie skorelowana ze stopniem złośliwości nowotworu. W nowotworach o wysokim stopniu zróżnicowania komórkowego (G1) była najwyższa, natomiast wartość jej obniżała się wraz ze wzrostem stopnia złośliwości nowotworu, w przypadku obu analizowanych genów. Stwierdzono także występowanie istotnej statystycznie korelacji między ekspresją CDH1 i ITGB1 (test rang Spearmana, r=0,29, p<0,01).
Wniosek: Określanie ekspresji genów CDH1 i ITGB1 może być rozważane jako użyteczny molekularny marker stopnia złośliwości oraz wskaźnik ryzyka powstawania przerzutów w odniesieniu do nowotworów błony śluzowej trzonu macicy.
Słowa kluczowe: marker molekularny / E-kadheryna / ȕ-LnWeJryna / &'+ / / ,7*% / rak Eáony Ğlu]oZeM Wr]onu maFLFy / ekVSreVMa JenyZ /
Otrzymano: 20.05.2013
Zaakceptowano do druku: 30.09.2013 Corresponding author:
Katarzyna Wójcik-Krowiranda Uniwersytet Medyczny w Łodzi 90-419 Łódź, Al. Kościuszki 4 tel. 42 689 55 12; fax 42 689 5952
e-mail: katarzyna.wojcik-krowiranda@umed.lodz.pl
Wstęp
AdKezja odgrywa Eardzo istotną IXnkcjĊ w regXOacji takicK Srocesów komórkowycK jak wzrost, róĪnicowanie i migracja komórki %iaáka odSowiedziaOne za adKezjĊ okreĞOa siĊ akroni- mem &A0s ang cellular adhesion molecules i SoĞredniczą one w oddziaáywaniacK miĊdzy komórkami oraz miĊdzy komórkami a macierzą miĊdzykomórkową >1@ W Srocesie transIormacji no- wotworowej nastĊSXje stoSniowa Xtrata kontaktX miĊdzy komór- kami i w eIekcie docKodzi do icK rozsiewX Soza oErĊE Sierwotne- go ogniska nowotworowego Zjawisko Sowstawania SrzerzXtów, czyOi Srzemieszczanie siĊ komórek nowotworowycK z oEszarX gXza Sierwotnego do wĊzáów cKáonnycK oraz do odOegáycK tka- nek i narządów, jest nieodáączną cecKą nowotworów záoĞOiwycK, a takĪe Srzyczyną wieOX nieSowodzeĔ w teraSii Srzeciwnowo- tworowej >2@
3owstawanie SrzerzXtów jest sekwencją nastĊSXjącycK So soEie Srocesów takicK, jak SroteoOityczna degradacja Eáon Sod- stawnycK, migracja komórek, intrawazacja, SroOiIeracja i neo- waskXOaryzacja 'o grXS Eiaáek EezSoĞrednio zaangaĪowanycK w te Srocesy naOeĪą, miĊdzy innymi, kadKeryny oraz integryny
>@ KadKeryny są SowierzcKniowymi czynnikami adKezyjnymi, zaOeĪnymi od kationów waSnia, odSowiadającymi za Xtrzymanie arcKitektXry tkanek naEáonkowycK oraz kontroOowanie SoOary- zacji, SroOiIeracji i róĪnicowania komórek -ednym z gáównycK Eiaáek rodziny kadKeryn, którego eksSresja zmienia siĊ w trakcie SrocesX transIormacji nowotworowej jest E-kadKeryna %iaáko to okreĞOa siĊ jako sXSresor wzrostX, gdyĪ dziaáa ono na zasadzie in- KiEicji kontaktowej, indXkXjąc zatrzymanie cykOX komórkowego, SoSrzez dodatnią regXOacjĊ Eiaáka S2, które z koOei Seáni IXnkcjĊ inKiEitora kinaz zaOeĪnycK od cykOin &'K ang cyclin-dependent kinase >, @
KodXjący E-kadKerynĊ gen CDH1 zlokalizowany jest na 16 cKromosomie i skáada siĊ z 16 eksonów, oEejmXjącycK ok 1
kE genomowego '1A >6@ 6XgerXje siĊ, Īe zmiany eksSresji ilXE IXnkcji E-kadKeryny mogą Eyü związane z redXkcją Srzylegania komórek SotomnycK do nowotworowej komórki rodzicielskiej, co wiąĪe siĊ z icK zwiĊkszoną zdolnoĞcią do lokalnej inwazji >@
Kolejną grXSĊ Eiaáek zaangaĪowanycK w Sowstawanie SrzerzXtów stanowią integryny 3odoEnie jak kadKeryny, są one cząsteczkami adKezyjnymi Seániącymi IXnkcjĊ receStorów dla elementów macierzy Sozakomórkowej i wiąĪą siĊ z takimi Eiaá- kami jak kolagen, ¿Eronektyna czy witronektyna 3oza IXnkcją adKezyjną, integryny Seánią IXnkcjĊ SrzekaĨników sygnaáów ko- mórkowycK ,ntegryny wystĊSXją jako Keterodimery skáadające siĊ z dwócK niekowalencyjnie związanycK Sodjednostek, a i E
'otąd Soznano 16 Sodjednostek a i Sodjednostek E, które two- rzą 2 róĪne Keterodimery >@ 'o najleSiej SoznanycK naleĪą integryny E1, E2 i E ,ntegryny E1 noszące takĪe wsSólną na- zwĊ 9/A ang very late antigen lXE &'2 , zawierają wsSólny áaĔcXcK E1 tworzący Keterodimer z Sodjednostkami a &'
%iaáka te Eiorą Xdziaá w wiązaniX komórek z macierzą zewnątrz- komórkową i wystĊSXją w wiĊkszoĞci komórek XkáadX immXno- logicznego > @
W EadaniacK SrowadzonycK na modelacK zwierzĊcycK wy- kazano, Īe oEniĪona eksSresja Eiaáka E-kadKeryny, jak i E1-inte- gryny związana jest z Srogresją oraz Sowstawaniem SrzerzXtów
>1@ 2Eserwacje te Sotwierdzono w EadaniacK na materiale ar- cKiwalnym SoEranym od Sacjentek z rakiem Eáony ĞlXzowej trzo- nX macicy >11@ %rak jest jednak doniesieĔ literatXrowycK, które analizowaáyEy eksSresjĊ genów kodXjącycK oEa Eiaáka w mate- riale nowotworowym Eáony ĞlXzowej trzonX macicy i odnosiáy te dane do cecK kliniczno-SatologicznycK
Abstract
Objectives: The metastatic ability of tumors is characteristic for malignant neoplasms and constitutes the main cause of therapeutics failures. Metastasis formation involves the sequence of processes such as proteolytic degradation of the basement membrane, migration, intravasation, extravasation, proliferation and angiogenesis.
Cadherins and integrins are groups of proteins directly involved in these processes.
In the present study we analyzed the mRNA expression of CDH1 and ITGB1 genes by real-time polymerase chain reaction (RT-PCR). The study included 106 endometrial carcinomas. CDH1 and ITGB1 mRNA expression was found in all of the studied samples. Generally, the CDH1 and ITGB1 mRNA expression was significantly higher in well-differentiated rather than poorly differentiated tumors.
Materials and methods: The mRNA expression levels of CDH1 and ITGB1 in series of 83 samples of endometrial carcinoma were studied by real time RT-PCR method. Statistical analysis of the obtained results was performed.
Results: CDH1 and ITGB1 gene expression was observed in all examined tissues and was correlated with cancer malignancy (G). In high grade malignant tumors (G1), CDH1 and ITGB1 gene expression was the highest, in G2 and G3 tumors the expression of both genes was gradually lowering. Moreover, the statistically significant correlation between CDH1 and ITGB1 gene expression was observed. (Spearman test, r=0.29, p<0.01).
Conclusion: CDH1 and ITGB1 mRNA expression seems to be an important marker of cancer progression and metastases in endometrial malignant tumors.
Key words: moleFular marker / E-FadherLn / ȕ-LnWeJrLn / &'+ / ,7*% / / endomeWrLal FarFLnoma / Jene e[SreVVLon /
Cel pracy
&elem SodjĊtycK Srzez nas EadaĔ Eyáa analiza eksSresji E-kadKeryny oraz E1-integryny na Soziomie m51A, w SreSara- tacK raka Eáony ĞlXzowej trzonX macicy oraz korelacja Xzyska- nycK wyników z danymi kliniczno-Satologicznymi
Materiał i metody
0ateriaá XĪyty do EadaĔ stanowiáy wycinki ze zmienionej nowotworowo Eáony ĞlXzowej trzonX macicy 3acjentki Eyáy le- czone oSeracyjnie w 2ddziale Klinicznym *inekologii 2nkolo- gicznej 8niwersytetX 0edycznego w àodzi %adaniami oEjĊto 16 Sacjentek, X którycK zdiagnozowano Srzed SrzyjĊciem do oddziaáX nowotwór endometriXm &Karakterystyka demogra¿cz- na Sacjentek i kliniczno-Satologiczna Eadanego materiaáX zawar- ta zostaáa w taEeli ,
1owotwory Eáony ĞlXzowej trzonX macicy scKarakteryzowa- ne zostaáy wg klasy¿kacji F,*2 Sod wzglĊdem zaawansowania klinicznego oraz wg kryteriów W+2 odnoĞnie stoSnia záoĞliwo- Ğci Kistologicznej >12@
Izolowanie RNA i synteza cDNA
&aákowite 51A izolowano Srzy XĪyciX odczynnika 75, 5e- agent 6igma-AldricK &orS, 6t /oXis, 02, 86A zgodnie z za- leceniami SrodXcenta &zystoĞü otrzymanycK SreSaratów 51A okreĞlano metodą sSektroIotometryczną SoSrzez Somiar aEsor- Eancji Srzy dáXgoĞci Iali 26 nm i 2 nm 3rzyjĊtym kryteriXm czystoĞci '1A Eyáa wartoĞü A26A2 mieszcząca siĊ w granicacK 1,±2, 5eakcjĊ odwrotnej transkryScji SrzeSrowadzano Srzy XĪyciX zestawX 3&5 Kit Yer 7akara %io ,nc -aSonia zgod- nie z zaleceniami SrodXcenta c'1A SrzecKowywano w temS
-2&
Analiza iloĞciowa SUoGXNtX aPSli¿NacMi w czasie UzeczywistyP ± UeaNcMa UealtiPe 3&R
2trzymany 51A stanowiá matrycĊ w reakcji real-time 3&5 dla oznaczenia liczEy koSii m51A dla genów CDH1 i ITGB1.
8Īyta mieszanina reakcyjna zawieraáa , l c'1A, l 7aT0an 8niYersal 3&5 0aster0i[, , l 2[ 7aT0an *ene E[Sression Assays i ml +22. 5eakcjĊ real-time 3&5 Srowadzo- no w XrządzeniX 0astercyclereS realSle[ ESSendorI . 3ocząt- kowa iloĞü matrycy wyznaczana Eyáa na Sodstawie SarametrX &t teoretyczny nXmer cyklX, Srzy którym wartoĞü ÀXorescencji jest wyĪsza niĪ SrzyjĊta arEitralnie wartoĞü graniczna . 3omiar war- toĞci &t wykonano w dwócK SowtórzeniacK, jako gen reIerencyj- ny wykorzystano +3571 IosIatydylotransIeraza KiSoksantyno- guaninowa; ang. hypoxanthine phosphoribosyltransferase 1). Do EadaĔ zastosowano nastĊSujące sondy 7aT0an *ene E[Sres- sion Assays ASSlied %iosystems, 86A) &D+1 - +s12 B m1, ,7*%1 - +s Bm1, +3571 - +s26 Bm1.
Analizy statystycznej wyników dokonano Srzy uĪyciu Sro- gramu komSuterowego 67A7,67,&A wersja . 6tat6oIt, 3o- land).
Wszystkie wyniki EadaĔ sSrawdzono testem 6KaSiro-Wilka Sod wzglĊdem zgodnoĞci z rozkáadem normalnym. &zĊĞü wy- ników EadaĔ nie Eyáa zgodna z rozkáadem normalnym, stąd teĪ dalsze analizy statystyczne wykonano metodami nieSarametrycz- nymi test 8 0anna-WKitneya, test korelacji rang 6Searmana).
Analizy ilorazu szans odds ratio ± 25) oraz -Srocentowego Srzedziaáu uInoĞci percent con¿dence interval ± &,), do- konano Srzy uĪyciu modelu regresji logistycznej. Za statystycz- nie istotną SrzyjĊto wartoĞü S ,.
Wyniki
EksSresja genów CDH1 i ITGB1, na Soziomie m51A, stwierdzona zostaáa we wszystkicK 16 SreSaratacK raka Eáony Ğluzowej trzonu macicy. Zestawienie Soziomów eksSresji Eada- nycK genów w odniesieniu do danycK kliniczno-SatologicznycK zawarte zostaáo w taEelacK ,, i ,,,. 1ie zaoEserwowano zaleĪno- Ğci miĊdzy eksSresją EadanycK genów a wiekiem Sacjentek test rang 6Searmana, dla CDH1 r ,; S!,, dla ITGB1 r -,1, S!,).
1a Sodstawie SrzeSrowadzonycK analiz stwierdzono, Īe Ğrednia eksSresja genu CDH1 w nowotworacK Eáony Ğluzowej trzonu macicy zmienia siĊ wraz z Srogresją nowotworu. W odnie- sieniu do stoSnia zaawansowania wg F,*2 test Kruskala-Wal- lisa, S ,1), nowotwory o najniĪszym stoSniu zaawansowania F,*2 ,) cKarakteryzują siĊ najwyĪszą eksSresją CDH1 i jest ona znamiennie statystycznie wyĪsza w Sorównaniu do stoSnia F,*2 ,,, ,,, i ,9 odSowiednio, test 0anna-WKitneya, S ,; S ,;
S ,1). 5ównieĪ eksSresja CDH1 w nowotworacK w stoSniu F,*2 ,, i ,,, Eyáa znamiennie statystycznie wyĪsza w Sorównaniu ze stoSniem F,*2 ,9 test 0anna-WKitneya, S ,1). 3odoEnie w SrzySadku stoSnia zróĪnicowania *), nowotwory dojrzaáe Ki- stologicznie *1) cKarakteryzowaáy siĊ znamiennie statystycznie wyĪszą eksSresją CDH1, w Sorównaniu ze stoSniami *2 i *
odSowiednio, test 0anna-WKitneya, S , i S ,1). Analo- giczne zaleĪnoĞci zaoEserwowano w relacjacK miĊdzy eksSresją
&D+1 a stoSniem naciekania miĊĞniówki oraz oEecnoĞcią Srze- rzutów w wĊzáacK cKáonnycK. 7aEela ,,).
Tabela I. Charakterystyka demograficzna pacjentek i kliniczno-patologiczna nowotworów błony śluzowej trzonu macicy.
Charakterystyka ,ORĞüSaFMeQtek
Q
ĝUHGQLZLHN6' ]DNUHV ±
NODV\¿NDFMD),*2
,
,,
,,,
,9
]áRĞOLZRĞüKLVWRORJLF]QD
*
*
*
JUXERĞüQDFLHNX
! 46
SU]HU]XW\GRZĊ]áyZFKáRQQ\FK
1LH 98
7DN 8
W SrzySadku genu ITGB1 równieĪ zaoEserwowano zna- mienne statystycznie róĪnice w zaleĪnoĞci od stoSnia zaawanso- wania klinicznego i zróĪnicowania Kistologicznego. 7aEela ,,,).
W nowotworacK o stoSniu zaawansowania okreĞlonym jako F,*2 , eksSresja ITGB1 Eyáa wyĪsza niĪ w stadium F,*2 ,9 test 0anna-WKitneya, S ,) oraz w nowotworacK o stoSniu zróĪnicowania *1 wyĪsza niĪ w stoSniu * test 0anna-WKit- neya, S ,).
ZaoEserwowano takĪe znamienną statystycznie Sozytywną korelacjĊ miĊdzy eksSresją genu CDH1 i ITGB1 test rang 6Sear- mana, r ,2 , S ,1) w EadanycK nowotworacK Eáony Ğluzowej trzonu macicy.
Wyliczono takĪe iloraz szans okreĞlający ryzyko naciekania miĊĞniówki oraz wystĊSowania Srzerzutów wraz ze wzrostem stoSnia záoĞliwoĞci raka Eáony Ğluzowej trzonu macicy. 7aEela ,9).
W nowotworacK o stoSniu zróĪnicowania cKarakteryzowa- nym jako *2 i *, ryzyko Sonad naciekania miĊĞniówki jest -krotnie wiĊksze niĪ w SrzySadku nowotworów o stoSniu zróĪnicowania *1 25 > &, - , >1.2-1.1@, S ,2).
Dyskusja
EksSresja genów kodującycK E-kadKerynĊ CDH1) oraz E1-integrynĊ ITGB1) analizowana Eyáa w 16 SreSaratacK raka Eáony Ğluzowej trzonu macicy.
ĝredni wiek Sacjentek, od którycK Sozyskano materiaá, wy- nosiá 62,1, i waKaá siĊ w Srzedziale 1± lat. /iczEa losowo wyEranycK Sacjentek, które uczestniczyáy w EadaniacK i Srzekroczyáy rok Īycia wynosiáa 1 ,), co stanowiáo
SodoEny odsetek, w Sorównaniu z gruSą Eadawczą uĪytą Srzez
&reasmana i wsS., >1@ ), natomiast wiĊkszy niĪ w Eada- niacK SrowadzonycK Srzez +asanuddina i wsS. 6), którzy w SoSulacji ,ndonezji analizowali eksSresjĊ &D+1 i ,7*%1 na Soziomie Eiaáka, w 6 arcKiwalnycK SreSaratacK nowotworów Eáony Ğluzowej trzonu macicy >11@. +asanuddin i wsS. róĪnice te táumaczą wiĊkszą Ğrednią dáugoĞcią Īycia koEiet w krajacK roz- winiĊtycK oraz czĊstszym stosowaniem Srzez nie Kormonalnej teraSii zastĊSczej >11@.
Tabela II. Ekspresja genu CDH1 wyrażona jako ilość kopii badanego genu w przeliczeniu na 1000 kopii genu HPRT1, w odniesieniu do parametrów kliniczno- patologicznych.
CDH1 LORĞükRSLL
P51$GOaCDH1/
kRSLLHPRT1) S
),*2 , ,, ,,, ,9
6
86994
984
646
pD
*UDGH *
2
66828 8492
64286
pD
QDFLHNDQLHPLĊĞQLyZNL
2
!2
968284
922844
pE
pU]HU]XW\GRZĊ]áyZ
FKáRQQ\FK EUDN REHFQH
6989
6828
pE
pa – test Kruskala-Wallisa pb – test Manna-Whitneya
Tabela III. Ekspresja genu ITGB1 wyrażona jako ilość kopii badanego genu w przeliczeniu na 1000 kopii genu HPRT1, w odniesieniu do parametrów kliniczno- patologicznych.
ITGB1 LORĞükRSLL
P51$GOaITGB1/
kRSLL HPRT1) S
),*2 , ,, ,,, ,9
642984 46624
49862629
26242
pD
*UDGH *
2
68426 42894
2448
pD
QDFLHNDQLHPLĊĞQLyZNL
2
!2
62884
6488
pE
pU]HU]XW\GRZĊ]áyZ FKáRQQ\FK
EUDN REHFQH
62844249 282824
pE
pa – test Kruskala-Wallisa pb – test Manna-Whitneya
Tabela IV. Iloraz szans OR (95%CI) wzrostu stopnia złośliwości w raku błony śluzowej trzonu macicy w odniesieniu do stopnia naciekania mięśniówki i obecności przerzutów w węzłach chłonnych.
* * 25 C,) QDFLHNDQLHPLĊĞQLyZNL
2
!2
9
4
8 48 2 p 2
REHFQRĞüpU]HU]XWyZ
ZZĊ]áDFKFKáRQQ\FK EUDN REHFQH
2
428 44 p
Analiza eksSresji genu CDH1 wykazaáa, Īe jest ona w znacznym stoSniu ujemnie skorelowana z Srogresją i oEec- noĞcią Srzerzutów raka Eáony Ğluzowej trzonu macicy, zarówno w odniesieniu do stoSnia zaawansowania F,*2, stoSnia zróĪ- nicowania, jak i stoSnia naciekania miĊĞniówki oraz oEecnoĞci Srzerzutów w wĊzáacK cKáonnycK. Wyniki tycK analiz są zgodne z danymi dotyczącymi eksSresji &D+1 w nowotworacK Eáony Ğluzowej trzonu macicy, na Soziomie Eiaáka >11, 1@. Wydaje siĊ, iĪ w Srocesie transIormacji nowotworowej endometrium docKodzi do EezSoĞredniego SrzeáoĪenia miĊdzy iloĞcią m51A Sowstającego w Srocesie transkryScji a Eiaákiem syntetyzowa- nym w Srocesie translacji. 3odoEne sugestie moĪna wysunąü w odniesieniu do genu i Eiaáka E1-integryny. ,loĞü Sowstającego m51A odSowiada SrawdoSodoEnie Suli Eiaáka Sowstającego na matrycy m51A. Znamienna statystycznie korelacja miĊdzy eks- Sresją &D+1 i ,7*%1 wskazuje na Iakt, iĪ oEa te geny oraz icK Eiaákowe Srodukty Eiorą udziaá w tycK samycK SrocesacK mole- kularnycK. W EadaniacK SrowadzonycK na modelu mysim wyka- zano, Īe E-kadKeryna odSowiada za Srawidáowe róĪnicowanie, SroliIeracjĊ oraz Iunkcjonowanie komórek macicy. Dodatkowo w komórkacK SrawidáowycK, Eiaáko to Eierze udziaá w SrocesacK kontrolującycK SoSrawnoĞü Srocesu SroliIeracji i kierującycK komórkĊ na drogĊ aSoStozy >1@. W materiale nowotworowym Sierwotna Iunkcja E-kadKeryny ulega zmianie wraz z zaKamo- waniem eksSresji genu CDH1 i syntezy kodowanego Eiaáka >16@.
Zgodnie z danymi oSuElikowanymi Srzez <i i wsS. oraz Kanga i wsS. jednym z molekularnycK mecKanizmów odSowie- dzialnycK za oEniĪanie eksSresji E-kadKeryny w materiale no- wotworowym jest metylacja w oErĊEie Sromotora genu CDH1
>1,1@. 3onadto oEa zesSoáy Eadawcze sugerują, Īe Soziom E-kadKeryny moĪe Eyü rozwaĪany jako marker kliniczny stoSnia zaawansowania w SrzySadku nowotworów Eáony Ğluzowej trzo- nu macicy >1@.
EksSresja E1-integryny w komórkacK Eáony Ğluzowej trzo- nu macicy ulega wahaniom w czasie cyklu menstruacyjnego, wzrasta w Iazie wydzielniczej oraz Sozostaje na doĞü wysokim Soziomie w Soczątkowym okresie ciąĪy, kiedy dochodzi do Ior- mowania komSleksu Eiaáek macierzy zewnątrzkomórkowej >1 @.
W Srocesie transIormacji nowotworowej integryny Eiorą udziaá miĊdzy innymi, w aktywacji -kinazy IosIatydyloinozyto- lu, który z kolei stymuluje Srocesy Srogresji i Iormowania Srze- rzutów SoSrzez kaskadĊ sygnalizacyjną 3,KAktm725 >2@.
Zmieniona eksSresja genówEiaáek uznanych za Eiomarke- ry Srocesu nowotworzenia moĪe okazaü siĊ istotna z kliniczne- go Sunktu widzenia, zarówno w asSekcie Srognostycznym, jak i teraSeutycznym. Dodatkowo, analiza eksSresji genów na Sozio- mie m51A jest metodą wymagającą niewielkich iloĞci materiaáu Sozyskanego od Sacjentów oraz jest szyEsza i mniej kosztowna w Sorównaniu do technik, za Somocą których oznaczany jest So- ziom Eiaáka. &ząsteczki adhezyjne, w tym kadheryny oraz inte- gryny, mogą staü siĊ Sodstawą stosowania teraSii celowanych, których eIektem EĊdzie zahamowanie luE sSowolnienie Srocesu Sowstawania Srzerzutów, Eez równoczesnej ingerencji w Srawi- dáowe mikroĞrodowisko komórek Srawidáowych >21@.
Oświadczenie autorów:
1. Katarzyna Wójcik-Krowiranda –- autor pomysłu i tez pracy, kolekcja materiału biologicznego, zebranie piśmiennictwa, wstępne napisanie pracy – autor zgłaszający i odpowiedzialny za manuskrypt.
2. Ewa Forma – współautor tekstu pracy, odpowiedzialna za korektę i zebranie piśmiennictwa.
3. Agnieszka Zaczek – autor założeń pracy, wykonanie badań laboratoryjnych, analiza wyników.
4. Anna Krześlak – opracowanie koncepcji badań, wykonanie oznaczeń laboratoryjnych, archiwizacja danych, opracowanie statystyczne wyników 5. Magdalena Bryś – opracowanie metodyki badań, nadzór nad stroną
laboratoryjną pracy.
6. Andrzej Bieńkiewicz – kolekcja tkanek do badań, ostateczna wersja i akceptacja pracy.
Źródło finansowania:
Praca nie była finansowana przez żadną instytucję naukowo-badawczą, stowarzyszenie ani inny podmiot, autorzy nie otrzymali żadnego wynagrodzenia.
Konflikt interesów:
Autorzy nie zgłaszają konfliktu interesów oraz nie otrzymali żadnego wynagrodzenia związanego z powstawaniem pracy.
Piśmiennictwo
1. Parsons JT, Horwitz AR, Schwartz MA. Cell adhesion: integrating cytoskeletal dynamics and cellular tension. Nat Rev Mol Cell Biol. 2010, 11, 633-643.
2. Heuberger J, Birchmeier W. Interplay of cadherin-mediated cell adhesion and canonical Wnt signaling. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2010, 2, a002915.
3. Canel M, Serrels A, Frame MC, Brunton VG. E-cadherin-integrin crosstalk in cancer invasion and metastasis. J Cell Sci. 2013, 15, 393-401.
4. Freemont AJ, Hoyland JA. Cell adhesion molecules. Clin Mol Pathol. 1996, 49, M321-M330.
5. Wideł MS, Wideł M. Mechanizmy przerzutowania i molekularne markery progresji nowotworów złośliwych. I. Rak jelita grubego. Postępy Hig Med Dośw. 2006, 60, 453-470.
6. Berx G, Staes K, van Hengel J, [et al.]. Cloning and characterization of the human invasion suppressor gene E-cadherin (CDH1). Genomics 1995, 26, 281-289.
7. Becker KF, Atkinson MJ, Reich U, [et al.]. E-cadherin gene mutations provide clues to diffuse type gastric carcinomas. Cancer Res. 1994, 54, 3845-3852.
8. Humphries MJ, Newham P. The structure of cell adhesion molecules. Trends Cell Biol. 1998, 8, 78-83.
9. Borowska K, Jędrych B, Czerny K, Zabielski S. Udział integryn w procesach fizjo- i patologicz- nych, Pol Merk Lek. 2006, 21, 362-366.
10. Huttenlocher A, Lakonishok M, Kinder M, [et al.]. Integrin and cadherin synergy regulates con- tact inhibition of migration and motile activity. J Cell Biol. 1998, 2, 515-526.
11. Hasanuddin H, Andrijono A, Primariadewi R, Bambang S. The Correlation of Decreased E- Cadherin and `1-Integrin Expression with the Depth of Myometrial Invasion and Pelvic Lymph Node Metastasis in Resectable Endometrial Cancer. Maj Obstet Ginekol Indones. 2010, 34-3, 136-142.
12. Tavassoli FA, Devilee P. World Health Organization Classification of Tumours. Pathology &
Genetics of Tumours of the Breast and Female Genital Organs. 1. IARC press: Lyon, 2003, 217–232.
13. Creasman W, Odicino F, Mainsonnenve P. Carcinoma of the corpus uteri. J Epidemiol Biostat.
1998, 3, 35-61.
14. Tsuji T, Ibaragi S, Hu GF. Epithelial-mesenchymal transition and cell cooperativity in metastasis.
Cancer Res. 2009, 69, 7135-7139.
15. Reardon SN, King ML, MacLean JA, [et al.]. CDH1 is essential for endometrial differentiation, gland development, and adult function in the mouse uterus. Biol Reprod. 2012, 86, 1-10.
16. Schmalhofer O, Brabletz S, Brabletz T. E-cadherin, beta-catenin, and ZEB1 in malignant pro- gression of cancer. Cancer Metastasis Rev. 2009, 28, 151-166.
17. Yi TZ, Guo J, Zhou L, [et al.]. Prognostic value of E-cadherin expression and CDH1 promoter methylation in patients with endometrial carcinoma. Cancer Invest. 2011, 29, 86-92.
18. Kang S, Kim JW, Kang GH, [et al.]. Comparison of DNA hypermethylation patterns in different types of uterine cancer: cervical squamous cell carcinoma, cervical adenocarcinoma and endo- metrial adenocarcinoma. Int J Cancer. 2006, 118, 2168-2171.
19. Shiokawa S, Yoshimura Y, Nagamatsu S, [et al.]. Expression of beta 1 integrins in human endo- metrial stromal and decidual cells. J Clin Endocrinol Metab. 1996, 81, 1533-1540.
20. Levental KR, Yu H, Kass L, [et al.]. Matrix crosslinking forces tumor progression by enhancing integrin signaling. Cell. 2009, 139, 891-906.
21. Grosman-Dziewiszek P, Dziegiel P, Zabel M. Zaburzenia ekspresji genów w raku endometrium jako cel terapii. Ginekol Pol. 2011, 82, 276-280.
