Leki przeciwdepresyjne w terapii bezsenności pierwotnej

(1)

Wstęp

Na przestrzeni ostatnich lat obserwuje się rosnące znaczenie leczenia zaburzeń snu, w tym przede wszystkim bezsenności, nie tylko w psychiatrii, ale również w innych dziedzinach medycyny, czego wy- razem jest wyodrębnienie nowej dziedziny — medycyny snu. Bezsenność towarzyszy niemal wszystkim zaburzeniom psychicznym, w niektórych z nich zaś, na przykład w depresji, jest jednym z kryteriów dia- gnostycznych. Również w przypadku chorób somatycznych, zwłaszcza o charakterze przewlekłym i wią- żących się z dużym subiektywnym cierpieniem cho- rego, bezsenność jest niemal nieodłącznym ich ele- mentem.

Pomimo wielu badań nad rozpowszechnieniem bez- senności nie udało się uzyskać satysfakcjonujących rezultatów. Według Kiejny i wsp. oraz LeBlanc i wsp.

[1, 2] zawiera się ono w przedziale 24–30% , natomiast inni autorzy [2–4] oceniają częstość jej wystę- powania na 4–9,5%. Rozbieżności te są wynikiem

stosowania różnych kryteriów. Dane te dotyczą bez- senności pierwotnej, to znaczy niezwiązanej z innymi chorobami i zaburzeniami psychicznymi [5]. Czyn- nikami ryzyka występowania bezsenności są: starszy wiek, płeć żeńska, sytuacje konfliktowe oraz wska- zane już zaburzenia psychiczne i przewlekłe choroby somatyczne [6].

Bezsenność została wyodrębniona jako samodzielna jednostka chorobowa w obowiązującej w Europie klasyfikacji International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems (ICD-10) jako bezsenność nieorganiczna [7] oraz w stosowanej w Stanach Zjednoczonych klasyfikacji Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV) jako bezsenność pierwotna [8]. W tym artykule oba te określenia będą stosowane zamiennie, ponieważ w przeglądzie piśmiennictwa uwzględniono artykuły odnoszące się do obu systemów klasyfikacji. Najdo- kładniejszy podział i opis typów bezsenności można znaleźć w Międzynarodowej Klasyfikacji Zaburzeń Snu, wersja 2 (ICSD-2, International Classification of Sleep Disorders 2) [9]. Klasyfikacja ta jest jednak zbyt szczegółowa, aby można było się nią posługiwać w codziennej praktyce klinicznej i znajduje zastosowanie wyłącznie w ośrodkach medycyny snu. Według

Adres do korespondencji:

lek. Karol Grabowski

Klinika Chorób Psychicznych i Zaburzeń Nerwicowych UCK ul. Dębinki 7, 80–952 Gdańsk

Karol Grabowski

^1,2

, Zbigniew Nowicki

²

1Klinika Chorób Psychicznych i Zaburzeń Nerwicowych, Uniwersyteckie Centrum Kliniczne w Gdańsku

2Poradnia Zaburzeń Snu, Uniwersyteckie Centrum Kliniczne w Gdańsku

Leki przeciwdepresyjne w terapii bezsenności pierwotnej

Antidepressants in primary insomnia treatment

Abstract

Insomnia is a common medical problem observed in everyday clinical practice by doctor of all specialities. In this article authors discuss the use and efficacy of antidepressants in insomnia treatment. According to the current therapeutic guidelines they are the third line treatment for insomnia. Authors reviewed data from clinial trials and discussed the mechanisms of antidepressants hypnotic action. The necessity of conductiong randomised, controlled clinical trials determinig the efficacy and safety of antidepressants in insomnia was underline by the authors.

Psychiatry 2012; 9, 3: 83–90 Psychiatry 2012; 9, 3: 83–90 Psychiatry 2012; 9, 3: 83–90 Psychiatry 2012; 9, 3: 83–90 Psychiatry 2012; 9, 3: 83–90

key words: insomnia, antidepressants, sleep disorders

(2)

wspomnianych systemów klasyfikacyjnych bezsen- ność określa się jako niewystarczającą ilość i/lub ja- kość snu. Skrócenie czasu snu wynika z utrudnione- go zasypiania, niemożności utrzymania ciągłości snu podczas nocy lub przedwczesnego porannego bu- dzenia się. Niesatysfakcjonująca jakość snu to brak poczucia jego właściwości regeneracyjnych. Obja- wom tym towarzyszą dyskomfort/cierpienie, pogorszenie jakości życia i funkcjonowania w ciągu dnia [7, 8]. Tym subiektywnym skargom poświęca się dużą uwagę w diagnozowaniu bezsenności. W klasyfika- cjach ICD-10 i DSM-IV umieszczono dodatkowo kryterium czasowe, według którego objawy powinny się utrzymywać minimum 4 tygodnie, przynajmniej 3 noce każdego tygodnia oraz powodować upośle- dzenie funkcjonowania w ciągu dnia [7, 8].

Bardzo istotne, szczególnie dla wyboru metod terapii, jest kryterium czasowe, zgodnie z którym bez- senność dzieli się na: przygodną, trwającą kilka nocy, krótkotrwałą trwającą do 3 tygodni oraz przewlekłą, trwającą powyżej 4 tygodni.

W licznych badaniach próbowano określić związek pomiędzy bezsennością a innymi chorobami i zaburzeniami psychicznymi, zwłaszcza depresją i zaburzeniami lękowymi. Bezsenność u 41% osób z pierwszym epizodem depresji poprzedza jego wystąpie- nie, u 29% pojawia się jednocześnie z epizodem, a u kolejnych 29% po nim. W przypadku nawracających zaburzeń nastroju bezsenność poprzedza pojawie- nie się epizodu zaburzeń nastroju aż u 56% osób, u 22% zaburzenia występują jednocześnie, a u kolejnych 22% bezsenność pojawia się po wystąpieniu epizodu zaburzeń nastroju [10]. Bezsenność zwięk- sza również prawdopodobieństwo współistnienia chorób psychicznych i somatycznych. Obliczono, że w przypadku bezsenności ciężkiej iloraz szans współ- występowania przynajmniej jednego zaburzenia psy- chicznego wynosił 5,04 (CI [confidence interval]

= 3,24–7,84), a w bezsenności umiarkowanej 2,63 (CI = 1,97–3,51). Dla współistniejących przewlekłych schorzeń somatycznych iloraz szans współwystępo- wania przynajmniej jednej choroby z ciężką bezsen- nością wynosi 2,83 (CI = 1,84–4,35) i 2,34 (CI = 1,83–2,99) dla bezsenności umiarkowanej [11].

W innym badaniu dotyczącym studentów medycyny stwierdzono, że bezsenność jest czynnikiem ryzyka wystąpienia depresji w przyszłości (względne ryzyko [RR, relative risk] = 2,0). Warto odnotować, że czas obserwacji, a więc również czas działania bezsenno- ści jako czynnika ryzyka depresji wynosił aż 30 lat [12]. Bezsenność powoduje także pogorszenie funkcjonowania w ciągu dnia oraz jakości życia, ponad-

to w przypadku chorych na depresję natężenie bez- senności jest niezależnym czynnikiem ryzyka poja- wienia się myśli samobójczych [13].

Bezsenność i depresja są powiązane nie tylko na po- ziomie czynników ryzyka i objawów. Nie ustaje dyskusja, czy można bezsenność sprowadzić jedynie do objawu depresji [14], czy też należy uznać ją za cho- robę współistniejącą [15], gdy na obecną u danej osoby bezsenność nakłada się depresja. Trudno spo- dziewać się jednoznacznego rozstrzygnięcia tej de- baty, być może więc warto sięgnąć do fizjologicz- nych i neurobiologicznych cech wspólnych tych scho- rzeń i spróbować znaleźć tam wskazówki terapeutyczne. Jedną z neurobiologicznych cech wspólnych bezsenności i depresji jest nadaktywność osi pod- wzgórze–przysadka–nadnercza (HPA, hypothalamic–

-pituitary–adrenal) odpowiadająca za nadmierne wzbudzenie. Leki przeciwdepresyjne normalizują pra- cę osi HPA u osób z depresją, chociaż poprawa kliniczna nie zawsze idzie w parze z przywróceniem prawidłowego funkcjonowania osi HPA [16]. Biorąc pod uwagę wspólne cechy neurobiologiczne depresji i bezsenności pierwotnej, można rozważyć celo- wość przeprowadzenia badań oceniających zasad- ność leczenia obu schorzeń tą samą metodą, czyli lekami przeciwdepresyjnymi, przy zachowaniu róż- nic w dawkowaniu.

W badaniach polisomnograficznych oceniono wzo- rzec snu u chorych na depresję i wykazano skrócenie całkowitego czasu snu, zmniejszenie wydajności snu, wydłużenie jego latencji, skrócenie czasu snu wolnofalowego i zmniejszenie jego udziału procentowego w całkowitym czasie snu. W bezsenności nie docho- dzi zwykle do zaburzeń snu z szybkimi ruchami gałek ocznych (REM, rapid eye movement), podczas gdy w depresji charakterystyczne jest skrócenie latencji REM, zwiększenie jego gęstości oraz zwiększenie odsetka REM w całkowitym czasie snu [17, 18].

Leki przeciwdepresyjne są powszechnie stosowane w leczeniu bezsenności pierwotnej, jednak dotąd wykorzystywano głównie ich działanie sedatywne, będące w istocie działaniem niepożądanym, lub se- lektywność receptorową zależną od dawki. Bada- nie wpływu leczenia bezsenności na funkcjonowa- nie osi HPA to pytanie nie tylko o wspólny mianow- nik depresji i bezsenności, ale również o leczenie przyczynowe bezsenności.

W aktualnych wytycznych dotyczących terapii bez- senności leki przeciwdepresyjne zajmują odległe miej- sce. Zgodnie z zaleceniami American Academy of Sleep Medicine [19], jeśli jest to możliwe, leczenie należy rozpoczynać od psychoterapii z uwzględnie-

(3)

niem metod behawioralnych, natomiast w farmako- terapii leczeniem pierwszego rzutu są agoniści receptora benzodiazepinowego o krótkim i pośrednim czasie działania (np. zaleplon, zolpidem, eszopiklon, triazolam, temazepam) lub ramelteon (agonista re- ceptorów melatoninergicznych); w razie nieskutecz- ności zalecana jest zmiana leku na inny z tej grupy.

Dopiero kolejną opcję terapeutyczną stanowią leki przeciwdepresyjne o działaniu sedatywnym (np. trazodon, mirtazapina, doksepina, amitryptylina i trimipramina). Wydaje się celowe, aby w wyborze me- tody leczenia lub środka leczniczego kierować się charakterem bezsenności i przewidywanym czasem leczenia. W zaleceniach Polskiego Towarzystwa Ba- dań nad Snem [20] wskazano jedynie na koniecz- ność przeprowadzenia badań leków przeciwdepresyjnych w leczeniu bezsenności, nie wskazując ich jako konkretnej opcji terapeutycznej. Na uwagę za- sługuje fakt umieszczenia w polskich standardach ograniczenia czasowego dotyczącego stosowania leków nasennych, wśród których niebenzodiazepinowych agonistów receptora benzodiazepinowego wskazuje się jako leki z wyboru w leczeniu bezsen- ności przewlekłej. Rozbieżności pomiędzy tymi dwo- ma zaleceniami mogą w dużej mierze wynikać z róż- nic w czasie ich opracowania. Pomimo obecności leków przeciwdepresyjnych we wspomnianych zaleceniach terapeutycznych, ich przepisywanie w leczeniu bezsenności to wciąż postepowanie wykraczają- ce poza ich oficjalne rejestracje. Dotąd przeprowadzono bardzo niewiele randomizowanych, kontrolowanych badań klinicznych oceniających skutecz- ność i bezpieczeństwo leków przeciwdepresyjnych w bezsenności nieorganicznej, a ich stosowanie opar- te jest na praktyce klinicznej i przesłankach teore- tycznych dotyczących profilu receptorowego poszcze- gólnych leków. W dostępnych pracach przeglądo- wych i metaanalizach wskazuje się na zasadność stosowania sedatywnych leków przeciwdepresyjnych u osób z bezsennością i depresją (nawet jeśli są to objawy depresyjne niespełniające kryteriów diagnostycz- nych pełnego epizodu lub przebyty epizod depresji w wywiadzie) [21, 22]. W pośrednich i bezpośred- nich porównaniach (obejmujących jednak ograniczo- ny zakres badań) leki przeciwdepresyjne uznano za mniej skuteczne od niebenzodiazepinowych leków nasennych [23]. Cały czas brakuje rzetelnych badań oceniających te leki w bezsenności pierwotnej, bez współistniejącej depresji.

W dalszej części artykułu przedstawiono kilka naj- częściej stosowanych leków przeciwdepresyjnych wraz z mechanizmami działania mogącymi odpo-

wiadać za ich efekt terapeutyczny, co pozwoli rzucić nieco światła na dysproporcję pomiędzy aktualnym stanem badań i zaleceń a praktyką kliniczną.

Doksepina

Lekiem przeciwdepresyjnym najlepiej przebadanym w leczeniu bezsenności pierwotnej jest doksepina, należąca do trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych. Udowodniono jej skuteczność w dawkach 1, 3 i 6 mg u osób dorosłych [23, 25] oraz u osób w podeszłym wieku [26]. Co ciekawe, pomimo że obiek- tywnie oceniane parametry bezsenności poprawiły się przy dawkach 1 i 3 mg, poprawa subiektywnie oce- nianej latencji snu wymagała przyjmowania dawki 6 mg. Doksepinę stosowano nie tylko w bezsenności pierwotnej, ale również w bezsenności przygodnej, którą indukowano u zdrowych ochotników. Uczest- nikom badania podano jednorazową dawkę 6 mg doksepiny, uzyskując poprawę w zakresie latencji zasypiania, całkowitego czasu snu, czasu czuwania wtrąconego oraz wydajności snu. Nie odnotowano nadmiernej senności następnego dnia, a częstość występowania działań niepożądanych nie była więk- sza niż w grupie stosującej placebo [27]. Skutecz- ność doksepiny udowodniono w badaniu trwają- cym 12 tygodni, wykazując poprawę całkowitego czasu snu, czasu czuwania wtrąconego oraz wy- dajności snu. Ważnym odkryciem tego badania był brak objawów uzależnienia oraz bezsenności z od- bicia po odstawieniu leku [28]. Mechanizmem od- powiedzialnym za skuteczność terapeutyczną doksepiny w bezsenności nieorganicznej jest antago- nizm w stosunku do receptorów histaminergicznych H₁. Jest to dość powszechnie wykorzystywany mechanizm zmniejszający nadmierne wzbudzenie. Hi- stamina jest neuroprzekaźnikiem pobudzającym, blokowanie receptorów H₁ powoduje więc sedację i działanie nasenne. Wzrost selektywności w stosunku do tych receptorów zmniejsza działania nie- pożądane, takie jak nadmierna senność w ciągu dnia, przyrost masy ciała, suchość w jamie ustnej.

Blokowanie receptorów H₁ nie jest unikatowym mechanizmem działania doksepiny, w ten sam sposób działają również trazodon, mirtazapina, kwetiapina, amitryptylina, difenhydramina czy hydroksyzyna (nie jest to jednak jedyny mechanizm działania tych leków). Spośród wymienionych leków przeciwdepresyjnych doksepina ma największą selektywność dla receptorów H₁. Selektywność ta jest największa dla dawek 1–6 mg i jest tak duża, że są one wyko- rzystywane w czynnościowych badaniach neuro- obrazowych jako znacznik tych receptorów [29].

(4)

Amitryptylina

Amitryptylina jest kolejnym trójpierścieniowym lekiem przeciwdepresyjnym stosowanym w leczeniu bezsen- ności, chociaż nie została ona tak dobrze przebada- na w tym wskazaniu jak doksepina. Jest ona antago- nistą receptorów H₁, 5HT_2A i 5HT_2C. Przydatność amitryptyliny w terapii bezsenności jest ograniczana przez działania niepożądane, takie jak suchość w jamie ustnej, zaparcia czy senność w ciągu dnia, które są znacznie silniej wyrażone niż w przypadku doksepiny, co wiąże się najprawdopodobniej z mniejszą se- lektywnością tego leku w stosunku do receptorów H₁ oraz ze stosowaniem zbyt dużej dawki. Nie przeprowadzono rzetelnych badań mogących określić skuteczność oraz optymalną dawkę amitryptyliny w leczeniu bezsenności pierwotnej.

Mirtazapina

Mirtazapina należy do grupy noradrenergicznych i specyficznie serotoninergicznych leków przeciwde- presyjnych (NaSSA, noradrenergic and specific sero- tonergic antidepressants). Lek ten jest w małych daw- kach antagonistą receptorów H₁(chociaż mniej se- lektywnym niż doksepina), działa również na receptory a-1, a-2, 5HT_1A, 5HT_2A, 5-HT_2C i 5HT₃ [30]. Profil receptorowy mirtazapiny wraz z zależnością powi- nowactwa receptorowego od dawki przedstawiono na rycinie 1. Pomimo że czas półtrwania leku wynosi 20–40 godzin, to maksymalne stężenie we krwi osią- ga już po 2 godzinach, co pozwala na jego stosowanie w celu wspomagania snu [31]. Mirtazapina jest skutecznym lekiem przeciwdepresyjnym, wykorzysty- wanym u osób z bezsennością w przebiegu depresji.

Działanie na sen potwierdzono w badaniach z wykorzystaniem polisomnografii [32], jednak wszystkie opublikowane badania dotyczyły zastosowania leku

u osób z depresją, nie ma zaś badań u osób z bez- sennością nieorganiczną. W jednym z badań wykazano, że poprawa snu pojawia się już podczas pierwszych 2 dni stosowania leku i utrzymuje się po 5 ty- godniach leczenia [33]. Odnotowano wzrost całko- witego czasu snu, wydajności snu, wzrost odsetka stadium II, snu wolnofalowego oraz REM, skrócenie latencji snu oraz czasu czuwania wtrąconego. Po- prawie uległa również subiektywnie oceniana jakość snu. Podobnie jak w przypadku doksepiny, mniejsze dawki leku mają większą selektywność w stosunku do receptorów H₁, a działanie wspomagające sen jest dodatkowo wzmacniane przez blokadę receptorów 5-HT_2A. Dawka stosowana w leczeniu bezsenności to 7,5–15 mg, podczas gdy w leczeniu depresji stosuje się zazwyczaj dawki 30–45 mg.

Trazodon

Trazodon jest przedstawicielem grupy SARI (sero- tonin antagonist reuptake inhibitor) — antagonistą receptorów serotoninergicznych 5HT_2C, 5HT_2A i in- hibitorem wychwytu zwrotnego serotoniny, który oddziałuje również na receptory a-1 oraz H₁, wy- kazując nieco mniejszą selektywność w stosunku do nich w porównaniu z doksepiną i mirtazapiną.

Jest to dobrze znany lek przeciwdepresyjny o dzia- łaniu sedatywnym, który często jest stosowany jako augmentacja leczenia innymi lekami przeciwdepresyjnymi u pacjentów z bezsennością w przebiegu depresji [34, 35]. Podobnie jak w przypadku mirtazapiny, w leczeniu bezsenności stosowane są małe dawki leku, ze względu na zmianę profilu receptorowego wraz z dawką. W dawkach wspomagających sen (25–150 mg) trazodon jest wyłącznie antagonistą receptorów 5HT_2A, 5HT_2C, H1 i a-1, nie wpływając na transporter serotoni- Rycina 1. Profil receptorowy mirtazapiny

Figure 1. Receptor profile of mirtazapine

(5)

kiem o działaniu nasennym oraz najczęściej stosowanym poza oficjalnymi wskazaniami lekiem psychotropowym [36], stwarzają konieczność przeprowadzenia randomizowanych, kontrolowanych badań klinicznych trazodonu w bezsenno- ści pierwotnej, które w jednoznaczny sposób zwe- ryfikowałyby jego stosowanie w tym wskazaniu.

Mianseryna

Mianseryna jest kolejnym lekiem przeciwdepresyjnym dość często stosowanym w leczeniu bezsenności ze względu na swoje właściwości sedatywne. Profil receptorowy działania mianseryny jest zbliżony do mirtazapiny, podobnie jak ona działa na receptory 5- -HT_2A, 5-HT_2C, a-2 i H₁ [30]. Jednak w małych dawkach, stosowanych we wspomaganiu snu (10–30 mg) wykazuje najsilniejsze powinowactwo do receptorów 5HT_2A oraz nieco mniejsze do receptorów H₁. Jej ko- rzystny wpływ na sen u pacjentów z depresją potwierdzono w badaniach z wykorzystaniem polisomnografii [43]. Dotąd opublikowano jedno badanie stwierdzające skuteczność mianseryny w leczeniu bezsenności pierwotnej, odnotowujące poprawę u 69% badanych [44]. Do wyciągnięcia wniosków dotyczących skuteczności mianseryny w bezsenno- ści nieorganicznej konieczne jest przeprowadzenie randomizowanych, kontrolowanych badań klinicznych. Profil receptorowy mianseryny przedstawiono na rycinie 2.

Agomelatyna

Lekiem obiecującym, o prawdopodobnej skuteczno- ści w leczeniu bezsenności, jest agomelatyna. Jest to lek przeciwdepresyjny nowej generacji będący ago- nistą receptorów melatoninergicznych MT₁ i MT₂ oraz antagonistą receptorów 5-HT_2Ci 5HT_2B [30]. Działa- nie na receptory melatoninergiczne normalizuje ryt- my okołodobowe, a blokada receptorów serotoninergicznych 5HT_2C ma działanie przeciwdepresyjne.

W badaniach z wykorzystaniem polisomnografii agomelatyna w dawce 25–50 mg powodowała zmniejszenie natężenia objawów depresji oraz zwiększenie ilo- ści snu wolnofalowego i jego resynchronizację w cią- gu nocy [45]. Podobne wyniki uzyskano również w późniejszych badaniach; na uwagę zasługuje fakt przywracania przez agomelatynę fizjologicznej dystry- bucji snu wolnofalowego w ciągu nocy. Co ciekawe, agomelatyna stosowana wieczorem ma działanie pro- mujące sen, natomiast przyjmowana przed południem działa aktywizująco [46]. Nie przeprowadzono badań agomelatyny w bezsenności pierwotnej, wszystkie wyniki dotyczą pacjentów z depresją. Profil recepto- ny [36]. Dzięki relatywnie krótkiemu okresowi pół-

trwania lek podawany wieczorem nie wywołuje istotnej senności w ciągu dnia. Pomimo po- wszechnego stosowania trazodonu w leczeniu bezsenności w depresji oraz w bezsenności pierwotnej (niebędącej zarejestrowanym wskazaniem do jego stosowania), przeprowadzono bardzo niewiele badań oceniających jego zastosowanie w leczeniu bezsenności pierwotnej. W pierwszych badaniach wykazano, że jego skuteczność jest niewiele mniejsza niż zolpidemu, ale znika po 2 ty- godniach stosowania [37]. W pracach przeglądo- wych wskazywano na brak skuteczności leku w tym wskazaniu i niekorzystny profil działań nie- pożądanych [38, 39], stwierdzając, że jego stosowanie w bezsenności bez depresji nie jest uza- sadnione. Nowsze badania stoją w sprzeczności z tymi wnioskami. Wichniak i wsp. [40] przepro- wadzili badanie oceniające skuteczność trazodonu w bezsenności pierwotnej. Pacjenci stosowali dawki 50–150 mg przez okres 3 miesięcy. Uzy- skano poprawę wyniku w Ateńskiej Skali Bezsen- ności, wydłużenie czasu snu i skrócenie czasu zasypiania ocenianych przez pacjentów w dzien- niczkach snu. W aktygrafii nie wykazano istot- nych zmian, pomimo deklarowanej subiektywnej poprawy, tak więc poprawa snu dotyczyła głów- nie jego jakości, a nie ilości. Ci sami autorzy po- równali skuteczność leczenia bezsenności trazodonem u pacjentów z objawami depresyjnymi, którzy nie spełniali jednak kryteriów diagnostycz- nych dla zaburzeń depresyjnych. Poprawa snu była podobna w grupie o mniejszym natężeniu obja- wów depresyjnych (poniżej 10 punktów w Skali Depresji Becka) i w grupie z objawami depresyjnymi o większym natężeniu (powyżej 10 punk- tów w Skali Depresji Becka). Różnica pojawiła się w okresie miesięcznej obserwacji kontrolnej po odstawieniu leku — efekt terapeutyczny utrzymy- wał się w grupie z niskim wynikiem w Skali De- presji Becka, podczas gdy w grupie z wyższym wynikiem Skali Depresji Becka doszło do pogor- szenia snu [41]. Przeprowadzono również badanie, w którym trazodon dołączono do psychoterapii poznawczo-behawioralnej pacjentów z bez- sennością pierwotną. Wykazano poprawę snu wolnofalowego, ale skuteczność terapeutyczna psychoterapii poznawczo-behawioralnej była wi- doczna również bez augmentacji trazodonem [42]. Rozbieżność w wynikach przytaczanych ba- dań oraz popularność trazodonu, który stał się w Stanach Zjednoczonych najpopularniejszym le-

(6)

rowy tego leku może sprawić, że stanie się on lekiem nasennym porównywalnym do ramelteonu.

Dyskusja

O zasadności leczenia bezsenności wspomniano już wcześniej, dlaczego jednak korzystne mogłoby być stosowanie leków przeciwdepresyjnych? Pierwszym ar- gumentem jest uniknięcie ryzyka nadużywania i uza- leżnienia, które mogą się pojawić przy stosowaniu le- ków benzodiazepinowych, a także niebenzodiazepinowych agonistów receptora benzodiazepinowego.

Ryzyko to jest przez wielu autorów negowane lub ba- gatelizowane, jednak biorąc pod uwagę praktykę szpi- talną oraz Poradni Zaburzeń Snu, nie sposób zgodzić się z takim podejściem. Niewątpliwą korzyścią jest zapobieganie negatywnym skutkom bezsenności (zmniejszenie ryzyka depresji i zaburzeń lękowych).

Otwarte natomiast pozostaje pytanie o leczenie przyczynowe bezsenności. Przy wspólnych cechach neurobiologicznych depresji i bezsenności można wysu- nąć hipotezę, że leki przeciwdepresyjne stanowią przynajmniej w części przypadków leczenie przyczynowe bezsenności. Teza ta wymaga jednak dalszych badań, dotyczących między innymi funkcjonowania osi HPA w depresji i bezsenności. Rodenbeck i wsp. [47] wyka- zali, że poprawie snu przy stosowaniu doksepiny w dawce 25 mg towarzyszy normalizacja sekrecji korty- zolu. Wyniki te wymagają replikacji dla mniejszych dawek doksepiny oraz dla innych leków przeciwdepresyjnych. W przypadku innego leku przeciwdepre- syjnego stosowanego w leczeniu bezsenności — mirtazapiny — wykazano, że normalizacja działania osi HPA występowała u wszystkich pacjentów leczonych mirtazapiną, niezależnie od odpowiedzi terapeutycznej na lek [16]. Badanie to zostało jednak przeprowa- dzone wśród chorych z depresją, a nie z bezsennością pierwotną.

Należy zauważyć, że oprócz opisanych powyżej leków przeciwdepresyjnych w leczeniu bezsenności stosowane są również inne leki niezarejestrowane w tym wskazaniu. Są to chociażby trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne: dotiepina, trimipramina, opipramol, leki antyhistaminowe — hydroksyzyna, difenhydramina oraz leki przeciwpsychotyczne — kwetiapina, proma- zyna czy lewomepromazyna. Najczęściej wykorzysty- wane jest działanie sedatywne, będące działaniem nie- pożądanym tych leków. Trzeba pamiętać, podobnie jak w przypadku leków przeciwdepresyjnych, o stosowaniu bardzo małych dawek, a także o tym, że stosowanie wspomnianych leków w bezsenności może nieść ze sobą więcej zagrożeń związanych z ich działaniami niepożądanymi niż korzyści.

Podsumowanie

Leki przeciwdepresyjne stanowią jedną z opcji leczenia bezsenności, co do której można odnieść wraże- nie, że jest w codziennej praktyce stosowana częściej, niż sugerują to zalecenia terapeutyczne. Lekarze prak- tycy kierują się często własną wiedzą psychofarmako- logiczną oraz doświadczeniem klinicznym, które mogą pozostawać w rozbieżności z wynikami badań klinicznych oraz wytycznymi terapeutycznymi. To przecież do lekarza należy podjęcie decyzji o zastosowaniu kon- kretnego leku, a przepisywanie leków poza ich oficjal- nie zarejestrowanymi wskazaniami nie musi być błę- dem. Odnosząc się do oficjalnych standardów i zale- ceń, nie sposób nie wskazać na datę ich opracowania, która może nie uwzględniać najnowszych badań, jak chociażby te dotyczące bardzo małych dawek doksepiny. Do ostatecznego rozstrzygnięcia problemu stosowania leków przeciwdepresyjnych w leczeniu bez- senności nieorganicznej konieczne jest oczywiście przeprowadzenie większej liczby badań klinicznych uwzględniających różne cząsteczki.

Rycina 2. Profil receptorowy mianseryny Figure 2. Receptor profile of mianserin

(7)

Piśmiennictwo

1. Kiejna A., Rymaszewska J., Wojtyniak B., Stokwiszewski J. Pre- valence of insomnia in Poland — results of the National Health Interview Survey. Acta Neuropsychiatrica 2003; 15 (2): 68–73.

2. LeBlanc M., Mérette C., Savard J., Ivers H., Baillargeon L., Morin C.M. Incidence and risk factors of insomnia In a population- based sample. Sleep 2009; 32 (8): 1027–1037.

3. Morin C.M., LeBlanc M., Daley M., Gregoire J.P., Merette C. Epi- demiology of insomnia: Prevalence, self-help treatments, con- sultations, and determinants of help-seeking behaviors Sleep Medicine 2006; 7: 123–130.

4. Voyer P., Verreault R., Mengue P.N., Morin C.M. Prevalence of insomnia and its associated factors in elderly long-term care resi- dents. Archives of Gerontology and Geriatrics 2006 ; 42: 1–20.

5. Badzio-Jagiełło H. Analiza przebiegu snu jako czynnik różnicu- jący najczęstsze zespoły psychopatologiczne u pacjentów ho- spitalizowanych. Sen 2002; 2 (1): 1–14.

6. Kappler C., Hohagen F. Psychosocial aspects of insomnia. Re- sults of a study In general practice. European Archives of Psy- chiatry and Clinical Neurosciences 2003; 253: 49–52.

7. Klasyfikacja zaburzeń psychicznych i zaburzeń zachowania w ICD-10. Badawcze kryteria diagnostyczne. Uniwersyteckie Wy- dawnictwo Medyczne „Vesalius”, Instytut Psychiatrii i Neurolo- gii, Kraków–Warszawa 1998: 107–108.

8. Kryteria diagnostyczne według DSM-IV. Wciórka Jacek (red.).

Elsevier Urban & Partner, Wrocław 2008: 215.

9. International Classification of Sleep Disorders, Second Edition.

American Academy of Sleep Medicine 2005

10. Ohayon M.M., Roth T. Place of chronic insomnia in the course of depressive and anxiety disorders. J. Psych. Res. 2003; 37 (1): 9–15.

11. Sarsour K., Morin C.M., Foley K., Kalsekar A., Walsh J.K. Asso- ciation of insomnia severity and comorbid medical and psychiatric disorders in a health plan-based sample: Insomnia severity and comorbidities. Sleep Medicine 2010; 11: 69–74.

12. Chang P.P., Ford D.E., Mead L.A., Cooper-Patrick L., Klag M.J. In- somnia in young men and subsequent depression. The Johns Hop- kins Precursors Study. Am. J. Epidemiol. 1997; 146 (2): 105–114.

13. McCall W.V., Blocker J.N., D’Agostino R. Jr. i wsp. Insomnia severity is an indicator of suicidal ideation during a depression clinical trial. Sleep Med. 2010; 11 (9): 822–827.

14. Mendlewicz J. Sleep disturbances: core symptoms of major depressive disorder rather than associated or comorbid disorders.

J. Biol. Psych. 2009; 10: 269–275.

15. Staner L. Comorbidity of insomnia and depression. Sleep Med.

Rev. 2010; 14: 35–46.

16. Schule C. i wsp. Attenuation of hypothalamic-pituitary adreno- cortical hyperactivity In depressed patients by mirtazapine. Psy- chopharmacology 2003; 166: 271–275.

17. Benca R.M., Obermeyer W.H., Thisted R.A., Gillin J.C. Sleep and psychiatric disorders. A meta-analysis. Arch. Gen. Psychiatry 1992; 49 (8): 651–668.

18. Nowicki Z. Przydatność kliniczna badań poligraficznych snu w endogennych zespołach depresyjnych. Rozprawa habilitacyjna.

Akademia Medyczna w Gdańsku 1990.

19. Schutte-Rodin S., Broch L., Buysse D., Dorsey C., Sateia M. Clini- cal Guideline for the evaluation and management of chronic insomnia in adults. J. Clin. Sleep Med. 2008; 4 (5): 487–504.

20. Szelenberger W. Standardy leczenia bezsenności Polskiego To- warzystwa Badań nad Snem. Sen 2006; 6 (supl. A): A1–A10.

21. dos Santos Moraes W.A., Rademaker Burke P., Lorenzon Coutinho P. i wsp. Sedative antidepressants and insomnia. Rev.

Bras. Psiquiatr [online] 2011; 33 (1): 91–95. (http://www.scielo.br/

/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S151644462011000100017&lng=

=en&nrm=iso).

22. Wiegand M.H. Antidepressants for the Treatment of insomnia.

A suitable approach? Drugs 2008; 68 (17): 2411–2417.

23. Buscemi N. Vandermeer B, Friesen C. i wsp. The efficacy and safety of drug treatments for chronic insomnia n adults: a meta- analysis ofRCTs. Journal of General Internal Medicine 2007; 22:

1335–1350.

24. Owen R.T. Selective histamine H(1) antagonism: a novel approach to insomnia using low-dose doxepin. Drugs Today (Barc).

2009; 45 (4): 261–267.

25. Goforth H.W. Low-dose doxepin for the treatment of insomnia: emer- ging data. Expert Opin Pharmacother. 2009; 10 (10): 1649–1655.

26. Scharf M. i wsp. Efficacy and safety of doxepin 1 mg, 3 mg, and 6 mg in elderly patients with primary insomnia: a randomized, double-blind, placebo-controlled crossover study. J. Clin. Psy- chiatry. 2008; 69 (10): 1557–1564.

27. Roth T., Heith Durrence H., Jochelson P. i wsp. Efficacy and safety of doxepin 6 mg in a model of transient insomnia. Sleep Med. 2010; 11 (9): 843–847.

28. Weber J., Siddiqui M.A., Wagstaff A.J., McCormack PL Low- dose doxepin in the treatment of insomnia. CNS Drugs. 2010;

1, 24 (8): 713–720.

29. Stahl S.M. Selective Histamine H1 Antagonism: Novel Hypnotic and Pharmacologic Actions Challenge Classical Notions of An- tihistamines CNS Spectrums 2008; 13 (12): 1027–1038.

30. Stahl S.M. The Prescriber’s Guide 4th edition. Cambridge Uni- versity Press 2011.

31. Timmer C.J, Ad Sitsen J.M, Delbressine L.P. Clinical Pharmacokine- tics of Mirtazapine. Clin Pharmacokinet 2000; 38 (6): 461–474.

32. Shen J., Chung S.A., Kayumov L. i wsp. Polysomnographic and symptomatological analyses of major depressive disorder patients treated with mirtazapine. Can. J. Psychiatry. 2006; 51 (1): 27–34.

33. Schittecatte M., Dumont F., Machowski R., Cornil C., Lavergne F., Wilmotte J. Effects of mirtazapine on sleep polygraphic variables in major depression Neuropsychobiology 2002; 46: 197–201.

34. Bertschy G. i wsp. Trazodone addition for insomnia in venlafa- xine-treated, depressed inpatients: a semi-naturalistic study.

Pharmacological Research 2005 (51): 79–84.

Streszczenie

Bezsenność jest powszechnym problemem medycznym, obserwowanym w codziennej praktyce lekarzy wszyst- kich specjalności medycznych. W artykule omówiono przydatność i skuteczność stosowania leków przeciwde- presyjnych będących jak dotąd leczeniem III rzutu w terapii bezsenności pierwotnej. Autorzy dokonali przeglądu badań dotyczących najczęściej stosowanych w tym wskazaniu leków przeciwdepresyjnych, omówiono także mechanizm działania nasennego tych leków. Wskazano również na potrzebę przeprowadzenia randomizowa- nych, kontrolowanych badań klinicznych oceniających skuteczność i bezpieczeństwo leków przeciwdepresyj- nych w leczeniu bezsenności pierwotnej.

Psychiatria 2012; 9, 3: 83–90 Psychiatria 2012; 9, 3: 83–90Psychiatria 2012; 9, 3: 83–90 Psychiatria 2012; 9, 3: 83–90Psychiatria 2012; 9, 3: 83–90

Słowa kluczowe: bezsenność, leki przeciwdepresyjne, zaburzenia snu

(8)

35. Gałecki P., Florkowski A., Talarowska M. Skuteczność trazodonu w leczeniu bezsenności. Pol. Merk. Lek. 2010, 28; 168: 509–512.

36. Stahl S.M. Mechanism of action o trazodone: a multifunctional drug. CNS Spectr 2009; 14 (10): 536–546.

37. Walsh J.K., Erman M., Erwin C.W. i wsp. Subjective hypnotic efficacy of trazodone and zolpidem in DSM III-R primary insomnia. Hum. Psychopharmacol. Clin. Exp. 1998; 13: 191–198.

38. James S.P., Mendelson W.B. The use of trazodone as a hypnotic: a critical review. J. Clin. Psychiatry. 2004; 65 (6): 752–755.

39. Mendelson W.B. A review of the evidence for the efficacy and safety of trazodone in insomnia. J. Clin. Psychiatry. 2005; 66 (4): 469–476.

40. Wichniak A., Wierzbicka A., Sobańska A. i wsp. Skuteczność trazodonu w leczeniu bezsenności pierwotnej u pacjentów nie- przyjmujących leków nasennych i przyjmujących je w przeszło- ści. Pol. Merk. Lek. 2007; 23 (133): 41–46.

41. Wichniak A., Wierzbicka A., Jernajczyk W. Patients with insomnia and subtreshold depression show marked worsening of insomnia after discontinuation of sleep promoting medications.

Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psych. 2011 (35): 1671–1676.

42. Zavesicka L., Brunovsky M., Horacek J. i wsp. Trazodone impro- ves the results of cognitive behaviour therapy of primary insomnia in non-depressed patients. Neuro. Endocrinol. Lett.

2008; 29 (6): 895–901.

43. Mendlewicz J., Dunbar G.C., Hoffman G. Changes in sleep EEG architecture during the treatment of depressed patients with mianserine. Acta Psychiatr. Scand. 1985; 320 (supl.): 26–29.

44. Sobańska A., Wichniak A., Wierzbicka A. i wsp. Mianseryna w leczeniu bezsenności pierwotnej. Sen 2006; 6 (2): 58–63.

45. Olie J.P., Kasper S. Efficacy of agomelatine, a MT1/MT2 receptor agonist with 5HT2C antagonistic properties in major depressive disorder. Int. J. Neuropsychopharm. 2007; 10: 661–673.

46. Srinivasan V. i wsp. Melatonin agonists in primary insomnia nad depression-associated insomnia: Are they superior to sedative-hypnotics? Progress in Neuro-Psychopharmacology &

Biological Psychiatry 2011 (35): 913–923.

47. Rodenbeck A., Cohrs S., Jordan W., Huether G., Ruther E., Ha- jak G. The sleepimproving effects of doxepin are paralleled by a normalized plasma cortisol secretion in primary insomnia.

Psychopharmacology 2003; 170: 423–428.