Opinions, controversies<br>Treatment delay in acute myocardial infarction – the role of prehospital thrombolysis

(1)

OpóŸnienie terapii w zawale serca – miejsce leczenia trombolitycznego w fazie przedszpitalnej

Treatment delay in acute myocardial infarction – the role of prehospital thrombolysis

Stefan Grajek, Aleksander Araszkiewicz, Andrzej G³ówka

I Klinika Kardiologii, Uniwersytet Medyczny im. K. Marcinkowskiego, Poznañ

Postêpy w Kardiologii Interwencyjnej 2007; 3, 2 (8): 97-104

AAddrreess ddoo kkoorreessppoonnddeennccjjii//CCoorrrreessppoonnddiinngg aauutthhoorr:: prof. dr hab. n. med. Stefan Grajek, I Klinika Kardiologii UM, ul. D³uga 1/2, 61-848 Poznañ, tel. +48 61 854 92 93, faks +48 61 854 90 94, e-mail: stefan.grajek@sk1.am.poznan.pl

S

S³³oowwaa kklluucczzoowwee:: ostry zawa³ serca, przedszpitalne leczenie trombolityczne K

Keeyy wwoorrddss:: acute myocardial infarction, prehospital thrombolysis

W Wssttêêpp

Od czasu, kiedy badania de Wooda i wsp. w 1980 roku jednoznacznie potwierdzi³y kluczow¹ rolê zakrzepu wieñcowego w powstawaniu ostrego zawa³u serca (ang.

acute myocardial infarction – AMI), wysi³ki terapeutycz- ne s¹ skoncentrowane przede wszystkim na d¹¿eniu do zapewnienia oraz utrzymania dro¿noœci w nasierdzio- wej têtnicy dozawa³owej (ang. infarct related artery – IRA) [1]. W wielu metaanalizach wykazano istotn¹ przewagê pierwotnej angioplastyki (PCI) nad leczeniem fibrynolitycznym w redukcji œmiertelnoœci i powa¿nych zdarzeñ sercowo-naczyniowych u chorych z AMI [2–5].

Wiêksza efektywnoœæ leczenia inwazyjnego ostrych zespo³ów wieñcowych wynika ze skuteczniejszej rekanali- zacji i stabilizacji blaszki mia¿d¿ycowej (stent) w obrêbie IRA, niezale¿nie od czasu opóŸnienia w zastosowaniu PCI. Z kolei skutecznoœæ leczenia fibrynolitycznego zwi¹- zana jest œciœle z czasem jego wdro¿enia [6]. Optymal- ny przep³yw w IRA (TIMI 3) mo¿na osi¹gn¹æ dziêki terapii fibrynolitycznej zaledwie u oko³o 55% chorych z AMI [7–9]. Nadto odsetek ten zmniejsza siê o oko³o 9%

z ka¿d¹ godzin¹ opóŸnienia wdro¿enia leczenia [10].

Skutecznoœæ pierwotnej angioplastyki wieñcowej (prze- p³yw TIMI 3) jest natomiast wzglêdnie sta³a i wynosi oko-

³o 90% w pierwszych 12 godzinach od pocz¹tku bólu.

Co wiêcej, niektóre badania kliniczne ujawni³y brak zale¿noœci pomiêdzy czasem opóŸnienia terapii a rokowa- niem u chorych leczonych pierwotn¹ angioplastyk¹, je-

¿eli zosta³a wykonana w czasie 2–12 godzin od pocz¹t- ku objawów [11].

Chorzy leczeni trombolitycznie maj¹ wy¿sze ryzyko powik³añ krwotocznych oraz mechanicznych, takich jak pêkniêcie serca, których odsetek wzrasta z czasem opóŸ- nienia [12]. U chorych leczonych PTCA powik³ania mechaniczne zawa³u s¹ bardzo rzadkie, zaœ ich wystêpowa- nie nie koreluje œciœle z czasem opóŸnienia terapii [11].

Wytyczne europejskie rekomenduj¹ zatem przede wszystkim leczenie mechaniczne zawa³u serca, zalecaj¹c transport chorych z AMI (obligatoryjnie od 3. do 12. godziny od pocz¹tku bólu, pozostawiaj¹c mo¿liwoœæ stosowania fibrynolizy w pierwszych 3 godzinach zawa³u) do wyspe- cjalizowanych oœrodków [13]. W ogromnej wiêkszoœci przypadków transport chorych z AMI jest bezpieczny i nie powoduje gorszego rokowania nawet u chorych ze wstrz¹sem kardiogennym [14]. Obserwacje te sk³oni³y niektórych wybitnych badaczy do og³oszenia kontrower- syjnej opinii o „koñcu terapii fibrynolitycznej” [15].

Pojawiaj¹ siê jednak istotne pytania: czy czas do udro¿nienia IRA nie ma ju¿ znaczenia? Zak³adaj¹c jednak, ¿e ma, to czy s³usznie postêpujemy, jedynie do- skonal¹c system transportu chorych do pracowni hemodynamicznych? A mo¿e, optymalizuj¹c leczenie STEMI, u niektórych chorych powinniœmy nadal stosowaæ leczenie fibrynolityczne – nie alternatywnie, ale jako farmakologiczne wspomaganie leczenia mechanicznego?

PPaarraaddyyggm maatt RReeiim meerraa:: „„oobboojjêêttnnooœœææ”” ffaallii m maarrttw wiiccyy nnaa rrooddzzaajj rreeppeerrffuuzzjjii

Eksperymentalne prace Reimera i wsp. [16] dowiod³y, ¿e od momentu zamkniêcia naczynia rozpoczyna siê proces

(2)

niedokrwienia i postêpuj¹cej martwicy miêœnia sercowego.

Teoriê „propagacji fali martwicy” autor ten opisa³ po raz pierwszy w 1977 roku [17] i od tego czasu jest ona podsta- wowym paradygmatem patofizjologicznym obowi¹zuj¹cym we wspó³czesnej kardiologii. Proces szerzenia siê zawa³u jest ca³kowicie odwracalny zaledwie przez pierwsze 30 minut.

Pomimo skutecznej reperfuzji, w ci¹gu pierwszych 2 godzin mo¿na ocaliæ stopniowo malej¹cy obszar zdrowego miokar- dium. Po up³ywie 3–4 godzin od zamkniêcia IRA martwica jest dokonana i nieodwracalna. Jej rozmiary s¹ osobniczo zmienne. Zale¿¹ od œrednicy naczynia i miejsca zamkniêcia, wspó³istnienia kr¹¿enia obocznego, wczeœniejszych epizo- dów nawracaj¹cego niedokrwienia („hartowanie miêœnia”), przerostu miêœnia sercowego oraz indywidualnego zapo- trzebowania miêœnia na tlen. Pomimo tych naturalnych me- chanizmów kompensacyjnych, najwa¿niejszym czynnikiem wp³ywaj¹cym na wielkoœæ obszaru zawa³u, a tym samym na rokowanie wczesne i odleg³e, jest czas od ca³kowitego zamkniêcia naczynia.

Kloner i wsp. [18, 19] na modelu zwierzêcym wykazali równie¿ zwi¹zek pomiêdzy czasem niedokrwienia a uszko- dzeniem mikrokr¹¿enia wieñcowego. W jego obrêbie po 5–6 godzinach od zamkniêcia naczynia dochodzi do nieodwracalnych zmian. Morfologiczne cechy zawa³u, takie jak: rozleg³oœæ martwicy, jej przezœciennoœæ oraz sto- pieñ ekspansji obszaru matrwicy, s¹ funkcj¹ czasu. Logiczn¹ konsekwencj¹ powy¿szych rozwa¿añ jest zatem jak najszyb- sze przerwanie (aborted MI) pe³zaj¹cej od wsierdzia do na- sierdzia fali martwicy i ograniczenia jej rozleg³oœci. W badaniach u ludzi potwierdzono istotn¹ zale¿noœæ miêdzy czasem od pocz¹tku bólu do udro¿nienia IRA, rozleg³oœci¹ strefy martwicy i jednoroczn¹ œmiertelnoœci¹ [20]. Kolejnym argu- mentem za jak najszybszym przerwaniem pe³zn¹cej fali martwicy jest fakt, i¿ u chorych leczonych fibrynolitycznie w fazie przedszpitalnej istotnie rzadziej obserwujemy wstrz¹s kar- diogenny [30]. W AMI ka¿de opóŸnienie ma powa¿ne kli- niczne konsekwencje – time is muscle.

Odwo³uj¹c siê do metaforycznego ujêcia „obojêtnoœci”

fali martwicy, rozumiemy, i¿ umieraj¹cym w nastêpstwie niedokrwienia miocytom obojêtna jest metoda reperfuzji IRA.

Nieistotne, czy jest to metoda mechaniczna czy farmakolo- giczna – wa¿ne, aby skutecznie zahamowa³a propagacjê fali martwicy. Udro¿nienie IRA po 3 godzinach od pocz¹t- ku bólu (przewaga leczenia mechanicznego nad farmakologicznym jest bezdyskusyjna) u³atwia uzyskanie stabilnoœci elektrycznej, przyspiesza „gojenie zawa³u” i po czêœci zapobiega niekorzystnej przebudowie lewej komory, nie wp³ywa jednak na zmniejszenie strefy zawa³owej. Pe³noœcienny zawa³ (za³amek Q) siê dokona³.

O

OppóóŸŸnniieenniiee w wddrroo¿¿eenniiaa lleecczzeenniiaa ppiieerrw woottnn¹¹ aannggiiooppllaassttyykk¹¹ ppooggaarrsszzaa rrookkoow waanniiee

W 2003 roku B. Nallamothu i E. Bates [21] skon- struowali, na podstawie badañ ujêtych w s³ynnej meta-

analizie Keeley [2], równie znan¹ krzyw¹ metaregresji.

Wynika z niej, ¿e przewaga w skutecznoœci PCI maleje z opóŸnieniem jej zastosowania w stosunku do leczenia fibrynolitycznego. Przy opóŸnieniu wynosz¹cym 60 minut odsetek zgonów w obu metodach jest podobny, zaœ po 93 minutach nie obserwowano ró¿nic dla z³o¿onego punktu: zgon plus zawa³. W 2005 roku Betriu i wsp.

[22], stosuj¹c nieco odmienn¹ weryfikacjê tych samych danych, uznali, ¿e wskaŸniki œmiertelnoœci w obu metodach leczenia zrównuj¹ siê nie w 60. minucie, ale w 110. minucie [22]. Niezale¿nie od ró¿nic, te z³o¿one konstrukcje statystyczne dowiod³y, ¿e w pierwszych godzinach zawa³u kliniczne korzyœci PCI malej¹ z opóŸnie- niem jej zastosowania. Wyniki metaanalizy E. Boersmy [5] dowiod³y sta³ej (niezale¿nie od czasu opóŸnienia) przewagi PCI nad leczeniem fibrynolitycznym w pierwszych 12 godzinach zawa³u serca, jednak sposób osza- cowania ró¿nic czasowych miêdzy obu strategiami pod- dano uzasadnionej krytyce [23].

Badania obserwacyjne potwierdzi³y wnioski z cytowanych metaregresji. W pierwszych 3 godzinach od po- cz¹tku bólu (early presentation) prze¿ywalnoœæ chorych z AMI istotnie zale¿y od czasu (powy¿ej lub poni¿ej 2 godzin) do udro¿nienia naczynia w szpitalu. Gdy dolegli- woœci bólowe trwaj¹ d³u¿ej ni¿ 3 godziny, czas we- wn¹trzszpitany (door-to-ballon) nie ma ju¿ istotnego zna- czenia [24]. Do powy¿szych spostrze¿eñ przystaj¹ wyniki kolejnej metaregresji, skonstruowanej przez Pinto i wsp.

[25]. Na podstawie danych 200 tys. chorych z zawa³em serca (NRMI) dowiod³a ona, ¿e œrednio w 114. minucie opóŸnienia PCI do trombolizy odsetek zgonów w obu metodach jest identyczny. D³ugoœæ tego okresu jest zmienna i zale¿y od wielu dodatkowych czynników. I tak u chorych z czasem nie d³u¿szym ni¿ 2 godziny od pocz¹tku bólu, poni¿ej 65. roku ¿ycia i z zawa³em œciany przedniej – identyczn¹ dla obu strategii œmiertelnoœæ oszacowano ju¿ w 40. minucie opóŸnionego wdro¿enia PCI. Trzeba przyznaæ, ¿e niewielu takich chorych zdo³a dotrzeæ do pracowni hemodynamicznej w tym okresie.

Równie mocnych argumentów na rzecz hipotezy o utracie przewagi PCI nad tromboliz¹ w pierwszych godzinach zawa³u dostarczy³y obserwacje de Luca i wsp.

Dowiedli oni, ¿e roczna œmiertelnoœæ wynosz¹ca 4,4%, gdy pierwotn¹ angioplastykê wykonano w pierwszych 2 godzinach od pocz¹tku bólu, wzrasta³a do 9,7%, gdy zabieg wykonywano po 6 godzinach [26]. Zale¿noœæ by-

³a silna i niezale¿na od wieku, p³ci czy wspó³istniej¹cej cukrzycy. Z wyliczonego równania regresji wynika, i¿

ka¿de opóŸnienie wdro¿enia PCI o 30 minut powoduje wzrost wzglêdnego ryzyka zgonu na rok o 7,5% [27].

Na ryc. 1. przedstawiono obliczony na podstawie cyto- wanego równania regresji spadek skutecznoœci PCI (mierzony œmiertelnoœci¹ chorych) w miarê opóŸnienia jej wdro¿enia. Jak wynika z ryc. 1., wykonuj¹c PCI w 180. minucie od pocz¹tku bólu, tracimy oko³o

(3)

20 chorych/rok tylko z powodu opóŸnieñ czasowych.

Badaj¹c zatem chorego w pierwszych 3 godzinach zawa³u, musimy rozwa¿yæ, czy nale¿y koniecznie transpor- towaæ go do pracowni hemodynamicznej (teoretycznie wybór lepszej metody leczenia), czy przy czasie transportu d³u¿szym ni¿ 90 minut nie wdro¿yæ leczenia fibrynolitycznego. Wybieraj¹c transport, pamiêtajmy o wzrasta- j¹cym wzglêdnym ryzyku œmiertelnoœci jednorocznej o 15% na ka¿d¹ godzinê opóŸnienia leczenia PCI. Utra- ta skutecznoœci PCI bardzo wyraŸnie koreluje z gorszym przep³ywem œródmiêœniowym (MBG) i powolniejsz¹ nor- malizacj¹ odcinka ST [28].

Przytoczone powy¿ej argumenty o zmniejszaj¹cej siê efektywnoœci PCI w miarê opóŸnienia jej zastosowania tylko pozornie pozostaj¹ w sprzecznoœci z powszechnie przyjêtym i wielokrotnie opisywanym brakiem zale¿noœci miêdzy czasem udro¿nienia i œmiertelnoœci¹ chorych z zawa³em serca leczonych PCI [11]. Ten obserwowany brak zale¿noœci (plateau) w rzeczywistoœci dotyczy œmier- telnoœci wewn¹trzszpitalnej lub 30-dniowej. Dane przedstawione powy¿ej dotycz¹ œmiertelnoœci jednorocznej.

Przy stosowaniu PCI w 1. dobie zawa³u œmiertelnoœæ wewn¹trzszpitalna lub 30-dniowa jest bardzo niska. Zdecy- dowana wiêkszoœæ chorych prze¿ywa ostr¹ fazê zawa³u, jednak patofizjologiczne konsekwencje opóŸnionego otwarcia IRA ujawniaj¹ siê póŸniej, w postaci negatyw- nej pozawa³owej przebudowy lewej komory. Bolognese i wsp. [29] dowiedli, ¿e spóŸnione o 60 minut otwarcie IRA (195 minut vs 252 minuty) mimo uzyskanego prze- p³ywu TIMI 3 skutkowa³o bardziej upoœledzon¹ funkcj¹ mikrokr¹¿enia, wiêksz¹ rozstrzeni¹ i gorsz¹ funkcj¹ skur- czow¹ lewej komory oraz istotnie wiêksz¹ œmiertelnoœci¹ w trakcie wieloletniej obserwacji. Œmiertelnoœæ wewn¹trzszpitalna miêdzy obu grupami nie ró¿ni³a siê. Ko- rzystny wp³yw wczesnego otwarcia IRA, manifestuj¹cy siê nisk¹ œmiertelnoœci¹ odleg³¹ (z regu³y jednoroczn¹), wy- raŸnie widaæ w badaniach z zastosowaniem trombolizy w fazie przedszpitalnej [30, 31]. Powy¿sze dane wskazu- j¹, ¿e w wiêkszym ni¿ dotychczas stopniu musimy uwzglêdniaæ póŸne nastêpstwa otwarcia IRA. Nie mo¿na w ocenie metody reperfuzyjnej kierowaæ siê jedynie wskaŸnikami œmiertelnoœci wewn¹trzszpitalnej lub 30- -dniowej. Paradygmat Reimera ci¹gle jest aktualny i obowi¹zuj¹cy.

N

Naaddzziieejjee zzw wii¹¹zzaannee zz sszzyybbkkiim m ttrraannssppoorrtteem m ttoo m miitt

Wytyczne ACC/AHA [32] oraz PCI ESC [13], uwzglêdniaj¹c powy¿sze spostrze¿enia, rekomenduj¹ czas transportu nie d³u¿szy ni¿ 60 minut, natomiast czas opóŸnienia wewn¹trzszpitalnego nie powinien przekra- czaæ 30 minut. £¹czny czas od pierwszego kontaktu z lekarzem do rozprê¿enia balonu nie powinien przekro- czyæ 90 minut. Rekomendacje maj¹ przede wszystkim znaczenie dla chorych z wczesn¹ prezentacj¹ zawa³u, tj.

w pierwszych 3 godzinach bólu. Od znajomoœci realne-

go czasu transportu chorych do pracowni hemodynamicznej (znaczne ró¿nice regionalne) oraz czasu od pocz¹tku bólu zawa³owego zale¿y wybór metody reperfuzyjnej: tromboliza lub PCI. Jak wspomnieliœmy uprzed- nio, problem ten w zasadzie nie dotyczy chorych z bóla- mi powy¿ej 3 godzin. U nich PCI jest zawsze metod¹ lep- sz¹ i o ile to mo¿liwe, nale¿y tych chorych transportowaæ do pracowni hemodynamicznej. Wymagaj¹ oni w³aœci- wego zabezpieczenia farmakologicznego: du¿e dawki klopidogrelu, heparyna, aspiryna.

U pacjentów z wczesn¹ prezentacj¹ zawa³u realiza- cja rekomendowanych czasów jest trudna. W warun- kach amerykañskich jedynie 4,3% chorych transporto- wanych do pracowni hemodynamicznych (total door-to- -ballon) mieœci siê w czasie 90 minut. Dla ca³ej badanej populacji (n=4278) mediana wynosi³a 180 minut [33].

Oznacza to, ¿e tylko po³owa chorych z AMI dociera do pracowni hemodynamicznych przed up³ywem 3 godzin. A przecie¿ obliczenia te nie uwzglêdnia³y „opóŸnie- nia pacjenta”, tj. czasu od pocz¹tku bólu do wezwania telefonicznego. Nieco lepiej wygl¹da sytuacja w krajach europejskich.

Z doœwiadczeñ oœrodka Zwolle wynika, i¿ czas transportu ze szpitala bez pracowni hemodynamicznej do szpitala z pracowni¹ hemodynamiczn¹ (total door-to- -ballon) przy odleg³oœciach 20–40 km, waha³ siê od 69 do 148 minut [20]. Ca³kowity czas niedokrwienia, tj.

od pocz¹tku bólu do rozprê¿enia balonu (total ischemic time), jest d³u¿szy i waha³ siê od 185 do 242 minut.

Z wyd³u¿eniem tego czasu wyraŸnie korelowa³a jednoroczna œmiertelnoœæ, która wzrasta³a z 3,2% do 12,1%

[20]. Pomimo œwietnej organizacji transportu zdecydo- wana wiêkszoœæ chorych trafi³a jednak do pracowni hemodynamicznej w 4. godzinie zawa³u. Po czêœci wynika to ze zbyt póŸnej decyzji wezwania karetki pogotowia

80 70 60 50 40 30 20 10 0

0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360 70 pacjentów

68 pacjentów 64 pacjentów

60 pacjentów 50 pacjentów

30 pacjentów

RRyycc.. 11.. Wp³yw czasu opóŸnienia na skutecznoœæ PCI w pierwszych 6 godzinach zawa³u

FFiigg.. 11.. Relative decline in effectiveness of PCI for AMI during first 6 hours from chest pain onset

uratowani 1000/rok

czas [min]

(4)

przez chorego („opóŸnienie pacjenta”). Ten okres histo- rii AMI bezpoœrednio nie zale¿y od systemu transportu.

Jego znajomoœæ jest jednak niezbêdna, bowiem pierwsze 3 godziny od pocz¹tku bólu w zasadzie wyznaczaj¹ granicê skutecznego (porównywalnego z PCI) leczenia fibrynoliz¹. Interesuj¹cych spostrze¿eñ dokonano w rejestrze wiedeñskim [33]. W Wiedniu 60% chorych z zawa-

³em serca leczonych jest przy pomocy PCI. Z poœród nich jedynie u 14,6% IRA udro¿niono w pierwszych 2 godzinach od pocz¹tku bólu. Leczenie trombolitycznie (przy transporcie przekraczaj¹cym 90 minut) zastosowano u tylko u 26% chorych, jednak ponad po³owê z nich leczono w pierwszych 2 godzinach od pocz¹tku bólu.

Œmiertelnoœæ wewn¹trzszpitalna u leczonych w pierwszych 3 godzinach by³a w obu grupach identyczna 6%

vs 6,2%, natomiast istotn¹ ró¿nicê obserwowano po- miêdzy 3. i 12. godzin¹ zawa³u: 9% vs 13% [33].

W Wielkopolskim Programie Leczenia Ostrych Zespo-

³ów Wieñcowych w 2004 roku mediana ca³kowitego czasu niedokrwienia (od pocz¹tku bólu do rozprê¿enia balonu) na terenie miasta i powiatu poznañskiego wynosi-

³a 240 minut! Pog³êbiona analiza wykaza³a, ¿e mediana czasu „opóŸnienia pacjenta” wynosi³a 60 minut. Oznacza to, ¿e po³owa chorych dopiero po godzinie dolegliwoœci bólowych decyduje siê na wezwanie karetki pogotowia, nadto system transportu: dom chorego – szpital dzielnico- wy – szpital z pracowni¹ hemodynamiczn¹, niepotrzebnie wyd³u¿a czas do rozprê¿enia balonu. U po³owy pacjentów (51%) zabieg uda³o siê wykonaæ w pierwszych 4 godzinach bólu, tylko 12% leczono w pierwszych 2 godzinach [34]. Usprawnienie transportu (transport bezpoœredni) bez w¹tpienia poprawi powy¿sze wskaŸniki, jednak nadal znaczny odsetek chorych bêdzie dociera³ do pracowni hemodynamicznej ze znacznym opóŸnieniem. Cytowane opóŸnienia dotycz¹ miasta i powiatu poznañskiego, mo¿- na za³o¿yæ, ¿e transport z odleg³ych szpitali powiatowych znacznie wyd³u¿y ca³kowity czas niedokrwienia.

Przedstawione argumenty jasno dowodz¹, ¿e reali- zacja rekomendowanych zaleceñ czasowych jest niezwy- kle trudna. Powszechne przekonanie, ¿e ca³kowity czas od pocz¹tku bólu do rozprê¿enia balonu, przynajmniej w du¿ych aglomeracjach miejskich, nie jest nadmiernie wyd³u¿ony – to niebezpieczny mit. Optymalizuj¹c metody leczenia AMI, musimy nie tylko usprawniæ system transportu, skróciæ czas opóŸnienia wewn¹trzszpitalnego czy prowadziæ odpowiedni¹ edukacjê spo³eczn¹, ale równie¿ w wiêkszym stopniu wdra¿aæ leczenie fibrynolityczne w fazie przedszpitalnej.

CCzzaass ddllaa ttrroom mbboolliizzyy w w ffaazziiee pprrzzeeddsszzppiittaallnneejj

Poza omówionymi powy¿ej przes³ankami patofizjolo- gicznymi, za stosowaniem trombolizy przedszpitalnej przemawia szereg argumentów:

• Przed 10 laty E. Boersma [35] dowiód³, ¿e skutecznoœæ fibrynolizy wewn¹trzszpitalnej jest najwiêksza w 1. i 2.

godzinie zawa³u. Z kolei Morrison [36], porównuj¹c efektywnoœæ fibrynolizy w fazie przed- i wewn¹trzszpitalnej w latach 1989–1993 (g³ównie streptokinazy), wykaza³, ¿e wczeœniejsze o 58 minut zastosowanie tej pierwszej skutkowa³o istotnym (o 17%) obni¿eniem wzglêdnego ryzyka zgonu. W rejestrze RIKS-HIA po- równuj¹cym obie metody leczenia fibrynolitycznego z zastosowaniem streptokinazy lub rt-PA w latach 2001–2004, niemal identyczne ró¿nice czasowe (52 minuty) skutkowa³y bardzo podobnymi wskaŸnika- mi redukcji œmiertelnoœci: o 21% 30-dniowa i 17%

jednoroczna [37].

• W cytowanych powy¿ej metaanalizach oceniano strep- tokinazê lub rt-PA ³¹cznie. Keeley [2] wykaza³a, ¿e przewaga PCI nad tromboliz¹ wewn¹trzszpitaln¹ by³a znacznie wiêksza wobec streptokinazy (bezwzglêdna redukcja œmiertelnoœci o 5%) ni¿ rt-PA (redukcja tylko o 1%). Co wiêcej, cytowana metaregresja Nallamothu, dowodz¹ca spadaj¹cej skutecznoœci PCI w miarê wy- d³u¿ania czasu opóŸnienia w stosunku do leczenia fibrynolitycznego [21], jest prawdziwa jedynie przy stosowaniu rt-PA. Przy leczeniu streptokinaz¹ podobnej zale¿noœci nie obserwowano – PCI by³a zawsze lepsza [38]. Obecnie w leczeniu fibrynolitycznym dysponuje- my TNK. Skutecznoœæ leku jest identyczna jak rt-PA, nadto mo¿e byæ podawany w jednorazowym bolusie do¿ylnym, co jest szczególnie przydatne w fazie przedszpitalnej.

• Bezwzglêdna redukcja œmiertelnoœci przy zastosowaniu fibrynolizy w fazie przedszpitalnej jest porównywalna ze skutecznoœci¹ PCI. W badaniu CAPTIM [30] œmiertel- noœæ po trombolizie przedszpitalnej wynosi³a 3,8%, po PCI 4,8%, natomiast przy stosowaniu trobolizy w pierwszych 2 godzinach od pocz¹tku bólu istotnie (p <0,05) lepsza – 2,2% vs 5,8% [39]. Nadto w gru- pie fibrynolizy przedszpitalnej podczas transportu do szpitala nie obserwowano (istotna ró¿nica) wstrz¹su kardiogennego. W rejestrze francuskim (USIC 2000 Registry) fibrynolizê przedszpitaln¹ charakteryzowa³y ni¿sze wskaŸniki œmiertelnoœci 30-dniowej ni¿ przy za- stosowaniu PCI, 3,3% vs 6,7% [40]. Jeœli chorzy zna- leŸli siê na sali intensywnego nadzoru w czasie nieprze- kraczaj¹cym 3 godzin od pocz¹tku bólu, w grupie le- czonej fibrynoliz¹ przedszpitaln¹ w 5. i 30. dniu hospi- talizacji nie obserwowano zgonów – œmiertelnoœæ 0%

[40]. W niekorzystnym dla fibrynolizy (angioplastyka to- rowana) badaniu ASSENT 4 [41] w grupie zrandomizo- wanej do leczenia fibrynoliz¹ w ambulansie, œmiertel- noœæ 30-dniowa by³a mniejsza w grupie TNK + PCI (3%) ni¿ PCI (4%). Co wiêcej, je¿eli TNK zastosowano w pierwszych 4 godzinach od pocz¹tku bólu, to wskaŸ- niki œmiertelnoœci 90-dniowej wynosi³y 2,8% vs 4,5%, odpowiednio, zaœ œmiertelnoœæ wewn¹trzszpitalna w grupie, której TNK podawano w ambulansie, wynosi³a zaledwie 1,94% [42]. Na ryc. 2. przedstawiono

(5)

wskaŸniki œmiertelnoœci wewn¹trzszpitalnej lub 30- dniowej obserwowane w ró¿nych badaniach z randomizacj¹ lub rejestrach porównuj¹cych fibrynolizê wewn¹trzszpitaln¹ z przedszpitaln¹ i z angioplastyk¹ wieñ- cow¹. Jak wynika z prezentowanych danych, œmiertel- noœæ w nastêpstwie stosowania trombolizy w fazie przedszpitalnej jest niemal identyczna z rezultatami PCI. Wyniki te w dostatecznym stopniu potwierdzaj¹ s³usznoœæ jej stosowania u chorych z AMI (wczesna pre- zentacja), u których nie mo¿na wykonaæ PCI w okresie 90 minut od pierwszego kontaktu z lekarzem.

Zwolennicy PCI jako jedynie skutecznej metody leczenia zawa³u serca, podkreœlaj¹c wyniki metaanaliz wskazuj¹cych na lepsze rezultaty PCI, obecnie powo³uj¹ siê na wyniki skandynawskiego badania RIKS-HIA po- równuj¹cego skutecznoœæ obu metod leczenia.

W badaniu tym wykazano, ¿e œmiertelnoœæ 30-dniowa by³a istotnie mniejsza u chorych leczonych pierwot- n¹ angioplastyk¹ balonow¹ w porównaniu z tromboliz¹ przedszpitaln¹: 3,8% vs 5,5% [43]. Dog³êbna analiza wyników dostarcza wielu interesuj¹cych spostrze¿eñ:

1. Dla chorych z bólem nie d³u¿szym ni¿ 2 godziny (early presentation) opóŸnienie PCI wobec trombolizy przedszpitalnej wynosi³o tylko 2222 mmiinnuuttyy. Oczywiœcie,

¿e przy tak niewielkim opóŸnieniu, PCI jest zawsze lepsza i mo¿na siê dziwiæ, ¿e autorzy stosowali leczenie fibrynolityczne, maj¹c do dyspozycji w tak krótkim czasie mo¿liwoœæ wykonania angioplastyki.

2. W grupie pierwotnej angioplastyki wszyscy chorzy mieli PCI lub CABG (100%), nadto leczenie przeciw- p³ytkowe stosowano u 82%, podczas gdy w grupie

trombolizy przedszpitalnej odpowiednie odsetki wynosi³y 47 i 32. W wielu badaniach wspomagaj¹ce leczenie farmakologiczne chorych leczonych PCI jest lepsze ni¿ u chorych leczonych fibrynoliz¹ przedszpitaln¹. Koñcowe wyniki tego nie ujmuj¹. Fibrynoliza przedszpitalna wymaga równie¿, a nawet przede wszystkim, dobrego wsparcia farmakologicznego.

Przeciwnicy trombolizy przedszpitalnej podkreœlaj¹, i¿ niema³y odsetek chorych (oko³o 60% w okresie 30 dni w badaniu CAPTIM) po jej zastosowaniu musi byæ leczonych PCI. Wiadomo, ¿e jedyn¹ skuteczn¹ metod¹ stabilizacji blaszki mia¿d¿ycowej jest jej pokrycie stentem.

Z drugiej strony PCI u wiêkszoœci chorych stosowana jest zbyt póŸno – tj. po znacznej i nieodwracalnej utracie masy miêœniowej lewej komory. ZZ ttyycchh ppoowwooddóóww ttrroomm-- b

boolliizzaa pprrzzeeddsszzppiittaallnnaa ii ppiieerrwwoottnnaa aannggiiooppllaassttyykkaa nniiee mmoo-- g

g¹¹ bbyyææ ttrraakkttoowwaannee jjaakkoo mmeettooddyy aalltteerrnnaattyywwnnee,, lleecczz wwzzaa-- jjeemmnniiee ssiiêê uuzzuuppee³³nniiaajj¹¹ccee ww cceelluu uuzzyysskkaanniiaa ooppttyymmaallnneeggoo rreezzuullttaattuu lleecczzeenniiaa oossttrreejj ffaazzyy ((eeaarrllyy pprreesseennttaattiioonn)) zzaawwaa³³uu sseerrccaa.. Przeciwnicy trombolizy, akceptuj¹c zasadnoœæ po- wy¿szego rozumowania, wysuwaj¹ kolejny (w¹tpliwy etycznie) argument o generowaniu kosztów leczenia.

Podkreœlaj¹c wczesn¹ œmiertelnoœæ, z regu³y pomijaj¹ milczeniem dowody na wzrost odleg³ej œmiertelnoœci w nastêpstwie opóŸnienia PCI. Zapominaj¹ równie¿, ¿e najlepsz¹ metod¹ zapobiegaj¹c¹ rozwojowi niewydol- noœci kr¹¿enia po zawale serca jest terapia najskutecz- niej ograniczaj¹ca zakres martwicy (negatywna przebu- dowa lewej komory). W badaniach CAPTIM [44] i USIC Registry [31] odleg³e wskaŸniki prze¿ywalnoœci by³y naj- lepsze w grupie przedszpitalnej fibrynolizy.

12

10

8

6

4

2

0

tromboliza wewn¹trzszpitalna tromboliza przedszpitalna PCI

1989–1993 2003 2006 2006 2006 2002 2004 2005 2000

Meta-analysis ASSENT-3 RIKS-HIA PREMIR VIENNA CAPTIM French USIC ASSENT-4 PLUS Registry Registry Registry Registry (ambulance) Morrison L. et al. Urgent PCI 25–29% JAMA 2006; 296: JACC Circulation Rescue PCI 26% Rescue PCI 37% TCT 2005

JAMA Circulation 1749 2006; 47 (suppl. A): 2006; 113: 2398 Urgent PCI 33% Circulation 2000; 283: 2681 2003; 108: 135 Abstract Lancet 2004; 110: 1909

2002; 348: 771

8,5 6,0 5,6 3,8 5,5 5,1 3,8 3,3

3,0 (2,8)

7,78 4,8

PPCCII PPCCII PPCCII

6,7

4,0

PPCCII PPCCII

4,4

RRyycc.. 22.. Wp³yw leczenia tromboliz¹ i PCI na œmiertelnoœæ wewn¹trzszpitaln¹ FFiigg.. 22.. Mortality reduction with pre-hospital fibrynolysis

œmiertelnoœæ wewn¹trzszpitalna/30-dniowa

10,2

(6)

KKrraajjoobbrraazz ppoo AASSSSEEN NTT 44.. FFaarrm maakkoom meecchhaanniicczznnee lleecczzeenniiee zzaaw waa³³uu sseerrccaa:: llyyssee nnoow w sstteenntt llaatteerr

Jak powszechnie wiadomo, badanie ASSENT 4 [41]

zakwestionowa³o sens stosowania trombolizy przed leczeniem PCI. Pomijaj¹c fakt, ¿e w grupie chorych zran- domizowanych w karetkach pogotowia wyniki uprzed- niego podawania TNK by³y wyraŸnie korzystne, ³¹czny rezultat (w ca³ej populacji) dla torowanej angioplastyki by³ istotnie gorszy. Z³o¿ony punkt koñcowy wynosi³ 19%

vs 13% (p <0,0045). Nieco wiêksza œmiertelnoœæ 90-dniowa nie ró¿ni³a siê istotnie 7% vs 5%. Natych- miast po opublikowaniu wyników ukaza³y siê dwie ma- taanalizy. W pierwszej E. Keeley [45] wykaza³a, w prze- ciwieñstwie do pierwotnej angioplastyki, istotny wzrost œmiertelnoœci po angioplastyce torowanej 4,0% vs 5,6%

(p <0,04). W drugiej wyraŸny wzrost œmiertelnoœci nie by³ istotny, ale stwierdzono istotny wzrost wzglêdnego ryzyka ponownego zawa³u serca w okresie 90 dni obserwacji o 68% [46]. Nadto w tej mataanalizie dokonano bardzo ciekawego spostrze¿enia: je¿eli w 1. dobie zawa³u PCI wykonywano rutynowo, ale z pewnym opóŸ- nieniem po leczeniu trombolitycznym, wyniki by³y po- równywalne z pierwotn¹ angioplastyk¹ [46]. W badaniach takich jak SIAM III, GRACIA I, CAPITAL-AMI, w których PCI wykonywano co najmniej po 3 godzinach od skutecznej trombolizy, krótkookresowa œmiertelnoœæ wynosi³a 3,8%, a zatem by³a identyczna z rezultatami uzyskanymi przez Keeley w grupie pierwotnej angioplastyki – 4% [46]. Badacze ASSENT 4 podkreœlaj¹, ¿e wykonywaniu PCI przed up³ywem 3 godzin po skutecznej trombolizie towarzyszy istotnie wiêcej powik³añ sercowo-naczyniowych i takie postêpowanie nie jest reko- mendowane [41]. Po czêœci mo¿na to wi¹zaæ ze zwiêk- szon¹ aktywacj¹ uk³adu krzepniêcia bezpoœrednio po leczeniu fibrynolitycznym, po czêœci zaœ tromboliza wdro¿ona po 3 godzinach od pocz¹tku bólu mo¿e za- szkodziæ poprzez ukrwotocznienie niedokrwiennej martwicy.

W tej sytuacji powinniœmy odró¿niaæ strategiê torowanej angioplastyki od farmakologicznego wspomaga- nia angioplastyki balonowej. W tab. 1. zestawiono istot-

ne ró¿nice miêdzy obu strategiami leczenia. W badaniach porównuj¹cych obie strategie leczenia kryteria w³¹czenia do ramienia angioplastki torowanej obejmo- wa³y chorych z bólami zawa³owym do 6. lub 12. godziny – a zatem w wiêkszoœci z rozwiniêt¹ martwic¹ zawa-

³ow¹. W farmakologicznym wspomaganiu PCI, trombo- lizê stosujemy tylko w pierwszych 3 godzinach od pocz¹tku bólu, a zatem w okresie formowania siê fali martwicy. W torowanej angioplastyce PCI wykonywano natychmiastowo i obligatoryjnie niezale¿nie od efektów trombolizy, przy farmakologicznym wspomaganiu mo¿e- my PCI wykonaæ w zale¿noœci od efektu trombolizy.

Obecnie jest to najpowa¿niejszy problem. Nie dysponu- jemy badaniami z randomizacj¹, które ustali³yby opty- malny czas zastosowania PCI. Poœrednio pewne infor- macje mo¿emy uzyskaæ z badania GUSTO V. W bada- niu tym porównywano skutecznoœæ retaplase vs retapla- se + abciximab, natomiast PCI wykonywano w zale¿no- œci od indywidualnej decyzji lekarzy, bez randomizacji i koniecznoœci jej stosowania. PCI zastosowano u czêœci badanej populacji. W analizie retrospektywnej tej pod- grupy wykazano, ¿e œmiertelnoœæ jednoroczna wynosi-

³a 6,8%, gdy PCI wykonywano do 12. godziny zawa-

³u, 3,6% w okresie 24–48 godzin i 3,4% w okresie 48–96 godzin. Najmniejsz¹ œmiertelnoœæ (2%) obserwowano, gdy PCI po skutecznej reperfuzji farmakolo- gicznej wykonywano od 5. do 7. dnia po zawale [47].

Z kolei z badania CLARITY-TIMI 28 wiemy, ¿e po skutecznej trombolizie nawet opóŸnione wykonanie PCI nie jest obci¹¿one nadmiernym wzrostem powik³añ sercowo-naczyniowych, pod warunkiem jednoczesnego stosowania du¿ych dawek klopidogrelu [48]. Ocena koro- narograficzna u tych chorych dowiod³a, ¿e klopidogrel czêœciowo zapobiega rekluzji w têtnicy dozawa³owej po fibrynolizie (mniejszy odsetek ze skrzeplin¹), co pod- trzymuje sprawn¹ funkcjê mikrokr¹¿enia (MBG) w ob- szarze zawa³u [49].

W programie gnieŸnieñskim w fazie przedszpitalnej – w domu chorego – podajemy TNK, 5000 jednostek heparyny niefrakcjonowanej (UFH), 600 mg klopidogrelu i kwas acetylosalicylowy. W razie nieskutecznej reperfuzji chorzy natychmiastowo s¹ transportowani

TTaabbeellaa 11.. Porównanie u³atwionej PCI i leczenia farmakologicznego TTaabbllee 11.. Facilitated PCI vs. pharmaco-mechanical treatment

U

U³³aattwwiioonnaa//ttoorroowwaannaa PPCCII FFiibbrryynnoolliizzaa pprrzzeeddsszzppiittaallnnaa LLeecczzeenniiee ffaarrmmaakkoommeecchhaanniicczznnee Tromboliza i leki przeciwp³ytkowe 6 do 12 godzin od pocz¹tku bólu do 3. godziny od pocz¹tku bólu

(pierwszy kontakt – PCI >90–120 minut)

PCI obligatoryjnie, natychmiastowo u ka¿dego chorego zale¿nie od efektu trombolityznego:

niezale¿nie od efektu trombolitycznego • rescue – natychmiastowa tromboliza

• od 6. do 24. godziny po skutecznej trombolizie, chorzy wysokiego ryzyka

• od 24. do 72. godziny po skutecznej

trombolizie, aborted MI

} ^?

(7)

do Poznania, przy skutecznym leczeniu fibrynolitycznym angioplastykê balonow¹ wykonujemy w okresie 48 do 72 godzin od pocz¹tku zawa³u. Dotychczasowe wyniki (zakoñczenie badania w 2008 roku) s¹ zachêcaj¹- ce. Musimy równie¿ poczekaæ na rezultaty du¿ego miê- dzynarodowego badania STREAM (F Van de Werf, ACC New Orleans 2007) zaprojektowanego specjalnie dla poszukiwania optymalnego czasu wykonania PCI po skutecznej trombolizie. Badanie to rozpocznie siê w tym roku. Wyniki ASSENT 4 nie przekreœlaj¹ zatem leczenia fibrynolitycznego w fazie przedszpitalnej, lecz farmakologiczne wspomaganie PCI tromboliz¹ nabiera in- nego charakteru.

OdpowiedŸ na pytanie, czy w 2007 roku nadal potrzebujemy leczenia fibrynolitycznego, jest twierdz¹ca.

• Potrzebujemy leczenia fibrynolitycznego tylko w fazie przedszpitalnej w pierwszych 3 godzinach od pocz¹tku bólu.

• Tromboliza przedszpitalna jest jedyn¹ skuteczn¹ meto- d¹, gdy PCI nie mo¿e byæ wykonane w okresie 90 minut (120 minut) od pierwszego kontaktu z lekarzem.

• Tromboliza przedszpitalna nie jest alternatyw¹ dla PCI, stanowi integraln¹ czêœæ farmakomechanicznego leczenia STEMI. Leczenie interwencyjne powinno byæ wykonane nie prêdzej ni¿ 3 godziny po skutecznej fibrynolizie przedszpitalnej.

• Tromboliza przedszpitalna wymaga wsparcia agresyw- nym leczeniem przeciwp³ytkowym. Obecnie rekomen- dowane s¹ du¿e dawki klopidogrelu.

Trudno jednoznacznie oszacowaæ, jaki odsetek chorych z AMI mo¿e skorzystaæ z takiego leczenia. Po- wszechnie kiedyœ u¿ywane okreœlenie „z³otej godziny”

(ang. golden hour) zastêpuje nowa metafora o „z³otej okazji” (ang. golden window of opportunity). Okazji dla chorego, bowiem musi w pierwszych 3 godzinach bólu nawi¹zaæ kontakt z lekarzem, który nie tylko umie rozpo- znaæ zawa³ serca z uniesieniem odcinka ST, ale oceniæ równie¿ szansê na mechaniczne udro¿nienie têtnicy w ci¹gu 90–120 minut, nadto dysponowaæ w³aœciwym lekiem: TNK z pozosta³ym wsparciem farmakologicznym. To bardzo szczêœliwy splot okolicznoœci, który nawet rekomendowany i wprowadzony do powszechnej strategii leczenia – jak przypuszczam – dotyczy³by oko-

³o 15% chorych z AMI. Warto jednak spróbowaæ.

P

Piiœœmmiieennnniiccttwwoo

1. De Wood MA, Spores J, Notske R i wsp. Prevalence of total coronary occlusion during the early hours of transmural myocardial infarction. N Engl J Med 1980; 303: 897-902.

2. Keeley EC, Boura JA, Grines CL. Primary angioplasty versus intravenous thrombolytic therapy for acute myocardial infarction: a quantitative review of 23 randomised trials. Lancet 2003;

361: 13-20.

3. Zijlstra F. Angioplasty vs thrombolysis for acute myocardial infarction: a quantitative overview of the effects of interhospital transportation. Eur Heart J 2003; 24: 21-23.

4. Dalby M, Bouzamondo A, Lechat P i wsp. Transfer for primary angioplasty versus immediate thrombolysis in acute myocardial infarction: a meta-analysis. Circulation 2003; 108:

1809-1814.

5. Boersma E. Does time matter? A pooled analysis of randomized clinical trial comparing primary percutaneous coronary intervention and in-hospital fibrynolysis in acute myocardial infarction patients. Eur Heart J 2006; 27: 779-788.

6. Effectiveness of intravenous thrombolytic treatment in acute myocardial infarction. Gruppo Italiano per lo Studio della Streptochinasi nell’Infarto Miocardico (GISSI). Lancet 1986;

397-402.

7. Lincoff AM, Topol EJ. Illusion of reperfusion: does anyone achieve optimal reperfusion during acute myocardial infarction? Circulation 1993; 87: 1792-1805.

8. Very early thrombolytic therapy in suspected acute myocardial infarction. The Thrombolysis Early in Acute Heart Attack Trial Study Group. Am J Cardiol 1990; 65: 401-407.

9. Bates ER, Topol EJ. Limitations of thrombolytic therapy for acute myocardial infarction complicated by congestive heart failure and cardiogenic shock. J Am Coll Cardiol 1991;

18: 1077-1084.

10. The GUSTO Angiographic Investigators: The comparative effect of tissue plasminogen activator, streptokinase or both on coronary artery patency, ventricular function and survival after acute myocardial infarction. N Engl J Med 1993; 329: 1615-1622.

11. Zijlstra F, Patel A, Jones M i wsp. Clinical characteristics and outcome of patients with early (<2 h), intermediate (2-4 h ) and late (>4 h) presentation treated by primary coronary angioplasty or thrombolytic therapy for acute myocardial infarction. Eur Heart J 2002;

23: 550-557.

12. Becker RC, Charlesworth A, Wilcox RG i wsp. Cardiac rupture associated with thrombolytic therapy: impact of time to treatment in the Late Assessment of Thrombolytic Efficacy (LATE) study. J Am Coll Cardiol 1995; 25: 1063-1068.

13. Silber S, Albertsson P, Aviles FF i wsp. Guidelines for percutaneous coronary interventions. The Task Force for Percutaneous Coronary Interventions of the European Society of Cardiology.

Eur Heart J 2005; 26: 804-847.

14. Widimsky P, Groch L, Zelizko M i wsp. Multicentre randomized trial comparing transport to primary angioplasty vs immediate thrombolysis vs combined strategy for patients with acute myocardial infarction presenting community hospital without a catheterization laboratory.

The PRAGUE study. Eur Heart J 2000; 21: 823-831.

15. Grines CL, Serruys P, O’Neill. Fibrinolytic therapy: it is a treatment of the past? Circulation 2003; 107: 2538-2542.

16. Reimer KA, Vander Heide RS, Richard VJ. Reperfusion in acute myocardial infarction: effects of timing and modulating factors in experimental models. Am J Cardiol 1993; 72: 13G-21G.

17. Reimer KA, Lowe JE, Rasmussen MM i wsp. The wavefront phenomenon of ischemic cell death.

1. Myocardial infarct size vs duration of coronary occlusion in dogs. Circulation 1977;

56: 786-794.

18. Kloner RA, Rude RE, Carlson N i wsp. Ultrastructural evidence of microvascular damage and myocardial cell injury after coronary artery occlusion: which comes first? Circulation 1980;

62: 945-952.

19. Kloner RA, Ellis SG, Lange R i wsp. Studies of experimental coronary artery reperfusion. Effects on infarct size, myocardial function, biochemistry, ultrastructure and microvascular damage.

Circulation 1983; 68 (2 Pt 2): 18-15.

20. De Luca G, Ernst N, Suryapranata H i wsp. Relation of interhospital delay and mortality in patients with ST-segment elevation myocardial infarction transferred for primary coronary angioplasty. Am J Cardiol 2005; 95: 1361-1363.

21. Nallamothu BK, Bates ER. Percutaneous coronary intervention versus fibrinolytic therapy in acute myocardial infarction: is timing (almost) everything? Am J Cardiol 2003; 92: 824-826.

22. Betriu A, Masotti M. Comparison of mortality rates in acute myocardial infarction treated by percutaneous coronary intervention versus fibrynolysis. Am J Cardiol 2005; 95: 100-101.

23. Gersh BJ, Antman EM. Selection of the optimal reperfusion strategy for STEMI: does time matter? Eur Heart J 2006; 27: 761-763.

24. Brodie BR, Hansen C, Stuckey T i wsp. Door-to-ballon time with primary percutaneous coronary intervention for acute myocardial infarction impacts late cardiac mortality in high-risk patients and patients presenting early after the onset of symptoms. J Am Coll Cardiol 2006; 47: 289-295.

25. Pinto DS, Kirtane AJ, Nallamothu B i wsp. Hospital delays in reperfusion for ST-elevation myocardial infarction: implications when selecting a reperfusion strategy. Circulation 2006;

114: 2019-2025.

(8)

26. De Luca G, Suryapranata H, Zijlstra F i wsp. Symptom-onset-to-balloon time and mortality in patients with acute myocardial infarction treated by primary angioplasty. J Am Coll Cardiol 2003; 42: 991-997.

27. De Luca, Suryapranata H, Ottervanger J i wsp. Time to delay to treatment and mortality in primary angioplasty for acute myocardial infarction. Every minute of delay counts. Circulation 2004; 109: 1223-1225.

28. De Luca G, van’t Hof AWJ i wsp. Time-to-treatment significantly affects the extent of ST-segment resolution and myocardial blush in patients with acute myocardial infarction treated by primary angioplasty. Eur Heart J 2004; 25: 1009-1013.

29. Bolognese L, Carrabba N, Parodi G i wsp. Impact of microvascular dysfunction on left ventricular remodeling and long-term clinical outcome after primary coronary angioplasty for acute myocardial infarction. Circulation 2004; 109: 1121-1126.

30. Bonnefoy E, Lapostolle F, Leizorovicz A i wsp. Primary angioplasty versus prehospital fibrinolysis in acute myocardial infarction: a randomised study. Lancet 2002; 360: 825-829.

31. Danchin N, Blanchard D, Steg G i wsp. Impact of prehospital thrombolysis for acute myocardial infarction on 1-year outcome: results from the French Nationwide USIC 2000 Registry.

Circulation 2004; 110: 1909-1915.

32. Antman EM, Anbe DT, Armstrong PW i wsp. ACC/AHA guidelines for the management of patients with ST-elevation myocardial infarction – executive summary: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Writing Committee to Revise the 1999 Guidelines for the Management of Patients With Acute Myocardial Infarction). Circulation 2004; 110: 588-636.

33. Kalla K, Christ G, Karnik R i wsp. Implementation of guidelines improves the standard of care:

the Viennese registry on reperfusion strategies in ST-elevation myocardial infarction (Vienna STEMI registry). Cirulation 2006; 115: 2398-2405.

34. Lesiak M. Pierwotna angioplastyka wieñcowa w leczeniu ostrej fazy zawa³u serca. Obserwacja wczesna i odleg³a 988 kolejnych pacjentów leczonych w ramach Wielkopolskiego Programu Leczenia Ostrych Zespo³ów Wieñcowych. Rozprawa habilitacyjna. Poznañ 2006.

35. Boersma E, Maas AC, Deckers J i wsp. Early thrombolytic treatment In acute myocardial infarction: reappraisal of the golden hour. Lancet 1996; 348: 771-775.

36. Morrison LJ, Verbeek PR, McDonald A i wsp. Mortality and prehospital thrombolysis ror acute myocardial infarction. A meta-analysis. JAMA 2000; 283: 2686-2692.

37. Bjorklund E, Stenestrand U, Lindback J i wsp. Pre-hospital thrombolysis delivered by paramedics is associated with reduced time delay and mortality in ambulance-transported real-life patients with ST-elevation myocardial infarction. Eur Heart J 2006; 27: 1146-1152.

38. Nallamothu B, Antman E, Bates E. Primary percutaneous coronary intervention versus fibrinolytic therapy In acute myocardial infarction: does the choice of fibrinolytic agent impact on the importance of time-to-treatment? Am J Cardiol 2004; 94: 772-774.

39. Steg PG, Bonnefoy E, Chabaud S i wsp. Impact of time to treatment on mortality after prehospital fibrinolysis or primary angioplasty: data from the CAPTIM randomized clinical trial.

Circulation 2003; 108: 2851-2818.

40. Danchin N, Blanchard D. Steg P i wsp. Impact of prehospital thrombolysis for acute myocardial infarction on 1-year outcome: results from the French Nationwide USIC 2000 Registry.

Circulation; 110: 1909-1015.

41. Primary versus tenecteplase-facilitated percutaneous coronary intervention in patients with ST- segment elevation acute myocardial infarction (ASSENT-4 PCI): randomised trial. Lancet 2006;

367: 569-578.

42. B I New lytic study in AMI. ESC, Barcelona 2006.

43. Stenestrand U, Lindback J, Wallentin L i wsp. Long-term outcome of primary percutaneous coronary intervention vs prehospital and in-hospital thrombolysis for patients with ST-elevation myocardial infarction. JAMA 2006; 296: 1749-1756.

44. Leizerowicz A, Touboul P, Bonnefoy E i wsp. CAPTIM Group. Randomized trial of primary versus prehospital fibrinolysis in acute myocardial infarction:one-year survival results. J Am Coll Cardiol 2003; 41 suppl. 1: 369A.

45. Keeley EC, Boura JA, Grines CL. Comparison of primary and facilitated percutaneous coronary interventions for ST-elevation myocardial infarction: quantitative review of randomised trials.

Lancet 2006; 367: 579-588.

46. Collet J, Montalescot G, Le May M i wsp. Percutaneous coronary intervention after fibrinolysis:

a multiple meta-analyses approach according to the type of strategy. J Am Coll Cardiol 2006;

48: 1326-1335.

47. Kaul P, Chang WC, Lincoff AM i wsp. Optimizing use of revascularization and clinical outcomes in ST-elevation myocardial infarction: insights from the GUSTO-V trial. Eur Heart J 2006;

27: 1198-1206.

48. Sabatine M, Cannon Ch, Gibson M i wsp. Addition of clopidogrel to aspirin and fibrinolytic therapy for myocardial infarction with ST-segment elevation. N Eng J Med 2005;

352: 1179-1189.

49. Kirtane AJ, Vafai JJ, Murphy SA i wsp. Angiographically evident thrombus following fibrinolytic therapy is associated with impaired myocardial perfusion in STEMI: a CLARITY-TIMI 28 substudy. Eur Heart J 2006; 27: 2040-2045.