Gastroenterologia Kliniczna 2015, tom 7, nr 2, 46–52 Copyright © 2015 Via Medica ISSN 2081–1020
www.gastroenterologia.viamedica.pl
Adres do korespondencji:
Prof. dr hab. n. med. Piotr Radwan Katedra i Klinika Gastroenterologii UM ul. Jaczewskiego 8
20−954 Lublin tel.: 81 724 45 35 faks: 81 724 45 35 e-mail: piotr_radwan@wp.pl
Piotr Radwan
Katedra i Klinika Gastroenterologii, Uniwersytet Medyczny w Lublinie
Steroidooporność i steroidozależność
w nieswoistych chorobach zapalnych jelit
Steroid-refractoriness and steroid-dependency in inflammatory bowel disease
STRESZCZENIE
Glikokortykosteroidy są podstawowymi lekami stoso- wanymi w aktywnych fazach wrzodziejącego zapalenia jelita grubego i choroby Leśniowskiego-Crohna. U około 20−45% chorych występuje steroidooporność lub ste- roidozależność. Steroidooporność oznacza brak odpo- wiedzi na czterotygodniowe leczenie prednizonem (lub jego równoważnikiem). Steroidozależność to brak moż- liwości odstawienia prednizonu (równoważnika) albo obniżenia dawki poniżej 10 mg/d. bez nawrotu objawów lub zaostrzenie występujące w ciągu 3 miesięcy od zakończenia leczenia. W postępowaniu z tymi chorymi
należy przede wszystkim potwierdzić utrzymywanie się aktywnego zapalenia, sprawdzić przestrzeganie zaleceń przez chorego, wykluczyć czynniki infekcyjne, niesteroi- dowe leki przeciwzapalne oraz rozważyć rozpoznania al- ternatywne. Lekami o udowodnionej skuteczności w ste- roidooporności i steroidozależności są tiopuryny (azatio- pryna i 6-merkaptopuryna), metotreksat oraz preparaty biologiczne anty-TNF-a (infliksymab, adalimumab). Jed- ną z opcji terapeutycznych jest leczenie operacyjne.
Gastroenterologia Kliniczna 2015, tom 7, nr 2, 46–52 Słowa kluczowe: steroidozależność, steroido- oporność, nieswoiste choroby zapalne jelit
ABSTRACT
Glucocorticosteroids are the mainstay in the treat- ment of active phases of ulcerative colitis and Crohn’s disease. However steroid-refractoriness and steroid- -dependency is observed in 20−45% patients. Steroid refractory disease is defined as the lack of clinical re- sponse to prednisone (or equivalent) within 4 weeks of oral therapy. Steroid-dependency is the inability to with- draw corticosteroids or taper the dose of prednisone below 10 mg/day without recurrence, or when relapse occurs within three months of stopping glucocorticoste- roids. An approach to the management of these patients
involves confirmation of persistence of active disease, assessment of patient’s adherence to the therapy, ex- clusion of infection and other contributing factors such as nonsteroidal anti-inflammatory drugs, and consider- ing alternative diagnosis. Thiopurines (azathioprine and 6-mercaptopurine), methotrexate and biological prepa- rations anti-TNFa are the medicaments of proven effica- cy in steroid−refractoriness and steroid-dependency.
Surgical treatment is also a therapeutic option.
Gastroenterologia Kliniczna 2015, tom 7, nr 2, 46–52 Key words: steroid-dependency, steroid–refractoriness, inflammatory bowel disease
Wstęp
Glikokortykosteroidy (GKS) pozostają obok preparatów kwasu 5-aminosalicylowe- go (5-ASA), lekami najczęściej stosowanymi
w aktywnych postaciach wrzodziejącego zapalenia jelita grubego (WZJG) i choroby Leśniowskiego-Crohna (ChLC), określa- nych łącznie mianem nieswoistych chorób zapalnych jelit (NChZJ). Wynika to z ich
dużej skuteczności w indukowaniu remi- sji klinicznej, szybkiego działania zmniej- szającego nasilenie objawów, stosunkowo niskiej ceny i bezpieczeństwa — o ile leki te podawane są zgodnie ze wskazaniami i przez możliwie krótki czas. GKS są sku- teczne u około 60−80% chorych z aktywną fazą NChZJ [1]. Długotrwała steroidoterapia lub często powtarzane cykle leczenia tymi lekami wiążą się jednak z licznymi objawa- mi niepożądanymi, których należy unikać, ograniczając leczenie GKS do niezbędnego minimum. Celem leczenia NChZJ powinno być osiągnięcie i utrzymanie remisji choroby i odstawienie GKS.
Jak wykazano w badaniu dużej grupy chorych z Mayo Clinic, GKS zastosowane w okresie zaostrzenia, pozwalają na uzyska- nie remisji klinicznej u 54% chorych z WZJG i 58% z ChLC, w ciągu 30 dni leczenia. Od- powiedź kliniczna, czyli zmniejszenie nasile- nia objawów stwierdzono u 30% pacjentów z WZJG i 26% ChLC. W sumie 84% chorych odniosło korzyść z leczenia. Natomiast u 16%
pacjentów nie zaobserwowano żadnej poprawy.
Ten brak reakcji na GKS określa się mianem steroidooporności. Oceniając odległe efekty steroidoterapii , okazało się, że po roku od za- kończenia leczenia GKS w remisji było nadal 48% chorych WZJG i jedynie 32% chorych z ChLC. W 22% przypadków WZJG i 28%
ChLC wkrótce po zakończeniu terapii GKS, lub nawet w trakcie redukowania dawki GKS, wy- stąpiło pogorszenie i nawrót dolegliwości [2].
Taką sytuację kliniczną nazwano mianem steroidozależności. Steroidozależność i steroi- doopornośc występuje odpowiednio u 20−45%
i 20−30% chorych z NChZJ [2, 3]. Dla okre- ślenia ram czasowych i ścisłych kryteriów rozpoznania opracowano następujące definicje obu sytuacji klinicznych.
Definicja steroiDooporności i steroiDozależności
steroidoporność
Według ostatniego konsensusu Europej- skiej Organizacji Choroby Crohna i Colitis (ECCO, European Crohn´s and Colitis Or- ganisation) z 2012 roku steroidooporność rozpoznaje się, kiedy u chorego utrzymują się objawy aktywnej choroby, pomimo czteroty- godniowego stosowania prednizolonu w dawce 0,75 mg/d./kg mc. [4, 5].
steroidozależność
Istnieje kilka definicji steroidozależ- ności, opublikowanych przez różne gremia gastroenterologiczne. Amerykańskie Towa- rzystwo Gastroenterologii (AGA, American Gastroenterological Association) uznaje, że steroidozależność należy rozpoznać, gdy nie ma możliwości zmniejszenia dawki GKS poniżej pewnej wartości, bez zaostrzenia objawów [6]. Brytyjskie Towarzystwo Ga- stroenterologii (BSG, British Society of Ga- stroenterology) określa ten stan jako wystę- powanie dwóch, lub więcej zaostrzeń choroby w ciągu roku, wymagających podawania GKS lub nawrót objawów przy obniżeniu dawki poniżej 15 mg/d., albo gdy występuje nawrót w ciągu 6 miesięcy od zakończenia kursu steroidoterapii [7].
Według wspomnianego powyżej konsen- susu ECCO steroidozależność to brak możli- wości redukcji dawki GKS poniżej 10 mg/d.
prednizolonu (lub równoważnika) bez nawrotu objawów lub gdy kolejne zaostrzenie wystą- piło w ciągu 3 miesięcy od zakończenia cyklu leczenia GKS. Definicja ta dotyczy zarówno WZJG, jak i ChLC [4, 5].
Czynnikami predykcyjnymi steroido- oporności i steroidozależności w WZJG, jak stwierdzono w niektórych pracach, były ta- kie parametry, jak: niedokrwistość, utrata masy ciała, trombocytoza, duża rozległość zmian zapalnych [8−10]. Steroidooporność w ChLC częściej obserwuje się u pacjentów ze zwężeniami jelit, po zabiegach resekcyjnych i z zmianami okołoodbytowymi. Natomiast steroidozależność występowała częściej u pa- laczy tytoniu, przy okrężniczej lokalizacji ChLC oraz kiedy początek choroby miał miej- sce w okresie dzieciństwa [8, 9]. Zależności te różnią się jednak znacznie w poszczególnych opracowaniach i wydaje się, że nie mogą stanowić podstawy do przewidywania niepo- wodzenia leczenia GKS w indywidualnych przypadkach chorych [1].
opcje terapeutyczne
W steroiDooporności i steroiDozależności Steroidozależność i steroidooporność są wskazaniem do intensyfikacji leczenia i/lub zastosowania innych opcji terapeutycznych.
Przedtem jednak konieczna jest weryfikacja dotychczasowego postępowania zarówno ze strony lekarza, jak i pacjenta. Przede wszyst-
kim należy potwierdzić aktywność procesu zapalnego w przebiegu NCHZJ, za pomocą biomarkerów (CRP, kalprotektyna) i/lub ba- dania endoskopowego, ponieważ objawy, takie jak bóle brzucha czy biegunka, nie muszą dowodzić utrzymywania się zapalenia, a jedynie zaburzeń czynnościowych, które niejednokrotnie występują u chorych z NChZJ nawet w okresie remisji [11]. Niezbędne jest sprawdzenie przestrzegania zaleceń przez cho- rego (adherence), wykluczenie infekcji (Clo- stridium difficile, Cytomegalowirus), a także innych czynników mogących przyczyniać się do podtrzymywania procesu zapalnego, takich jak przyjmowanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) czy palenie tytoniu w ChLC. Wreszcie, w przypadku wątpliwości należy rozważyć rozpoznania alternatywne, jak na przykład zespół jelita nadwrażliwego, niedobór laktazy, nowotwór, rozrost flory bak- teryjnej [1, 12].
steroidoterapia dożylna
U części chorych, przy braku odpowiedzi na leczenie preparatami doustnymi GKS można uzyskać poprawę przy zastosowaniu dożylnej terapii (300−400 mg hydrokortyzonu/d. lub 60−80 mg metyloprednizolonu/d.), przełamu- jąc w ten sposób steroidooporność. Może to wynikać prawdopodobnie z obniżonej biodo- stępności doustnie podawanych GKS u chorych z nasiloną biegunką [3, 13].
preparaty 5−asa i antybiotyki
Pojedyncze doniesienia wskazują na sku- teczność dużych dawek preparatów 5-ASA oraz niektórych antybiotyków w zmniej- szaniu zapotrzebowania na GKS, a nawet osiągnięciu remisji wolnej od GKS w stero- idozależnym WZJG [14, 15]. Brakuje jed- nak dowodów, opartych na kontrolowanych placebo badaniach z randomizacją, na sku- teczność tych leków w omawianych stanach klinicznych NChZJ i nie są one polecane w rekomendacjach [3].
leki immunosupresyjne i biologiczne Wrzodziejące zapalenie jelita grubego Tiopuryny — Azatiopryna (AZA) i 6-Merkaptopuryna (MP)
Azatiopryna w steroidozależnym WZJG jest bardziej skuteczna niż 5-ASA w induko-
waniu klinicznej i endoskopowej remisji wol- nej od GKS, co stwierdzono w pracy Ardizzone i wsp. Odsetek chorych leczonych AZA w re- misji po 6 miesiącach wynosił 53% (19/36) i był znamiennie wyższy w porównaniu do osób leczonych 5-ASA, u których remisję uzy- skano tylko w 21% (7/36) przepadków [16].
Metaanaliza wykazała skuteczność tiopuryn w 66% (95% CI, 59−77%) przypadków steroidoopornego i 71% (95% CI, 66−77%) steroidozależnego WZJG [17]. Konsen- sus ECCO z 2012 roku (ustalenie 5F), jak również polskie wytyczne Grupy Robo- czej Konsultanta Krajowego w dziedzinie gastroenterologii rekomendują podawa- nie AZA/MP u pacjentów ze steroidoza- leżnym i steroidoopornym WZJG [5, 18].
Należy jednak pamiętać o tym, że skutecz- nego działania tiopuryn można spodziewać się dopiero po około 3 miesiącach leczenia.
Dlatego w przypadkach steroidooporno- ści konieczne jest równoczesne zastoso- wanie leku wykazującego szybkie dzia- łanie, cyklosporyny (CyA) lub preparatu biologicznego anty-TNF-a (tumor necro- sis factor alfa), do czasu uzyskania pełne- go efektu terapeutycznego tiopuryn [19].
W steroidozależności trzeba rozważyć możli- wość dalszego kontynuowania leczenia GKS, z próbą stopniowej redukcji dawki i odsta- wienia, po upływie okresu niezbędnego dla osiągnięcia działania AZA/MP. W przypadku braku możliwości dalszego podawania GKS (np. z powodu nasilonych objawów niepo- żądanych) wskazane jest zastosowanie CyA lub preparatu anty-TNFa [20].
Podawanie AZA/MP wiąże się z ko- niecznością monitorowania morfologii krwi, testów wątrobowych, dla odpowiednio wczesnego wykrycia objawów niepożąda- nych i ewentualnego obniżenia dawki lub odstawienia leku. Oznaczenie aktywności enzymu metabolizującego tiopuryny — me- tylotransferazy tiopurynowej (TMPT) jest nadal trudno dostępne i nie wykonuje się go rutynowo, chociaż stanowi optymalną metodę wykrycia osób podatnych na objawy uboczne AZA/MP, u których takie leczenie powinno być bardzo ograniczone lub całko- wicie przeciwskazane [19]. Optymalizację leczenia tiopurynami zapewnia natomiast od- powiednie dawkowanie leku (2−2,5 mg/kg mc.
w przypadku AZA i 1−1,5 mg/kg mc. — MP) oraz oznaczenie poziomu aktywnego meta- bolitu 6−tioguaniny we krwi, co umożliwia odpowiednie dostosowanie dawki [21].
Cyklosporyna A (CyA)
Rola CyA w steroidoopornym i steroido- zależnym umiarkowanym WZJG jest znacznie mniej udokumentowana niż w ostrym ciężkim rzucie choroby. Są doniesienia wskazujące na możliwość zastosowania CyA, zarówno dożylnie, jak i doustnie, jako leku umożliwia- jącego zmniejszenie dawki lub odstawienie GKS [12, 22]. Stosuje się ją zwykle jako tak zwaną terapię „pomostową” (bridge therapy) w oczekiwaniu na efekt wolniej działających, ale mających zastosowanie w leczeniu podtrzy- mującym tiopuryn.
Metotreksat (MTX)
Ze względu na brak przekonujących do- wodów na skuteczność MTX, nie rekomenduje się podawania tego leku ani w steroidoopor- nym, ani w steroidozależnym WZJG [5, 18].
Preparaty anty-TNF-a
Kluczowe randomizowane próby kli- niczne z zastosowaniem infliksymabu (IFX)
— „ACT1” i adalimumambu (ADA) —
„ULTRA1” w leczeniu WZJG wykazały jedno- znacznie skuteczność tych leków w indukowa- niu remisji z całkowitym odstawieniem GKS, przy czym tylko część badanych chorych speł- niała kryteria steroidozależności, większość natomiast była steroidooporna [23, 24]. W ana- lizie tych podgrup stwierdzono, że w przypad- ku IFX w 54. tygodniu 25,7% chorych było w okresie remisji bez GKS, w porównaniu z 8,9% otrzymującymi placebo (p < 0,006) [23].
W przypadku ADA w 52. tygodniu odset- ki te wynosiły odpowiednio 13,5% v. 5,7%
(p < 0,035) [24]. Skuteczność obu tych prepa- ratów w uzyskaniu remisji WZJG z odstawie- niem GKS potwierdziła ostatnio opublikowana metaanaliza, obejmująca 698 chorych z WZJG (2 badania z IFX i jedno z ADA). Różnica między preparatami anty-TNF-a a placebo była wysoce znamienna statystycznie (RR = 2,97;
95%CI, 1,77−4,96; p < 0,0001) [25].
Badania obserwacyjne dotyczące już wyłącznie pacjentów ze steroidozależnym WZJG dostarczyły jeszcze lepszych rezultatów.
U około połowy leczonych IFX i u około 40%
otrzymujących ADA po roku utrzymywała się remisja bez GKS [26, 27]. W niektórych donie- sieniach odsetki te po roku leczenia IFX i ADA wynosiły odpowiednio 77,8% i 70% [28].
Wykazano przy tym, że najlepsze efekty osią- gano u chorych dotychczas nieleczonych tiopu- rynami, stosując równoczesne podawanie IFX
z AZA, czyli tak zwaną terapię łączoną [27].
Większą skuteczność terapii łączonej (IFX+AZA) w uzyskaniu remisji WZJG bez GKS potwierdza także badanie „UC SUC- CESS” [29].
Ustalenie 5G Konsensusu ECCO z 2012 roku stwierdza, że pacjenci z umiarkowaną, aktywną steroidooporną postacią WZJG po- winni być leczeni preparatami anty-TNF-a, chociaż należy także rozważyć zabieg opera- cyjny lub hospitalizację w celu steroidoterapii dożylnej [30].
Choroba Leśniowskiego-Crohna Tiopuryny (AZA/MP)
Tiopuryny mają udowodnione działanie, umożliwiające uzyskanie remisji i odstawienia GKS w przy steroidooporności i steroidoza- leżności w ChLC. Metaanaliza 8 badań z ran- domiazacją wykazała znamienną skuteczność tych leków w omawianych postaciach choroby (OR, 3,69, 95%CI, 2,12−6,42). Liczba cho- rych, którzy muszą być leczeni dla uzyskania jednej remisji wolnej od GKS (NNT, number needed to treat) wynosiła 3, co jest bardzo dobrym wskaźnikiem w tego typu analizach [31]. Tiopuryny powinny zatem być lekami pierwszego rzutu u chorych na ChLC, ze steroidoopornością lub steroidozależnością.
Ze względu na opóźnione działanie tiopuryn, podobnie jak w WZJG, pacjenci z ChLC ze steroidozależnością, w oczekiwaniu na efekt immunosupresyjny AZA/MP powinni nadal przyjmować GKS, dla kontrolowania zapa- lenia [13]. Przy nietolerancji GKS należy zastosować szybko działające preparaty biolo- giczne anty-TNFa [19]. Leczenie tiopurynami, jak już wspomniano powyżej, powinno być monitorowane badaniami krwi w celu oce- ny ewentuualnych objawów niepożądanych, a oznaczanie poziomu aktywnego metabolitu tiopuryn, 6−tioguaniny pozwala na optymali- zację dawkowania [21].
Metotreksat (MTX)
Wykazano, że MTX w ChLC, podawany domięśniowo (25 mg 1/tydz.) umożliwia odsta- wienie lub przynajmniej istotne obniżenie daw- ki GKS. Po 16 tygodniach leczenia znamiennie więcej chorych z ChLC leczonych MTX mogło mieć całkowicie zakończone leczenie GKS w porównaniu z otrzymującymi placebo (odpo- wiednio 39% v. 19%, p = 0,03) [32]. Również w leczeniu podtrzymującym (15 mg i.m./tydz.)
znamiennie mniej chorych otrzymujących MTX miało zaostrzenia, wymagające steroi- doterapii w porównaniu z grupą otrzymującą placebo (odpowiednio 28% v. 58%, p = 0,01) [33]. Metotreksat jest szczególnie wskazany u pacjentów nietolerujących AZA/MP lub nieodpowiadających na leczenie tiopurynami.
Należy pamiętać o konieczności monitorowa- nia morfologii krwi i testów wątrobowych, dla odpowiedniego wczesnego wykrycia objawów niepożądanych (m.in. uszkodzenie szpiku, he- patotoksyczność) i ewentualnego odstawienia leku. Wskazana jest także suplementacja kwa- sem foliowym [19]. Ze względu na potencjalne działanie teratogenne MTX jest zdecydowanie przeciwskazany u kobiet w ciąży, a stosowanie u kobiet w okresie rozrodczym powinno być poprzedzone odpowiednią edukacją w zakresie zapobiegania ciąży.
Cyklosporyna A (CyA)
Dotychczasowe próby kliniczne nie wy- kazały skuteczności CyA w leczeniu steroi- doopornych i steroidozależnych postaciach ChLC [34].
Leki biologiczne
Analiza wyników badań klinicznych skuteczności IFX („ACCENT1”) i ADA („CHARM”) w leczeniu ChLC wykazała sku- teczność preparatów anty-TNF-a w indukowa- niu remisji, wolnej od GKS [35, 36].
W „ACCENT1” w 54. tygodniu 24% cho- rych leczonych IFX znajdowało się w remisji klinicznej i było możliwe u nich całkowite od- stawienie GKS. Dla porównania stan ten osiąg- nęło jedynie 9% badanych otrzymujących pla- cebo (p = 0,031) [35]. W badaniach „CHARM”
w 56. tygodniu w grupie leczonych ADA odse- tek chorych w remisji bez GKS wynosił 29%, natomiast w grupie otrzymującej placebo tylko 6% (p < 0,001) [36]. W pracy Lemanna i wsp.
badaniami objęci byli już wyłącznie pacjenci z ChLC i steroidozależnością. 75% chorych otrzymujących IFX w połączeniu z AZA/MP w 12. tygodniu osiągnęło remisję kliniczną, bez GKS w porównaniu z 38% otrzymującymi jedynie AZA/MP (p < 0,001). Odsetki te w 52.
tygodniu obserwacji wynosiły odpowiednio 40% v. 22% (p < 0,04) [37]. Terapia skojarzona, polegająca na jednoczesnym stosowaniu leku biologicznego z tiopurynami okazała się zatem skuteczniejsza niż podawanie każdego z tych leków pojedynczo. O większej skuteczności terapii skojarzonej (IFX+AZA) w indukowaniu remisji wolnej od GKS świadczy także badanie
o akronimie SONIC [38]. Te i inne badania kliniczne oraz opinie ekspertów były podstawą sformułowania rekomendacji ECCO dotyczą- cych postępowania w ChLC (ustalenie 6D), które brzmi: „Pacjenci ze steroidozależnością powinni być leczeni tiopurynami lub metotrek- satem z lub bez leków anty-TNF-a, chociaż należy również rozważyć i przedyskutować leczenie operacyjne” [39].
Również polskie wytyczne Grupy Ro- boczej Konsultanta Krajowego w dziedzinie Gastroenterologii i Polskiego Towarzystwa Gastroenterologii zawierają podobne zalecenia.
Punkt 11 wytycznych mówi: „W razie steroido- oporności, steroidozależności lub nietolerancji steroidów należy zastosować leki immunosu- presyjne lub anty-TNF-a w monoterapii lub w skojarzeniu. Przedłużanie leczenia steroida- mi oraz stosowanie dawek suboptymalnych nie jest zalecane. Na każdym etapie terapii należy rozważyć także leczenie operacyjne” [40].
leczenie operacyjne
Zarówno w zaleceniach ECCO, jak i w polskich wytycznych podkreśla się rolę leczenia chirurgicznego, które należy rozważyć u chorych niereagujących na leczenie, słabo odpowiadających na stosowane postępowanie farmakologiczne lub u których występują obja- wy niepożądane czy obawiających się tych ob- jawów w przyszłości. Wielu pacjentów domaga się przedłużania terapii GKS, odczuwając przy ich stosowaniu wyraźną ulgę w dolegliwoś- ciach, odwlekając natomiast decyzję o operacji.
Konieczna jest wówczas odpowiednia edukacja pacjenta, przedstawienie potencjalnych zagro- żeń wynikających z długotrwałej steroidote- rapii i przedstawienie potencjalnych korzyści leczenia operacyjnego ale również możliwych niekorzystnych następstw i powikłań [41].
piśmiennictwo
1. Irving P.M., Gearry R.B., Sparrow M.P., Gibson P.R. Review article: appropriate use of corticosteroids in Crohn’s disease.
Aliment. Pharmacol. Ther. 2007; 26: 313−329.
2. Faubion W.A., Loftus E.V., Harmsen W.S. i wsp. The natu- ral history of corticosteroid therapy for inflammatory bowel disease: A population-based study. Gastroenterology 2001;
121: 255−260.
3. Bianchi Porro G., Cassinotti A., Ferrara E. i wsp. The man- agement of steroid dependency in ulcerative colitis. Aliment.
Pharmacol. Ther. 2008; 26: 779−794.
4. Van Assche G., Dignass A., Panes J. i wsp. The second European evidence-based consensus on the diagnosis and management of Crohn’s disease: Definitions and diagnosis.
J. Crohns Colitis 2010; 4: 7−27.
5. Dignass A., Eliakim R., Magro F. i wsp. Second European evidence-based consensus on the diagnosis and manage- ment of ulcerative colitis Part1: Definitions and diagnosis. J.
Crohns Colitis 2012; 6: 965−990.
6. Lichtenstein G.R., Abreu M.T., Cohen R., Tremaine W. Amer- ican Gastroenterological Association Institute technical re- view on corticosteroids, immunomodulators, and infliximab in inflammatory bowel disease. Gastroenterology 2006; 130:
940−987.
7. Mowat C., Cole A., Windsor A. i wsp. Guidelines for the management of inflammatory bowel disease in adults. Gut 2011; 60: 571−607.
8. Ho G.T., Chiam P., Drummond H. i wsp. The efficacy of cor- ticosteroid therapy in inflammatory bowel disease: analysis of a 5-year UK inception cohort. Aliment. Pharmacol. Ther.
2006; 24: 319−330.
9. Chow D.K.L., Sung J.J.Y., Tsoi K.K.F. i wsp. Predictors of corticosteroid-dependent and corticosteroid-refractory in- flammatory bowel disease: analysis of a Chinese cohort study. Aliment. Pharmacol. Ther. 2009; 29: 843−854.
10. Li J., Zhang H.J., Sheng J.Q. i wsp. Corticosteroid therapy in ulcerative colitis: clinical response and predictors World J.
Gastroenterol. 2015; 21: 3005−3015.
11. Jelsness-Jorgensen L.P., Bernkley T., Moum B. Coexisting irritable bowel-like symptoms in inflammatory bowel disease in remission is associated with impaired social functioning and increased bodily pain. Gastroenterol. Nurs. 2014; 37:
280−287.
12. Mehta S.J., Silver A.R., Lindsay J.O. Review article: strate- gies for the management of chronic unremitting ulcerative colitis. Aliment. Pharmacol. Ther. 2013; 38: 77−97.
13. Panaccione R., Rutgeerts P., Sandborn W.J. i wsp. Review arti- cle: treatment algorithms to maximize remission and minimize corticosteroid dependence in patients with inflammatory bowel disease. Aliment. Pharmacol. Ther. 2008; 28: 674−688.
14. Kashkooli S.B., Rouhani M., Saibil F. Ultra-high dose of mesa- lamine to treat steroid-dependent ulcerative colitis. J. Crohns Colitis 2014; 8: 1745−1746.
15. Kato K.,Ohkusa T., Terao S. i wsp. Adjunct antibiotic combi- nation therapy for steroid-refractory or-dependent ulcerative colitis: an open-label multicentre study. Aliment. Pharmacol.
Ther. 2014; 39: 949−956.
16. Ardizzone S., Maconi G., Russo A. i wsp. Randomised controlled trial of azathioprine and 5-aminosalicylic acid for treatment of steroid dependent ulcerative colitis. Gut 2006;
55: 47−53.
17. Gisbert J.P., Linares P.M., McNicholl A.G. i wsp. Meta-analy- sis: the efficacy of azathioprine and mercaptopurine in ulcer- ative colitis. Aliment. Pharmacol. Ther. 2009; 30: 126−137.
18. Eder P., Łodyga M., Łykowska-Szuber L. i wsp. Wytyczne Grupy Roboczej Konsultanta Krajowego w dziedzinie Ga- stroenterologii i Polskiego Towarzystwa Gastroenterologii dotyczące postępowania z pacjentem z wrzodziejącym zapa- leniem jelita grubego. Przegl. Gastroenterol. 2013; 8: 1−20.
19. Renna A. Cottone M., Orlando A. Optimization of the treat- ment with suppressants and biologics in inflammatory bowel disease. World J. Gastroenterol. 2014; 20: 9675−9690.
20. Manz M., Michetti P., Seibold F. i wsp.Treatment algorithm, for moderate to severe ulcerative colitis. Swiss Med. Wkly.
2011; 141: w13235.
21. Gilissen L.P., Wong D.R., Engels L.G. i wsp. Therapeutic drug monitoring of thiopurine metabolities in adult thiopurine tol- erant IBD patients on maintenance therapy. J. Crohns Colitis 2012; 6: 698−707.
22. Message L., Bourreille A., Laharie D. i wsp. Efficacy of intra- venous cyclosporine in moderately severe ulcerative colitis refractory to steroids. Gastroenterol. Clin. Biol. 2005; 29:
231−237.
23. Rutgeerts P., Sandborn W.J., Feagan B.G. i wsp. Infliximab for induction and maintenance therapy for ulcerative colitis.
N. Engl. J. Med. 2005; 353: 2462−2476.
24. Reinisch W., Sandborn W.J., Hommes D.W. i wsp. Adali- mumab for induction of clinical remission in moderately to severely active ulcerative colitis: results of a randomized controlled trial. Gut 2011; 60: 780−787.
25. Lv R., Qiao W., Wu Z. i wsp. Tumor Necrosis Factor Alpha block- ing agents as treatment for ulcerative colitis intolerant to con- ventional medical therapy: a meta-analysis. PLos ONE 2014; 9:
e86692.
26. Armuzzi Z., Biancone L., Daperno M. i wsp. Adalimumab in active ulcerative colitis. Dig. Liver Dis. 2013; 45: 738−743.
27. Armuzzi A., Pugliese D., Danese S. i wsp. Infliximab in ste- roid-dependent ulcerative colitis: effectiveness and predictors of clinical and endoscopic remission. Inflamm. Bowel Dis.
2013; 19: 1065−1072.
28. Gies N., Kroeker I., Wong K., Fedorak R.N. Treatment of ulcerative colitis with adalimumab or infliximab: long-term follow-up of a single-centre cohort. Aliment. Pharmacol.
Ther. 2010; 32: 522−528.
29. Panaccione R., Ghosh S., Middleton S. i wsp. Combination therapy with infliximab and azathioprine is superior to mono- therapy with either agent in ulcerative colitis. Gastroenterolo- gy 2014; 146: 392−400.
30. Dignass A., Lindsay J.O., Sturm A. i wsp. Second Europe- an evidence-based consensus on the diagnosis and man- agement of ulcerative colitis Part 2: Current management.
J. Crohns Colitis 2012; 6: 991−1030.
31. Prefontaine E., MacDonald J.K., Sutherland L.R. Azathioprine or 6-mercaptopurine for induction of remission in Crohn’s disease. Cochrane Database Syst. Rev. 2010: CD000545.
32. Feagan B.G., Rochon J., Fedorak R.N. i wsp. Methotrexate for the treatment of Crohn’s disease.The North American Crohn’s Study Group Investigators. N. Engl. J. Med. 1995;
332: 292−297.
33. Feagan B.G., Fedorak R.N., Irvine E.J. i wsp. A compar- ison of methotrexate with placebo for the maintenance of remission in Crohn’s disease. North American Crohn’s Study Group Investigators. N. Engl. J. Med. 2000; 342:
1627−1632.
34. Plevy S.E. Corticosteroid-sparing treatments in patients with Crohn’s disease. Am. J. Gastroenterol. 2002; 97:
1607−1617.
35. Hanauer S.B., Feagan B.G., Lichtenstein G.R. i wsp. Mainte- nance infliximab for Crohn’s disease: the ACCENT1 random- ized trial. Lancet 2002; 359: 1541−1549.
36. Colombel J.F., Sandborn W.J., Rutgeerts P. i wsp. Adalimu- mab for maintenance of clinical response and remission in patients with Crohn’s disease: the CHARM trial. Gastroente- rology 2007; 132: 52−65.
37. Lemann M., Mary J.Y., Duclos B. i wsp. Infliximab plus azathioprine for steroid−dependent Crohn’s disease pa- tients: A randomized placebo controlled trial. Gastroentero- logy 2006; 130: 1054−1061.
38. Colombel J.F., Sandborn W.J., Reinisch W.J. i wsp. Infliximab, azathioprine, or combination therapy for Crohn’s disease.
N. Engl. J. Med. 2010; 362: 1383−1395.
39. Dignass A., Van Assche G., Lindsay J.O. i wsp. The se- cond European evidence-based Consensus on the diagnosis
and management of Crohn’s disease: Current management.
J. Crohns Colitis 2010; 4: 28−62.
40. Łodyga M., Eder P., Bartnik W. i wsp. Wytyczne Grupy Ro- boczej Konsultanta Krajowego w dziedzinie Gastroenterologii i Polskiego Towarzystwa Gastroenterologii dotyczące po-
stępowania z pacjentem z chorobą Leśniowskiego-Crohna.
Przegl. Gastroenterol. 2012; 7: 317–338.
41. Azathioprine or ileocolic resection for steroid-dependent ter- minal ileal Crohn’s disease? A Markov analysis. Dis. Colon Rectum 2004; 47: 2120−2130.
