Role of hormonal treatment in the management of prostate cancer

(1)

Ju¿ ponad 100 lat up³ynê³o od doniesienia White’a, opisuj¹cego skutecznoœæ kastracji chirurgicznej w leczeniu schorzeñ gruczo³u krokowego [1]. W leczeniu raka gruczo³u krokowego ograniczenie wp³ywu androgenów na komórki nowotworowe po raz pierwszy zastosowano w roku 1941 [1]. Obec- nie hormonoterapia jest jedn¹ z podstawowych metod stosowanych w leczeniu nowotworów tego narz¹du. U uprzednio nieleczonych chorych z przerzutami odleg³ymi pozwala ona na uzyskanie 80–90 proc. remisji trwaj¹cych œrednio od 12 do ponad 30 mies. [1, 2].

W ci¹gu ostatnich kilkudziesiê- ciu lat przeprowadzono szereg randomizowanych badañ klinicznych, które potwierdzi³y miejsce tej metody – pocz¹tkowo w leczeniu paliatywnym choroby zaawansowa- nej, a w ostatnich latach – równie¿

w skojarzeniu z miejscowymi metodami leczenia. W okresie tym wprowadzono szereg nowych le- ków o odmiennym mechanizmie dzia³ania i profilu toksycznoœci.

Celem niniejszej pracy jest przed- stawienie aktualnego stanu wiedzy na temat metod i wyników hormonalnego leczenia raka gruczo³u krokowego.

METODY OGRANICZANIA WP£YWU ANDROGENÓW NA KOMÓRKI NOWOTWOROWE Komórki raka gruczo³u krokowego, przynajmniej na niektórych eta- pach jego rozwoju, s¹ zale¿ne od pobudzaj¹cego wp³ywu androge- nów. Poprzez pozbawienie ich tego wp³ywu mo¿na uzyskaæ zahamowanie wzrostu guza i cofanie siê zmian nowotworowych [3]. Mechanizm ten jest podstaw¹ hormonalnego leczenia raka gruczo³u krokowego.

Ograniczenie wp³ywu androge- nów na komórki nowotworowe mo¿- na uzyskaæ wieloma sposobami.

Najprostszym i najstarszym z nich jest kkaassttrraaccjjaa cchhiirruurrggiicczznnaa. Jest to metoda bezpieczna, tania i obarczona bardzo niewielkim ryzykiem powik³añ. Pozwala ona na bardzo szybkie (w ci¹gu kilku godzin) obni¿enie stê¿enia androgenów. Wa- d¹ kastracji chirurgicznej jest jej nieodwracalnoœæ i niekorzystne skutki psychologiczne. W badaniach porównawczych wykazano wprawdzie, ¿e jakoœæ ¿ycia chorych poddanych takiemu zabiegowi nie ró¿ni siê znacz¹co od grupy leczonej analogami LHRH (gonadolibery- ny – hormonu uwalniaj¹cego gona- Rak gruczo³u krokowego jest jed-

nym z najczêstszych nowotworów u mê¿czyzn. Jedn¹ z podstawowych metod stosowanych w leczeniu tego nowotworu jest, obok leczenia chirurgicznego i radioterapii, hormonoterapia. U uprzednio nieleczonych chorych z przerzutami odleg³ymi pozwala ona na uzyskanie 80–90 proc. remisji trwaj¹- cych œrednio od 12 do ponad 30 mies. Podstaw¹ hormonalnego leczenia raka gruczo³u krokowego jest pozbawienie komórek pobudzaj¹cego wp³ywu androgenów, co pozwala na zahamowanie wzrostu guza i cofanie siê zmian nowotworowych. Efekt ten mo¿na m.in. uzy- skaæ przez usuniêcie Ÿród³a andro- genów (kastracja chirurgiczna lub farmakologiczna, preparaty hamu- j¹ce syntezê androgenów nadnerczowych), blokowanie receptorów androgenowych lub stosowanie es- trogenów. Dla poprawy efektu kli- nicznego proponowane jest kojarzenie leków hormonalnych o odmiennym mechanizmie dzia³ania, aczkolwiek wartoœæ takiego postê- powania w wiêkszoœci sytuacji klinicznych nie zosta³a potwierdzona w badaniach randomizowanych.

W praktyce klinicznej wykorzysty- wany jest równie¿ efekt odstawienia leków hormonalnych (antyandroge- nów). Szereg randomizowanych ba- dañ klinicznych potwierdzi³ miejsce hormonoterapii, pocz¹tkowo w leczeniu paliatywnym choroby za- awansowanej, a w ostatnich latach równie¿ w skojarzeniu z miejscowymi metodami leczenia. Wykazano,

¿e wczesne wdra¿anie leczenia hormonalnego pozwala na wyd³u-

¿enie okresu wolnego od progresji nowotworu i unikniêcie szeregu zwi¹zanych z ni¹ powik³añ, a tak¿e ma wp³yw na ca³kowity czas prze-

¿ycia. Obecnie prowadzone s¹ badania, maj¹ce na celu nie tylko po- prawê skutecznoœci przeciwnowotworowej leczenia, ale równie¿

obni¿enie jego toksycznoœci i po- prawê jakoœci ¿ycia chorych. Po- prawê tolerancji leczenia próbuje siê równie¿ uzyskaæ poprzez sto-

W

Wssppóó³³cczzeessnnaa OOnnkkoollooggiiaa ((22000033)) vvooll.. 77;; 33 ((119988––220055))

Rola hormonoterapii u chorych na raka gruczo³u krokowego

Role of hormonal treatment in the management of prostate cancer

El¿bieta Senkus-Konefka, Marzena We³nicka-Jaœkiewicz, Jacek Jassem

Katedra i Kliniki Onkologii i Radioterapii Akademii Medycznej w Gdañsku

(2)

dotropiny) [1], jednak z przyczyn psychologicznych metoda ta stoso- wana jest coraz rzadziej.

Najstarsz¹ grup¹ leków hormonalnych w leczeniu raka gruczo³u krokowego s¹ eessttrrooggeennyy. Powoduj¹ one obni¿enie stê¿enia hormonu lu- teinizuj¹cego (LH), a przez to – testosteronu, blokuj¹ 5-reduktazê od- powiedzialn¹ za konwersjê testosteronu do dihydrotestosteronu, powoduj¹ podwy¿szenie stê¿enia globulin wi¹¿¹cych hormony p³cio- we, zmniejszaj¹c iloœæ kr¹¿¹cego wolnego testosteronu oraz w wa- runkach in vitro wywieraj¹ bezpo- œredni efekt cytotoksyczny w odniesieniu do komórek raka gruczo-

³u krokowego [4]. Najczêœciej stosowanym preparatem z tej grupy by³ dietylostilbestrol (DES) – pó³syn- tetyczna pochodna estrogenowa;

stosowano równie¿ fosforan polie- stradiolu. Leki te wykazuj¹ skutecz- noœæ przeciwnowotworow¹ porówny- waln¹ z innymi metodami leczenia hormonalnego [5]. Ich stosowanie wi¹za³o siê jednak ze znacz¹cym ryzykiem powik³añ zakrzepowo-zatorowych, szczególnie przy podawaniu wyjœciowo zalecanej dawki 3–5 mg DES [6]. W póŸniejszych badaniach potwierdzono, ¿e równie sku- teczna, a obarczona mniejszym ryzykiem powik³añ jest dawka 1 mg DES [6, 7]. Wydaje siê ponadto, ¿e poprzez stosowanie innych ni¿ do- ustne form podawania estrogenów (np. postaæ przezskórna) mo¿na obni¿yæ ich toksycznoœæ unikaj¹c efektu pierwszego przejœcia przez w¹tro- bê [4]. Stosowanie estrogenów zwi¹- zane jest równie¿ z powiêkszeniem i bolesnoœci¹ piersi. Wszystko to spowodowa³o, ¿e kiedy dostêpne sta³y siê inne grupy leków, praktycz- nie zaprzestano stosowania estroge- nów w hormonalnym leczeniu pierwszego rzutu.

W latach 80. XX w. dostêpne sta³y siê aannaallooggii LLHHRRHH. Preparaty te pozwalaj¹ na farmakologiczne uzyskanie efektu hormonalnego po- dobnego do kastracji chirurgicznej.

Analogi LHRH s¹ pochodnymi wy- dzielanego przez podwzgórze de- kapeptydu, przy czym maj¹ one wy¿sz¹ aktywnoœæ i wyd³u¿ony czas pó³trwania. Z tego powodu potencja³ oddzia³ywania tych pre- paratów na receptory w komórkach podwzgórza jest 50–200 razy wy¿- szy od aktywnoœci naturalnego LHRH [8, 9].

Naturalny LHRH wydzielany jest w pulsach co ok. 90 min [8]. Cz¹- steczki hormonu wi¹¿¹ siê z re- ceptorami na komórkach przysadki, tworz¹c z nimi kompleksy, któ- re nastêpnie wnikaj¹ do wnêtrza komórki (ulegaj¹ internalizacji). Pro- ces ten pobudza wydzielanie hor- monów gonadotropowych przysadki (FSH i LH). OdpowiedŸ na na- stêpny puls LHRH jest mo¿liwa dziêki trwaj¹cej ca³y czas syntezie receptorów oraz dlatego, ¿e nie wszystkie receptory zostaj¹ jedno- razowo zwi¹zane i usuniête z po- wierzchni komórki [10].

W przypadku podania analogu LHRH, wskutek jego ci¹g³ej obec- noœci dochodzi do szybkiego zwi¹- zania wiêkszoœci receptorów. W re- zultacie pocz¹tkowo dochodzi do przejœciowego pobudzenia wydzielania FSH i LH, a co za tym idzie – do wzrostu wytwarzania androge- nów. Mechanizm ten jest odpowie- dzialny za wystêpuj¹ce u czêœci chorych zjawisko przejœciowego za- ostrzenia objawów nowotworu, okre- œlane jako tumor flare. Ci¹g³a obec- noœæ analogu LHRH uniemo¿liwia jednak odtworzenie wystarczaj¹cej liczby receptorów w komórkach przysadki. W efekcie po 2–3 tyg.

dochodzi do zahamowania reakcji tych komórek (wydzielania gonadotropin) w odpowiedzi na stymulacjê naturalnym LHRH. W piœmiennictwie angielskojêzycznym zjawisko to okreœla siê jako receptor down-re- gulation [10]. Skutkiem tego jest zahamowanie wytwarzania androge- nów w komórkach Leydiga, co okreœla siê terminem kastracji farmakologicznej.

sowanie przerywanego leczenia hormonalnego.

S³owa kluczowe: rak gruczo³u krokowego, hormonoterapia, leczenie sko- jarzone, leczenie paliatywne.

Prostate cancer is one of the most common malignancies among men.

Hormonal therapy is one of the essen- tial treatment modalities of this mali- gnancy. In previously untreated patients it allows for achieving 80–90%

responses lasting from 12 to over 30 months. Hormonal manipulations in prostate cancer act via androgen deprivation, thus inhibiting cancer cell growth and tumor regression. Such an effect can be achieved either by inhibiting the production of androgens (by surgical or medical castration or by inhibition of adrenal androgen production), by the use of androgen receptor antagonists or by the use of estrogens. To improve treatment efficacy, a combined use of hormonal drugs of diverse mechanisms of ac- tion is proposed, although the value of such a therapy in most clinical situ- ations was not confirmed in randomized studies. Some clinical effect can be also achieved due to the effect of withdrawal of antiandrogens. A num- ber of randomized studies confirmed the activity of hormonal treatment ini- tially in the management of an advanced disease, and recently also in combination with local modelities. The early application of hormonal treatment was demonstrated to prolong progression-free interval, decrease the risk of tumor-related complications and possibly increase the overall su- rvival. Current research is focusing not only on improving anti-cancer efficacy, but also on decreasing treatment toxicity and improvement of patients’

quality of life. Attempts to improve treatment tolerability are also made with the use of intermittent androgen deprivation.

Key words: prostate cancer, hormonal treatment, combined treatment, palliative treatment.

(3)

Wspó³czesna Onkologia

200

W przeprowadzonych badaniach randomizowanych wykazano, ¿e skutecznoœæ przeciwnowo- tworowa dostêpnych analogów LHRH (goserelina, buserelina, leu- prorelina) jest podobna [5] i nie ró¿ni siê od kastracji chirurgicznej [5, 11].

W tym samym okresie wprowadzono do u¿ytku kolejn¹ grupê pre- paratów: antagonistów receptora androgenowego (tzw. aannttyyaannddrrooggee-- n

nyy). Preparaty te maj¹ zdolnoœæ blokowania receptorów pobudza- nych komórek nowotworowych przez androgeny wytwarzane za- równo w j¹drach, jak i w nadner- czach [4]. Wœród leków blokuj¹cych receptor androgenowy wyró¿nia siê preparaty steroidowe (octan cyproteronu) i niesteroidowe (flutamid, ni- lutamid, bikalutamid). Octan cyproteronu jest pochodn¹ gestagenow¹, która poza blokowaniem receptora androgenowego powoduje obni¿e- nie stê¿enia testosteronu poprzez s³abe dzia³anie antygonadotropowe.

Preparat ten stosowano w monoterapii, w skojarzeniu z analogami LHRH dla zapobiegania zjawisku tumor flare oraz w leczeniu uderzeñ gor¹ca wywo³anych kastracj¹ chirurgiczn¹ lub analogami LHRH.

W ostatnich latach, ze wzglêdu na ryzyko powik³añ zakrzepowo-zatorowych i uszkodzenia w¹troby, zosta³ on w znacznym stopniu zast¹- piony przez antyandrogeny niesteroidowe [1]. Zwi¹zki te dzia³aj¹ poprzez blokowanie wi¹zania testosteronu i dihydrotestosteronu z re- ceptorem androgenowym. Ich sku- tecznoœæ w monoterapii jest jednak ograniczona z powodu wtórnego wzrostu stê¿enia testosteronu, bê- d¹cego skutkiem podwy¿szenia stê-

¿enia gonadotropin [4]. W zwi¹zku z wykazan¹ w badaniu randomizo- wanym ni¿sz¹ od kastracji skutecz- noœci¹ przeciwnowotworow¹ u chorych z przerzutami odleg³ymi [12], tradycyjnie nie zaleca siê stosowania tych preparatów w monoterapii [1]. S¹ one zwykle podawane w skojarzeniu z analogami LHRH:

krótkotrwale – dla zapobiegania zja-

wisku tumor flare lub d³ugotrwale – jako element ca³kowitej blokady an- drogenowej. W grupie chorych z miejscowo zaawansowanym nowotworem nie wykazano jednak ró¿- nic w skutecznoœci bikalutamidu i kastracji [13], i obecnie zwolenni- ków zaczyna zyskiwaæ podawanie niesteroidowych antyandrogenów w monoterapii [14]. Ze wzglêdu na niewielk¹ toksycznoœæ preparatów nowej generacji (bikalutamid), prowadzone s¹ obecnie badania nad ich zastosowaniem w uzupe³niaj¹- cym leczeniu wczesnego raka gruczo³u krokowego [15].

Ze stosowaniem antagonistów receptora androgenowego poœred- nio wi¹¿e siê kolejna mo¿liwoœæ te- rapeutyczna, jak¹ jest eeffeekktt ooddssttaa-- w

wiieenniiaa. Zjawisko to pozwala uzy- skaæ obni¿enie stê¿enia PSA u 14–80 proc. chorych i obiektyw- n¹ odpowiedŸ na leczenie u 15–30 proc. chorych [2, 16]. Uzyskana poprawa utrzymuje siê zwykle przez kilka miesiêcy. Wydaje siê,

¿e zjawisko to jest uwarunkowane powstawaniem mutacji receptora androgenowego powoduj¹cych, ¿e antyandrogeny wywieraj¹ nañ efekt agonistyczny [16].

U czêœci chorych z progresj¹ nowotworu po wczeœniejszej kastracji i/lub leczeniu antyandrogenami mo¿na uzyskaæ kolejn¹ remisjê pod wp³ywem preparatów hamuj¹cych wytwarzanie androgenów nadnerczowych (wywo³uj¹cych farmakolo- giczn¹ adrenalektomiê): kkeettookkoonnaa-- z

zoolluu i aammiinnoogglluutteettyymmiidduu. Oba wy- mienione preparaty stosuje siê w skojarzeniu z hydrokortyzonem.

Ich stosowanie wi¹¿e siê z szere- giem objawów niepo¿¹danych, jednak u ok. po³owy chorych obserwuje siê znacz¹ce obni¿enie stê¿enia PSA i poprawê kliniczn¹ [16].

Glukokortykosteroidy najczêœciej podawane s¹ w skojarzeniu z pre- paratami hamuj¹cymi czynnoœæ ko- ry nadnerczy lub cytostatykami. Wy- daje siê, ¿e wywo³uj¹ one jednak

równie¿ s³aby bezpoœredni efekt przeciwnowotworowy, a tak¿e maj¹ wp³yw na metabolizm tkanki kostnej i obni¿aj¹ stê¿enie androgenów nadnerczowych [16].

Preparatem o w³aœciwoœciach czêœciowo hormonalnych jest eessttrraa-- m

muussttyynnaa, bêd¹ca po³¹czeniem estrogenu i leku cytostatycznego me- chloretaminy. Mechanizm dzia³ania tego preparatu nie jest do koñca poznany. Aczkolwiek preparat ten klasycznie zalicza siê do cytostaty- ków, jego efekt przeciwnowotworowy przynajmniej czêœciowo zale¿ny jest od estrogenu.

Dostêpne obecnie metody hormonalnego leczenia raka gruczo³u krokowego obci¹¿one s¹ wystêpo- waniem szeregu dzia³añ niepo¿¹danych, mog¹cych byæ Ÿród³em po- wa¿nych powik³añ i niekorzystnie wp³ywaj¹cych na jakoœæ ¿ycia chorych. Stosowanie estrogenów wi¹za-

³o siê przede wszystkim ze zwiêk- szonym ryzykiem powik³añ zakrzepowo-zatorowych i schorzeñ uk³adu kr¹¿enia. Przyjmowanie leków obni-

¿aj¹cych stê¿enie androgenów powoduje zaburzenia potencji i popê- du p³ciowego, objawy wypadowe, zmniejszanie masy miêœniowej i gê- stoœci mineralnej koœci, niedokrwi- stoœæ, zaburzenia funkcji poznaw- czych, a tak¿e zmianê charakteru ow³osienia i rozk³adu tkanki t³uszczo- wej (feminizacjê). Najczêstszymi objawami niepo¿¹danymi antyandroge- nów s¹ zaburzenia ¿o³¹dkowo-jeli- towe, ginekomastia i ból piersi oraz uszkodzenie w¹troby (szczególnie w przypadku octanu cyproteronu).

Ponadto u chorych leczonych hormonalnie obserwuje siê os³abienie, przyrost masy cia³a i depresjê [1, 2, 4, 16].

Obecnie prowadzone s¹ badania nad nowymi lekami, o odmiennym mechanizmie dzia³ania i profilu dzia³añ ubocznych. Leki te maj¹ byæ pozbawione pewnych wad obecnie dostêpnych preparatów i oczekuje siê, ¿e poszerz¹ mo¿li-

(4)

woœci hormonoterapii raka gruczo-

³u krokowego. Takie mo¿liwoœci po- tencjalnie stwarza m.in. poddawa- ny obecnie badaniom klinicznym abarelix – przedstawiciel nowej grupy aannttaaggoonniissttóóww LLHHRRHH. Podobnie jak analogi LHRH, wywo³uje on efekt kastracji farmakologicznej; jednak ze wzglêdu na brak aktywno- œci agonistycznej w stosunku do re- ceptorów w komórkach przysadki, nie wywo³uje pocz¹tkowego wzrostu wydzielania androgenów i zwi¹zanego z tym zjawiska tumor flare. Ponadto jego podanie pozwala na prawie natychmiastowe obni¿enie stê¿eñ hormonów p³ciowych do poziomu kastracyjnego i szybsze obni¿enie stê¿enia PSA [17].

Innym preparatem, o ca³kowicie odmiennym mechanizmie dzia³ania, jest ffiinnaasstteerryydd. Jest to wybiórczy in- hibitor 5α-reduktazy, enzymu odpo- wiedzialnego za konwersjê testosteronu do aktywnego metabolitu – 5α-dihydrotestosteronu. Finasteryd wybiórczo hamuje 5α-reduktazê zlo- kalizowan¹ w komórkach gruczo³u krokowego, pêcherzykach nasien- nych, naj¹drzach, w¹trobie i miesz- kach w³osowych [18]. To ostatnie dzia³anie pozwala wykorzystaæ finasteryd w leczeniu ³ysienia typu mê- skiego. W leczeniu raka gruczo³u krokowego lek ten próbuje siê sto- sowaæ w skojarzeniu z niesteroido- wymi antyandrogenami. Wczesne wyniki takiego postêpowania s¹ obiecuj¹ce, a jednoczeœnie leczenie to, poprzez utrzymanie prawi- d³owego stê¿enia testosteronu w surowicy, pozwala na zachowa- nie gêstoœci mineralnej koœci, si³y miêœniowej oraz potencji [19]. Po- nadto w przypadku progresji nowotworu po podawaniu finasterydu, odpowiedŸ na klasyczne leczenie hormonalne mo¿na uzyskaæ u ok.

80 proc. chorych. Te zalety spra- wiaj¹, ¿e byæ mo¿e w przysz³oœci pierwszorazowe leczenie tym preparatem stanie siê postêpowaniem z wyboru u chorych na zaawansowanego raka gruczo³u krokowego [20]. Prowadzone s¹ te¿ badania

nad zastosowaniem finasterydu w farmakologicznej profilaktyce raka gruczo³u krokowego [21].

Innym sposobem obni¿enia tok- sycznoœci hormonoterapii chorych na zaawansowanego raka gruczo³u krokowego jest przerywane leczenie hormonalne (intermittent androgen deprivation). Metoda ta polega na podawaniu leków obni¿aj¹cych stê-

¿enie androgenów do momentu uzyskania stabilizacji stê¿enia PSA na niskim poziomie, a nastêpnie zawie- szeniu leczenia i wznowieniu go do- piero w momencie wyst¹pienia wzrostu stê¿enia markera. Cykle takie mo¿na powtarzaæ kilkakrotnie. Suge- ruje siê, ¿e postêpowanie to opóŸ- nia wytworzenie siê opornoœci na leczenie hormonalne (poprzez odtworzenie mechanizmów apoptozy w populacji komórek wra¿liwych na androgeny). Przerywane leczenie ko- rzystnie wp³ywa tak¿e na jakoœæ ¿y- cia chorych, którzy znacznie krócej nara¿eni s¹ na niepo¿¹dane objawy hormonoterapii [1, 4, 16, 22]. War- toœæ tej metody jest obecnie ocenia- na w badaniach randomizowanych.

KOJARZENIE LEKÓW HORMONALNYCH U CHORYCH NA RAKA GRUCZO£U KROKOWEGO

Ze wzglêdu na istnienie obwodo- wej konwersji androgenów nadnerczowych do testosteronu, odpowie- dzialnej za wytwarzanie ok. 10 proc. kr¹¿¹cego testosteronu, kastracja (chirurgiczna lub farmakologiczna) powoduje obni¿enie stê¿e- nia testosteronu jedynie o ok. 90 proc. [1]. Aby zapobiec niekorzyst- nemu oddzia³ywaniu resztkowego stê¿enia testosteronu, kastracjê ³¹- czy siê z podawaniem antyandro- genów; leczenie takie okreœla siê mianem ccaa³³kkoowwiitteejj ((mmaakkssyymmaallnneejj)) b

bllookkaaddyy aannddrrooggeennoowweejj. Wartoœæ tej metody jest od wielu lat przedmio- tem kontrowersji. Niew¹tpliwie u chorych z nasilonymi objawami skojarzenie dwóch leków hormonalnych pozwala uzyskaæ szybszy

efekt paliatywny [4]. Pierwsze badania randomizowane wykaza³y wy¿sz¹ skutecznoœæ takiego leczenia (mierzon¹ czasem prze¿ycia) w porównaniu do monoterapii analogami LHRH [23–25]. Wyniki te nie znalaz³y jednak potwierdzenia w póŸniejszych badaniach [1].

Obecnie sugeruje siê, ¿e wy¿sza skutecznoœæ terapii dwulekowej wy- kazana we wczesnych badaniach wynika³a z suboptymalnego dawko- wania analogów LHRH (by³y one podawane jako codzienne iniekcje) [1]. Ponadto, brak wp³ywu dodatku antyandrogenu u chorych leczonych z udzia³em kastracji chirurgicznej wskazuje, ¿e powodem ni¿- szej skutecznoœci monoterapii analogami LHRH móg³ byæ efekt tumor flare [1]. Metaanaliza 27 badañ randomizowanych, porównuj¹cych war- toœæ ca³kowitej blokady androgeno- wej i terapii monolekowej w grupie 8 275 chorych równie¿ nie wykaza-

³a znamiennego statystycznie wy- d³u¿enia ca³kowitego czasu prze¿y- cia u chorych leczonych metod¹ skojarzon¹ [26].

Inna, jak dot¹d eksperymentalna metoda kojarzenia leków hormonalnych, to sseekkwweennccyyjjnnaa bbllookkaaddaa aann-- d

drrooggeennoowwaa, tj. ³¹czenie niesteroido- wego antyandrogenu i finasterydu (opisana dok³adniej w czêœci dotycz¹cej finasterydu) [1].

KOJARZENIE

HORMONOTERAPII

Z MIEJSCOWYMI METODAMI LECZENIA RAKA GRUCZO£U KROKOWEGO

W leczeniu skojarzonym z udzia-

³em metod miejscowych hormono- terapiê stosuje siê przed leczeniem miejscowym (postêpowanie indukcyjne) lub po jego zakoñczeniu (leczenie uzupe³niaj¹ce). Obydwie metody maj¹ na celu zmniejszenie ryzyka wznowy miejscowej i rozsiewu nowotworu, a przez to – wyd³u¿e- nie ca³kowitego czasu prze¿ycia i zwiêkszenie odsetka trwa³ych wy- leczeñ. Leczenie indukcyjne, poprzez zmniejszenie wymiarów gru-

(5)

202

czo³u przed leczeniem miejscowym, ma u³atwiæ zabieg operacyjny lub radykaln¹ radioterapiê. Ponadto leki hormonalne stosowane w skojarzeniu z radioterapi¹ powoduj¹ zmniejszenie liczby komórek klonogennych i wykazuj¹ efekt synergi- styczny w odniesieniu do apoptozy, zwiêkszaj¹c tym samym skutecz- noœæ napromieniania [27].

Wiêkszoœæ badañ nad kojarzeniem leczenia hormonalnego z radioterapi¹ raka gruczo³u krokowego dotyczy hormonoterapii stosowanej w uzupe³nieniu radioterapii (tabela).

We wszystkich przeprowadzonych badaniach wykazano zmniejszenie ryzyka nawrotu lub wyd³u¿enie me- diany czasu do wznowy [28–32].

Najlepsze wyniki uzyskano w badaniu EORTC 22863, gdzie zaobserwo- wano wyd³u¿enie ca³kowitego czasu prze¿ycia w ca³ej grupie leczonej hormonalnie [31]. Z kolei w bada-

niach RTOG 85-31 i 92-02 uzyskano wyd³u¿enie czasu prze¿ycia ca³kowitego u chorych z nisko zró¿nicowa- nym nowotworem (8–10 wg skali Gleasona) [28, 30]. W badaniu prze- prowadzonym w szpitalu Andersona w Houston zmniejszenie liczby zgo- nów spowodowanych bezpoœrednio progresj¹ nowotworu zosta³o zniwe- czone zwiêkszeniem umieralnoœci zwi¹zanej z powik³aniami sercowo- -naczyniowymi, towarzysz¹cymi leczeniu dietylostilbestrolem [32].

Szczególnie dobre wyniki badania EORTC t³umaczone s¹ m.in. stosowaniem leczenia hormonalnego rów- nie¿ w trakcie radioterapii, co mog³o spowodowaæ zmniejszenie liczby ko- mórek klonogennych guza. Teoria ta mo¿e równie¿ znaleŸæ potwierdzenie w wynikach badania Granforsa i wsp. [33], w którym kastracjê chirurgiczn¹ wykonywano na ok. 4–5 tyg. przed rozpoczêciem radiotera-

pii. Badanie to przerwano przed- wczeœnie ze wzglêdu na znacz¹co lepsze wyniki w grupie leczonej metod¹ skojarzon¹ [33]. W badaniu tym szczególnie du¿a ró¿nica na korzyœæ leczenia hormonalnego obserwowa- na by³a u chorych z przerzutami do wêz³ów ch³onnych.

W badaniach dotycz¹cych hormonoterapii stosowanej przed na- promienianiem nie uda³o siê wyka- zaæ jej wp³ywu na ca³kowity czas prze¿ycia [34, 35], choæ uzyskano poprawê odsetków wyleczeñ miejscowych i wyd³u¿enie czasu do wznowy (tabela). Wyniki badania RTOG 8610 [34] sprawi³y jednak,

¿e zastosowana w nim hormonoterapia poprzedzaj¹ca napromienia- nie sta³a siê postêpowaniem stan- dardowym w kolejnych badaniach tej grupy [28]. Nale¿y podkreœliæ,

¿e wiêkszoœæ badañ oceniaj¹cych

Tab. Najwa¿niejsze badania randomizowane oceniaj¹ce rolê hormonoterapii w skojarzeniu z leczeniem miejscowym B

Baaddaanniiee ((aauuttoorr)) BBaaddaannaa LLiicczzbbaa LLeecczzeenniiee WWpp³³yyww p

pooppuullaaccjjaa cchhoorryycchh hhoorrmmoonnootteerraappiiii VACURG (Byar) [38] st I, II 299 prostatektomia ± HT st. I:↓ OS,

(DES) st. II: OS – NS (powik³ania

sercowo-naczyniowe)

MD Anderson T3T4Nx 78 RT ± HT (DES) ↑ DFS, OS – NS (powik³ania

(Zagars) [32] sercowo-naczyniowe)

Granfors [33] zlokalizowany 91 RT ± kastracja chir. ↓ ryzyka progresji, ↑ OS (badanie przerwane ze wzglêdu na ró¿nice w wynikach leczenia MRC (Fellows) [29] T2–T4NxMo 187 RT ± kastracja chir. ↓ przerzutów odleg³ych,

OS – NS

RTOG 8531 T1–2N+, T3 977 RT ± HT (goserelina) ↑ LC, ↑ DFS, OS – NS

(Pilepich) [30] (↑ OS w grupie Gleason 8–10)

RTOG 8610 T2b–T4NxM0 471 RT ± indukc. HT ↑ LC, ↑ DFS, OS - NS

(Pilepich) [34] (goserelina + flutamid) (↑ OS w grupie Gleason 2–6)

EORTC 22863 T1–T2G3, T3, T4, 415 RT ± HT ↑ DFS, ↑ OS,

(Bolla) [31] (goserelina – 3 lata)

ECOG 3886 N+ 98 prostatektomia ± HT ↓ ryzyka progresji, ↑ OS

(Messing) [39] (kastracja chir.

lub goserelina)

RTOG 9202 T2c–T4, PSA<150 1 554 indukc. HT + RT ↑ LC, ↑ DFS, OS – NS

(Hanks) [28] ± uzup. HT (↑ OS w grupie Gleason 8–10)

Early Prostate M0 8 113 postêpowanie ↓ ryzyka progresji

Cancer (Wirth) [15] standardowe

± HT (bikalutamid)

Legenda: RT – radioterapia, HT – hormonoterapia, DFS – czas do nawrotu, OS – ca³kowity czas prze¿ycia, LC – kontrola miejscowa, NS – ró¿nice nieznamienne statystycznie, ↓– obni¿enie, ↑– wyd³u¿enie, poprawa

(6)

wartoœæ kojarzenia radioterapii i leczenia hormonalnego dotyczy³a chorych na miejscowo zaawansowanego raka gruczo³u krokowego i nie mo¿na tych wyników w prosty sposób odnosiæ do chorych z wczesnymi stadiami nowotworu.

Celem leczenia hormonalnego poprzedzaj¹cego zabieg operacyjny jest zmniejszenie miejscowego za- awansowania guza nowotworowego i zwiêkszenie prawdopodobieñstwa uzyskania mikroskopowej doszczêt- noœci zabiegu operacyjnego. Wcze- sne wyniki wiêkszoœci z oœmiu ba- dañ randomizowanych oceniaj¹cych wartoœæ tej metody by³y obiecuj¹ce:

u wiêkszoœci chorych uzyskiwano znaczn¹ regresjê guza nowotworowego i znacz¹ce zmniejszenie czê- stoœci naciekania przez nowotwór li- nii ciêcia chirurgicznego. Efekt ten nie mia³ jednak wp³ywu na zwiêksze- nie odsetka chorych bez wznowy lub ca³kowity czas prze¿ycia [27]. Byæ mo¿e niezadowalaj¹ce wyniki leczenia indukcyjnego s¹ spowodowane zbyt krótkim czasem jego stosowania (w wiêkszoœci badañ 3 mies.) [1], zatem obecnie prowadzone s¹ badania nad 6- lub 8-miesiêcznym leczeniem hormonalnym poprzedza- j¹cym zabieg operacyjny [36, 37].

Wiedza na temat roli uzupe³niaj¹- cego leczenia hormonalnego po zabiegu operacyjnym opiera siê przede wszystkim na wynikach wczesnego badania VACURG, oceniaj¹cego wartoœæ pooperacyjnego podawania dietylostilbestrolu (tabela) [38]. W badaniu tym, ze wzglê- du na du¿¹ czêstoœæ powik³añ sercowo-naczyniowych, wyniki w grupie leczonej hormonalnie by³y gorsze, ni¿ w grupie kontrolnej. Sprawi³o to,

¿e na wiele lat odst¹piono od kon- tynuowania prób takiego leczenia.

Opublikowane w 1999 r. badanie Messinga i wsp. [39] wykaza³o znacz¹c¹ poprawê wyników, w tym wy- d³u¿enie ca³kowitego czasu prze¿y- cia chorych z cech¹ N(+) leczonych operacyjnie, u których zastosowano kastracjê (chirurgiczn¹ lub farmako- logiczn¹). Praktyczne znaczenie wy-

ników tego badania jest jednak nie- wielkie, poniewa¿ u chorych z zajê- ciem wêz³ów ch³onnych (stwierdzo- nym na podstawie limfadenektomii laparoskopowej) na ogó³ odstêpuje siê od radykalnego zabiegu operacyjnego [3].

Obecnie prowadzone s¹ badania oceniaj¹ce rolê monoterapii antyandrogenami w uzupe³nieniu radykalnego zabiegu operacyjnego [15, 40]. Zarówno w badaniu z zastosowaniem flutamidu jak i bikalutamidu uzyskano obiecuj¹ce wczesne wyniki, œwiadcz¹ce o znacz¹cej ak- tywnoœci przeciwnowotworowej takiego postêpowania. Z dalszych badañ nad flutamidem zrezygnowa- no jednak ze wzglêdu na znacz¹- c¹ toksycznoœæ takiego leczenia [40]. Z kolei badanie oceniaj¹ce ro- lê bikalutamidu (Early Prostate Can- cer Trial) dotyczy³o znacznie szer- szej populacji; poza chorymi leczo- nymi operacyjnie obejmowa³o ono równie¿ chorych po radykalnej radioterapii i chorych z miejscowo zaawansowanym nowotworem, u któ- rych nie zastosowano ¿adnego leczenia miejscowego [15]. Wnioski dotycz¹ce skutecznoœci hormonoterapii u chorych leczonych operacyjnie bêd¹ wiêc dostêpne jedynie na podstawie analizy podgrup tego ogromnego (obejmuj¹cego ponad 8 tys. chorych) badania.

LECZENIE HORMONALNE U CHORYCH

NIEKWALIFIKUJ¥CYCH SIÊ DO LECZENIA

MIEJSCOWEGO

Pogl¹dy na temat optymalnego czasu rozpoczêcia leczenia hormonalnego u chorych na miejscowo zaawansowanego lub rozsianego raka gruczo³u krokowego zmienia³y siê na przestrzeni lat. Po okresie pocz¹tkowego entuzjazmu negatywne wyniki badañ VACURG spowodowa-

³y odwrót od wczesnego stosowania leczenia hormonalnego [38]. Istnia³ wówczas pogl¹d, ¿e wczesne wdra-

¿anie leczenia prowadzi do wcze- œniejszego powstawania opornoœci

na hormonoterapiê [2]. Równie¿

w badaniu Lundgrena i wsp. [41]

nie wykazano wp³ywu leczenia hormonalnego na czas prze¿ycia chorych, pomimo obni¿enia ryzyka zgonu z powodu raka gruczo³u krokowego. Te wczesne badania budz¹ jednak obecnie liczne zastrze¿enia, z których najwa¿niejszym jest niski (odpowiednio 41 i 20 proc.) udzia³ chorych, którzy zmarli z powodu progresji nowotworu [1, 42]. Ponad- to póŸniejsza analiza wyników badania VACURG wykaza³a wyd³u¿enie czasu prze¿ycia u czêœci pacjentów otrzymuj¹cych wczesne leczenie [6].

W opublikowanym w 1997 r. badaniu Medical Research Council wykazano nie tylko zmniejszenie ryzyka zgonu u chorych poddanych wcze- snemu leczeniu hormonalnemu, ale równie¿ zmniejszenie o po³owê czê- stoœci takich powik³añ nowotworu, jak z³amania patologiczne, ucisk rdzenia krêgowego, niedro¿noœæ mo- czowodów czy rozwój przerzutów pozakostnych, a tak¿e koniecznoœci wykonywania resekcji przezcewko- wych [43]. Wczesne wyniki badania EORTC 30846 (u nieleczonych miejscowo chorych z zajêtymi wêz³ami ch³onnymi) równie¿ sugeruj¹ korzyœæ z wczesnego wdra¿ania leczenia hormonalnego [4, 43].

Omawiaj¹c wyniki przedstawio- nych powy¿ej badañ nale¿y pamiê- taæ, ¿e wiele z nich zosta³o przeprowadzonych przed upowszechnie- niem rutynowego oznaczania stê¿enia PSA i badañ przesiewo- wych, a wiêc przedstawione w nich populacje chorych mog¹ ró¿niæ siê od wspó³czesnych, a uzyskane wyniki nie mog¹ byæ w prosty sposób do nich odnoszone.

PODSUMOWANIE

Wartoœæ leczenia hormonalnego raka gruczo³u krokowego zosta³a w ostatnich latach potwierdzona w szeregu sytuacji klinicznych, wy- kraczaj¹cych poza dotychczasowe ramy postêpowania czysto paliatyw- nego. Obecnie wiadomo ju¿, ¿e

(7)

204

wczesne wdra¿anie leczenia hormonalnego pozwala na wyd³u¿enie czasu do progresji nowotworu i unikniêcie szeregu zwi¹zanych z ni¹ powik³añ. Coraz wiêcej danych œwiadczy równie¿ o wp³ywie tego leczenia na ca³kowity czas prze¿ycia chorych. Wyniki te wyda- j¹ siê równie¿ znajdowaæ potwierdzenie w badaniach populacyjnych, w których od czasu rozpoczêcia powszechnego stosowania hormonoterapii obserwuje siê obni¿anie umieralnoœci zwi¹zanej z rakiem gruczo³u krokowego [44].

PIŒMIENNICTWO

1. Hellerstedt BA, Pienta KJ. The Current State of Hormonal Therapy for Prostate Cancer. CA Cancer J Clin 2002; 52:

154-79.

2. Qureshi S. Prostate Cancer: Metastatic and Advanced Disease.

http://www.emedicine.com/med/topic3197.

htm

3. Eisenberger MA, Walsh PC. Early androgen deprivation for prostate cancer?

N Engl J Med 1999; 341: 1837-8.

4. Newling DWW. Evidence-based Thera- py for Prostate Cancer: European Stu- dies in Progress.

http://www.urohealth.org/prostate/special ist/treatment/chp29.asp

5. Agency for Health Care Policy and Rese- arch: Relative effectiveness and cost- -effectiveness of methods of androgen suppression in the treatment of advanced prostatic cancer. AHCPR Evidence Report/Technology Assessment. No 4;

May 1999;

http://www.ahcpr.gov/clinic/prossumm.htm 6. Byar DP, Corle DK. Hormone therapy

for prostate cancer: results of the Vete- rans Administration Cooperative Urologi- cal Research Group studies. NCI Mo- nogr 1988; 7: 165-70.

7. Robinson MR, Smith PH, Richards B, Newling DW, de Pauw M, Sylvester R.

The final analysis of the EORTC Genito- -Urinary Tract Cancer Co-Operative Gro- up phase III clinical trial (protocol 30805) comparing orchidectomy, orchidectomy plus cyproterone acetate and low dose stilboestrol in the management of metastatic carcinoma of the prostate. Eur Urol 1995; 28: 273-83.

8. Smith IE. LHRH analogues in breast cancer: clever, but do we need them? Br J Cancer 1991; 63: 15-6.

9. Davidson NE. Ovarian ablation as treatment for young women with breast cancer.

Monogr Natl Cancer Inst 1994; 16: 95-9.

10. Jonat W. Luteinizing hormone-releasing hormone analogues – the rationale for adjuvant use in premenopausal women with early breast cancer. Br J Cancer 1998; 78 (Supl. 4): 5-8.

11. Denis L. European Organization for Re- search and Treatment of Cancer (EORTC) prostate cancer trials, 1976-1996. Urolo- gy 1998; 51 (5A Supl): 50-7.

12. Chodak G, Sharifi R, Kasimis B, Block NL, Macramalla E, Kennealey GT. Sin- gle-agent therapy with bicalutamide:

a comparison with medical or surgical castration in the treatment of advanced prostate carcinoma. Urology 1995; 46:

849-55.

13. Iversen P, Tyrrell CJ, Kaisary AV, et al.

Casodex (bicalutamide) 150-mg monotherapy compared with castration in patients with previously untreated nonmetastatic prostate cancer: results from two multicenter randomized trials at a me- dian follow-up of 4 years. Urology 1998;

51: 389-96.

14. Kolvenbag GJ, Iversen P, Newling DW.

Antiandrogen monotherapy: a new form of treatment for patients with prostate cancer. Urology 2001; 58 (2 Supl 1): 16-23.

15. See W, Wirth M, McLeod D, et al. Bi- calutamide as immediate therapy either alone or as adjuvant to standard care of patients with localized or locally advanced prostate cancer: first analysis of the early prostate cancer program. J Urol 2002; 168: 429-35.

16. Rago R. Management of Hormone-Sen- sitive and Hormone-Refractory Metasta- tic Prostate Cancer.

http://www.moffitt.usf.edu/pubs/ccj/v5n6/

article4.html

17. McLeod D, Zinner N, Tomera K, Glea- son D, Fotheringham N, Campion M, Garnick MB. Abarelix Study Group.

A phase 3, multicenter, open-label, randomized study of abarelix versus leupro- lide acetate in men with prostate cancer.

Urology 2001; 58: 756-61.

18. RxList: Finasteride Clinical Pharmaco- logy.

http://www.rxlist.com/cgi/generic/finas_cp.

htm

19. Kirby R, Robertson C, Turkes A, Griffi- ths K, Denis LJ, Boyle P, Altwein J, Schroder F. Finasteride in association with either flutamide or goserelin as combination hormonal therapy in patients with stage M1 carcinoma of the prostate gland. International Prostate Health Council (IPHC) Trial Study Group.

Prostate 1999; 40: 105-14.

20. Ornstein DK, Smith DS, Andriole GL.

Biochemical response to testicular androgen ablation among patients with prostate cancer for whom flutamide and/or finasteride therapy failed. Urolo- gy 1998; 52: 1094-7.

21. Coltman CA Jr, Thompson IM Jr, Feigl P. Prostate Cancer Prevention Trial (PCPT) update. Eur Urol 1999; 35: 544-7.

22. Bouchot O, Lenormand L, Karam G, Prunet D, Gaschignard N, Malinovsky JM, Buzelin JM. Intermittent androgen suppression in the treatment of metastatic prostate cancer. Eur Urol 2000; 38:

543-9.

23. Crawford ED, Eisenberger MA, McLe- od DG, et al. A controlled trial of leu-

prolide with and without flutamide in prostatic carcinoma. N Engl J Med 1989;

321: 419-24.

24. Denis L, Robinson M, Mahler C, et al.

Orchidectomy versus Zoladex plus Eule- xin in patients with metastatic prostate cancer (EORTC 30853). J Steroid Bio- chem Mol Biol 1990; 37: 951-9.

25. Boccardo F, Pace M, Rubagotti A, et al. Goserelin acetate with or without flutamide in the treatment of patients with locally advanced or metastatic prostate cancer. The Italian Prostatic Cancer Pro- ject (PONCAP) Study Group. Eur J Cancer 1993; 29A: 1088-93.

26. Maximum androgen blockade in advanced prostate cancer: an overview of the randomised trials. Prostate Cancer Triali- sts’ Collaborative Group. Lancet 2000;

355: 1491-8.

27. Pollack A. Does radiotherapy add any- thing to androgen ablation? Am Soc Clin Oncol Educational Book 2000; 320-6.

28. Hanks G, Lu J, Machtay M, Venkate- san V, Pinover W, Byhardt R, Rosen- thal S. RTOG protocol 92-02: A phase III trial of the use of long term androgen suppression following neoadjuvant hormonal cytoreduction and radiotherapy in locally advanced carcinoma of the prostate. Proc Am Soc Clin Oncol 2000;

abstr. 1284.

29. Fellows GJ, Clark PB, Beynon LL, Bo- reham J, Keen C, Parkinson MC, Peto R, Webb JN. Treatment of advanced lo- calised prostatic cancer by orchiectomy, radiotherapy, or combined treatment.

A Medical Research Council Study. Uro- logical Cancer Working Party-Subgroup on Prostatic Cancer. Br J Urol 1992;

70: 304-9.

30. Pilepich MV, Caplan R, Byhardt RW, et al. Phase III trial of androgen suppression using goserelin in unfavorable-prog- nosis carcinoma of the prostate treated with definitive radiotherapy: report of Ra- diation Therapy Oncology Group Proto- col 85-31. J Clin Oncol 1997; 15:

1013-21.

31. Bolla M, Collette L, Blank L, et al. Long- -term results with immediate androgen suppression and external irradiation in patients with locally advanced prostate cancer (an EORTC study): a phase III randomised trial. Lancet 2002; 360: 103-6.

32. Zagars GK, Johnson DE, von Eschen- bach AC, Hussey DH. Adjuvant estrogen following radiation therapy for stage C adenocarcinoma of the prostate: long- -term results of a prospective randomized study. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1988; 14: 1085-91.

33. Granfors T, Modig H, Damber JE, To- mic R. Combined orchiectomy and external radiotherapy versus radiotherapy alone for nonmetastatic prostate cancer with or without pelvic lymph node in- volvement: a prospective randomized study. J Urol 1998; 159: 2030-4.

34. Pilepich MV, Winter K, John MJ, et al.

Phase III Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) trial 86-10 of androgen deprivation adjuvant to definitive radiotherapy in locally advanced carcinoma

(8)

of the prostate. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001; 50: 1243-52.

35. Porter AT, Elhilali M, Manji M, et al.

A phase III randomized trial to evaluate the efficacy of neoadjuvant therapy prior to curative radiotherapy in locally advanced prostate cancer patients.

A Canadian Urologic Oncology Group study (Meeting abstract). Proc Am Soc Clin Oncol 1997; abstr. 1123.

36. van der Kwast TH, Tetu B, Candas B, Gomez JL, Cusan L, Labrie F. Prolon- ged neoadjuvant combined androgen blockade leads to a further reduction of prostatic tumor volume: three versus six months of endocrine therapy. Urology 1999; 53: 523-9.

37. Gleave ME, Goldenberg SL, Chin JL, et al. Randomized comparative study of 3 versus 8-month neoadjuvant hormonal therapy before radical prostatec- tomy: Biochemical and pathological ef- fects. J Urol 2001; 166: 500-7.

38. Byar DP. Proceedings: The Veterans Ad- ministration Cooperative Urological Re- search Group’s studies of cancer of the prostate. Cancer 1973; 32: 1126-30.

39. Messing EM, Manola J, Sarosdy M, Wilding G, Crawford ED, Trump D.

Immediate hormonal therapy compared with observation after radical prostatec- tomy and pelvic lymphadenectomy in men with node-positive prostate cancer.

N Engl J Med 1999; 341: 1781-8.

40. Wirth M, Frohmuller H, Marz F, et al.

Randomized multicenter trial on adjuvant flutamide therapy in locally advanced prostate cancer after radical sur- gery: Interim analysis of treatment effect and prognostic factors. Br J Urol 1997; 80: 263.

41. Lundgren R, Nordle O, Josefsson K.

Immediate estrogen or estramustine phosphate therapy versus deferred endocrine treatment in nonmetastatic prostate cancer: a randomized multicenter study with 15 years of followup. The South Sweden Prostate Cancer Study Group. J Urol 1995; 153: 1580-6.

42. Zietman AL, Shipley WU. Randomized Trials in Loco-Regionally Confined Pro- state Cancer: Past, Present, and Future.

Semin Radiat Oncol 1993; 3: 210-20.

43. Immediate versus deferred treatment for advanced prostatic cancer: initial results of the Medical Research Council Trial. The Medical Research Council Prostate Can- cer Working Party Investigators Group.

Br J Urol 1997; 79: 235-46.

44. Demers RY, Tiwari A, Wei J, Weiss LK, Severson RK, Montie J. Trends in the utilization of androgen-deprivation therapy for patients with prostate carcinoma suggest an effect on mortality.

Cancer 2001; 92: 2309-17.

ADRES DO KORESPONDENCJI dr med. EEll¿¿bbiieettaa SSeennkkuuss--KKoonneeffkkaa Klinika Onkologii i Radioterapii Akademia Medyczna w Gdañsku ul. Dêbinki 7

80-211 Gdañsk

tel./faks 0 (prefiks) 58 349 22 70z e-mail: elsenkus@amg.gda.pl