THE ROLE OF MICRO RNA IN HEART FAILURE ASSOCIATED WITH AGING

(1)

29 PRACA POGLĄDOWA

ROLA MIKRO RNA W NIEWYDOLNOŚCI SERCA ZWIĄZANEJ Z WIEKIEM THE ROLE OF MICRO RNA IN HEART FAILURE ASSOCIATED WITH AGING

dr n. med. Aleksander Danikiewicz ¹, dr hab. n. med. Bartosz Hudzik ^1,2, dr n. med. Janusz Szkodziński ²,

dr n o zdr. Justyna Nowak¹, prof. dr hab. n. med. Mariusz Gąsior², prof. dr hab. n. med. Barbara Zubelewicz-Szkodzińska¹

1Zakład Profilaktyki Chorób Żywieniowozależnych, Śląski Uniwersytet Medyczny Wydział Zdrowia Publicznego w Bytomiu

2III Katedra i Oddział Kliniczny Kardiologii, Śląskie Centrum Chorób Serca w Zabrzu

Streszczenie

Niewydolność serca w ostatnich dziesięcioleciach stała się istotnym problemem zdrowia publicznego między innymi z powodu wysokiego wskaźnika chorobowości i umieralności. Wraz ze starzeniem się społeczeństwa wzrasta liczba pacjentów z rozkurczową niewydolnością serca (HFpEF, Heart Failure with preserved Ejection Fraction), ponieważ podstawowymi jej czynnikami ryzyka jest wiek i procesy z nim związane – nadciśnienie tętnicze, przerost, włóknienie.

Nowe metody diagnostyczne zaskutkowały nowymi definicjami tej jednostki chorobowej oraz wytycznymi dotyczącymi diagnozowania. Ponieważ objawy kliniczne i rokowanie są podobne w niewydolności serca z zachowaną, jak i obniżoną frakcją wyrzutową lewej komory, a istniejące algorytmy rozpoznawania HFpEF nie są doskonałe, dodatkowym narzędziem stają się techniki biologii molekularnej, w tym oznaczenia krążących microRNA. Mikro RNA są małymi, liczącymi 21-25 nukleotydów, endogennymi, niekodującymi cząstkami RNA, będącymi istotnymi regulatorami ekspresji genów, łącząc się z komplementarnym odcinkiem mRNA i hamując w ten sposób tworzenie odpowiadających im białek (regulacja posttranskrypcyjna). W chwili obecnej badania nad miRNA w zakresie niewydolności serca, w tym w niewydolności z zachowaną funkcją skurczową, znajdują się w fazie początkowej, ale pojawiające się nowe informacje i doniesienia o sukcesach badawczych ukazują ten kierunek jako bardzo obiecujący. W oparciu o nie mogą powstać nowe narzędzia służące poprawie rozpoznawalności, prognozowania, a nawet leczenia niewydolności serca, w tym z upośledzoną funkcją skurczową lewej komory.

Słowa kluczowe: micro RNA, miRNA, rozkurczowa niewydolność serca, HFpEF, starzenie się serca

Abstract

In the past two decades heart failure became significant issue of public health due to high incidence and mortality rate.

As the population grows older the percentage of patients with HFpEF (Heart Failure with preserved Ejection Fraction) grows as well. New diagnostic methods resulted in new definitions of this disease as well as in new recommendations regarding diagnostic process. Because of the observation that clinical symptoms and prognosis are similar in both HFpEF and heart failure with reduced ejection fraction (HFrEF), and that existing diagnostic algorithms for HFpEF are far from perfect, we seek new tools such as molecular biology. MicroRNA’s are small, 21-25 nucleotides long, endogenous, non-coding fragments of RNA that have significant influence on regulation of genes expression through attaching to messenger RNA’s fragments (post-transcriptional regulation). Currently the research regarding the role of miRNA in heart failure including heart failure with preserved ejection fraction is in it’s initial stage, but new research indicate that this field is very promising. Novel hypothesis and therapeutic ideas based on those research may improve diagnostic process and prognosis, as well as treatment of heart failure, including HFpEF.

Key words: micro RNA, miRNA, diastolic heart failure, HFpEF, heart aging

Wprowadzenie

Niewydolność serca stała się na przestrzeni ostatnich dekad istotnym problemem zdrowia publicznego [1]. Związana jest on z wysokimi wskaźnikami chorobowości i umieralności. W trwających 15 lat badaniach populacyjnych stwierdzono, że 47% chorych z niewydolnością serca (HF, Heart Failure) ma zachowaną frakcję wyrzutową lewej komory. Na podstawie trendów obserwowanych w czasie tego wieloletniego badania wysnuto wniosek, że w przyszłości możemy się spodziewać wzrostu zarówno tego odsetka, jak i ogólnej

liczby chorych [2]. Ze względu na starzenie się społeczeństw rozwiniętych i fakt, że częstość występowania niewydolności serca z zachowaną frakcją wyrzutową (HFpEF, Heart Failure with preserved Ejection Fraction), wcześniej nazywanej również rozkurczową niewydolnością serca (DHF, Diastolic Heart Failure), zwiększa się wraz z wiekiem, należy się spodziewać dodatkowej liczby zachorowań.

Związek między wiekiem a częstością występowania HFpEF został dobrze udowodniony w ramach badania epidemiologicznego Prevention of Renal

(2)

30 PRACA POGLĄDOWA

and Vascular End-stage Disease (PREVEND) Study, które przeprowadzono w Europie. Częstość występowania HFpEF w zależności od wieku i płci wynosiła tylko 1%

u kobiet i 0% u mężczyzn w wieku 25-49 lat, ale zwiększała się znacznie u osób w wieku >80 lat (8-10%

u kobiet i 4-6% u mężczyzn) [3]. Podobnie, odsetek HFpEF wśród pacjentów z HF wzrasta wraz z wiekiem, z 46%

u młodszych pacjentów (wiek <45 lat) do 59%

u pacjentów w podeszłym wieku (wiek >85 lat) [4].

Ponadto ostatnio opublikowane wyniki badania Framingham Heart Study wykazały, że starszy wiek jest związany z większym ryzykiem wystąpienia HFpEF w porównaniu z ryzykiem wystąpienia niewydolności serca z obniżoną frakcją wyrzutową (HFrEF, Heart Failure reduced Ejection Fraction) [5].

Wskaźniki zachorowalności i umieralności w HFpEF są porównywalne do tych w niewydolności serca z obniżoną frakcją wyrzutową (HFrEF, Heart Failure reduced Ejection Fraction). Rozpoznanie HFpEF może nastręczać trudności, zwłaszcza u osób starszych, co spowodowane jest obecnością wielochorobowości i różnych nakładających się objawów [6]. Częściej dotyczy ona osób starszych, z nadciśnieniem tętniczym, cukrzycą, migotaniem przedsionków oraz z nadwagą lub otyłością [7]. W samym procesie starzenia się serce także podlega niekorzystnym zmianom, takim jak przerost mięśniówki, wzmożone włóknienie, zmniejszenie podatności lewej komory na rozciąganie, zmniejszenie maksymalnego rzutu serca czy degeneracja aparatu zastawkowego [8]. Nowe metody diagnostyczne spowodowały powstanie nowych definicji tej jednostki chorobowej oraz wytycznych dotyczących jej diagnozowania [1]. Najnowsze dane z piśmiennictwa skupiające się na patofizjologii leżącej u podstaw tego schorzenia sugerują, iż wiele różnych mechanizmów zaangażowanych jest w generowanie fenotypu, takich jak zaburzenia relaksacji mięśnia sercowego, nieprawidłowe sprzężenie komorowo- naczyniowe (ang. ventricular-vascular coupling), brak prawidłowej reakcji chronotropowej, przeciążenie objętościowe i dysfunkcja śródbłonka (upośledzona reaktywność wazodilatacyjna) [9, 10] .

Objawy kliniczne i rokowania są podobne w obu rodzajach niewydolności serca, ale różnice w strukturalnym remodelingu serca i w odpowiedzi na leczenie różnią się, sugerując istnienie różnic patofizjologicznych [1].

W ostatnim czasie powstały algorytmy rozpoznawania HFpEF oparte na wskaźnikach echokardiograficznych oraz biochemicznych [11].

Ponieważ różnice pomiędzy oba typami niewydolności serca istnieją także na poziomie komórkowym, rozpoczęto także badania molekularne, mające pozwolić na lepsze zrozumienie patofizjologii HFpEF [12].

Ze względu na różną terminologię stosowaną przez autorów w odniesieniu do różnych form niewydolności serca, w niniejszej pracy utrzymane zostaną określenia używane w oryginalnych tekstach.

Diagnostyka molekularna

Wobec ograniczeń wynikających z podobnego obrazu klinicznego, dodatkowym narzędziem różnicującym mogą stać się techniki biologii molekularnej, dzięki którym możemy określić zmiany ekspresji genów, pełniących ważne dla serca funkcje. MicroRNA (miRNA) opisuje się jako jedne z głównych cząsteczek w regulacji ekspresji genów w różnych typach komórek. Ostatnio pojawia się coraz więcej publikacji dotyczących obecności w osoczu cząsteczek miRNA i możliwości ich wykorzystania jako swoistych markerów uszkodzenia tkanek [13, 14].

MicroRNA są małymi (21-25 nukleotydów), endogennymi, nie kodującymi cząstkami RNA, które biorą udział w posttranskrypcyjnej regulacji ekspresji genów.

Wiążą się one z komplementarnymi odcinkami mRNA (messenger RNA) hamując w ten sposób produkcję białek lub degradację mRNA. Cząsteczki te pełnią istotne funkcje w procesach rozwojowych, podczas namnażania się komórek, ich różnicowania i apoptozy. Ich biogeneza rozpoczyna się w materiale genetycznym jądra komórkowego i przebiega wieloetapowo. Większość miRNA powstaje z pierwotnych transkryptów (pre-miRNA) przepisywanych z genomów przez polimerazę RNAII jako fragment intronów eliminowanych w procesie składania pre-miRNA. W wyniku hydrolizy z pierwotnych transkryptów wycinane są pre-miRNA o długości 60-80 nukleotydów, które tworzą fragmenty o strukturze przypominającej nieregularną spinkę do włosów.

Następnie są one transportowane z jądra komórkowego do cytoplazmy, gdzie są modyfikowane do dojrzałych i funkcjonalnych cząsteczek miRNA. Dojrzałe cząsteczki miRNA tworzą z białkami kompleks RISC (RNA induced silencing complex) , który poprzez specyficzne wiązanie do komplementarnego regionu docelowej cząsteczki RNA wpływa na stabilność i translację mRNA [15]. Efektem działania miRNA jest hamowanie syntezy białka poprzez oddziaływanie z częściowo komplementarnymi regionami w obrębie regionu 3' (3'-UTR untranslated region) niepodlegającego translacji [16]. Wiadomo, że ekspresja większości miRNA jest swoista tkankowo lub komórkowo, dlatego możliwe jest ich wykorzystane w diagnostyce różnych chorób, w tym chorób układu sercowo- naczyniowego [17-19]. Pomimo tej specyficzności (tkankowej i/lub komórkowej) ich badania utrudnia fakt, że pojedynczy miRNA może wpływać na ekspresję nawet do 100 genów [17] , a co więcej istotna rola może należeć nie do pojedynczego miRNA lecz do pewnej ich grupy.

Micro RNA w niewydolności serca

W niewydolności serca, w tym w HFpEF pojawiają się strukturalne zmiany mięśnia, prowadząc do przerostu kardiomiocytów, starzenia się i obumierania komórek serca, a także do zwłóknienia na skutek nagromadzenia się włókien kolagenu i macierzy pozakomórkowej, co skutkuje zaburzeniami rytmu serca i nasileniem dysfunkcji lewej komory. Zestawienie miRNA opisywanych w pracach dotyczących niewydolności serca

(3)

31 PRACA POGLĄDOWA

powiązanych z wiekiem zamieszczono w tabeli 1. Nair i wsp. [20] badali liczne miRNA u pacjentów z zaburzeniami funkcji rozkurczowej lewej komory (DD, diastolic dysfunction) oraz w dwóch grupach z zaburzeniami zarówno funkcji skurczowej i rozkurczowej – skompensowaną kardiomiopatią rozstrzeniową (DCM, dilated cardiomyopathy) i zdekompensowaną kardiomiopatią rozstrzeniową, wtórną do DCM (DCM- CHF, congestive heart failure secondary to dilated cardiomyopathy), dzięki którym zidentyfikowali grupę miRNA związaną z wyżej wymienionymi stanami.

Występowanie zaburzeń kurczliwości w DCM i DCM-CHF wydawało się nie mieć wpływu na trendy zaobserwowane w przypadku DD. W innej pracy Wong i wsp. [21]

zidentyfikowali 12 miRNA o różnych ekspresjach w grupie chorych z niewydolnością serca (HF) i w grupie kontrolnej (non-HF). Porównując grupę HFpEF z grupą kontrolą ustalono sześć miRNA o znacząco odmiennej ekspresji:

miR-1233, miR-183-3p, miR-190a, miR193b-3p, miR-193b-5p, miR-545-5p. Najbardziej zauważalny był wzrost w zakresie miR-545-5p (3,02±1,13, p<0,05).

Wyodrębniono również cztery miRNA (miR-125a-5p, miR-550a-5p, miR 190a, mir 638) które mają największy potencjał różnicowania HFrEFvs HFpEF. Autorzy zwrócili uwagę, że wartości pola pod krzywą (AUC, Area Under Curve) poszczególnych miRNA miało mniejszą wartość dyskryminacyjną (0,58-0,61) HFrEF vs HFpEF niż cały panel miRNA (0,80) lub samo oznaczenie NT-proBNP (0,83), ale najwyższą skuteczność diagnostyczną uzyskano posługując się połączeniem panel miRNA +NT-proBNP (AUC 1,0). Wong i wsp. [21] przedstawiając ciekawą koncepcję przyczynowej roli miRNA w rozwoju HF przeprowadzili analizę ścieżek działania w oparciu o miRNA specyficzne dla HFpEF i HFrEF. Różnice w stężeniu miRNA można próbować połączyć z przenoszeniem informacji przez neurotrophinę i Wnt, jak również z białkiem p53. Podobnie Watson i wsp. [22]

odkryli pięć miRNA krążących we krwi (miR-375, miR-146a, miR-30c, miR-328, miR-221) mogących rozróżniać HFpEF od HFrEF. Najwyższym potencjałem diagnostycznym wykazało się miR-375, ale ponownie najwyższą skuteczność osiągnięto łącząc panel miRNA z log(BNP) (AUC0,86). Co ciekawe, poza miR-221, obie prace wskazują na inne miRNA jako użyteczne w diagnostyce HF, co zauważyli i spróbowali wyjaśnić Schmitter i wsp. [23] – główną zauważoną różnicą byłą przyjęta metodologia: obie prace wykorzystywały odmienne metody pobierania próbek i oznaczeń miRNA.

Zmniejszenie miR-1 i wzrost miR-195 są według van Rooij i wsp. oraz Ikeda i wsp. konieczne dla przerostu mięśnia sercowego i rozwoju HFpEF, ale mechanizmy molekularne leżące u podłoża tej zależności nie zostały w pełni zidentyfikowane [24, 25] . W rozwoju HFpEF istotną rolę odgrywają procesy starzenia. W badaniach ekspresji miRNA w starzejących się sercach, van Almen i wsp. wytypowali miR-18 i miR-19 jako potencjalne regulatory kardiomiopatii starczej, działające poprzez

wpływ na sprzyjające włóknieniu ścieżki sygnałowe z udziałem TGF-beta i TSP-1 [26]. Inne badanie „in vitro”

również potwierdziło, że miR-22 ulega wraz z wiekiem wzrostowi w mysich fibroblastach [27]. Późniejsze badania, przyniosły interesujące dane dotyczące związku miR-34a z procesem starzenia serca. Produkowane głównie w sercu miR-34a jest bardziej aktywne w starzejących się sercach myszy, jak również w bioptatach ludzkich serc (około dwukrotnie) [28].

Mechanizm działania miR-34a autorzy łączyli z regulacją apoptozy – poprzez hamujący wpływ na PNUTS.

Micro RNA w procesach sprzyjających rozwojowi niewydolności serca

W badaniach nie dotyczących bezpośrednio HFpEF, lecz mechanizmów mogących do niej doprowadzić, również poczyniono interesujące obserwacje – zestawienie opisywanych w tym kontekście miRNA zawarto w tabeli 2.

Istnieją dowody, że dysproporcja w ekspresji ciężkich łańcuchów alfa- i beta-miozyny (MHC, myosin heavy chain) w sercu może łączyć się z nadekspresją sercowo specyficznego miR-208a, prowadząc do arytmii, włóknienia i przerostu mięśnia [29] .

Zwiększona aktywność miR-24 może hamować remodeling serca związany z akumulacją kolagenu i fibronektyny, zależną od TGF-beta [30]. Zhou i wsp. [31]

odkryli, że wzrost mir-503 w niewydolnym sercu prowadzi do zwłóknienia poprzez ścieżkę: miR-503 - Apelin-13 – TGF-beta – CTGF - produkcja kolagenu. Podobnie inne typy miRNA (np. miR-21, miR-29) mogą przyczyniać się do rozwoju HF poprzez nasilone włóknienie wywołane stymulacją ERK (extracellular signal-regulated kinase) i MAP (mitogen activated protein) [32, 33]. Co więcej udział miR-29 w przeroście i włóknieniu serca potwierdził zespół Derda i wsp. [34], co zwiększa jego potencjalną wartość jako markera HFpEF. Na modelu zwierzęcym Chen i wsp. wykazali, że w przypadku włóknienia serca spowodowanego cukrzycą, ekspresja specyficznego dla serca miR-133 drastycznie spada, ale jednocześnie zaobserwowali, że u osobników ze zwiększoną ekspresją miR-133 włóknienie było wyraźnie mniejsze, a ponadto zwiększona ekspresja miR-133 zapobiegała fosforylacji ERK1/2 i SMAD-2 [35].

Rozpoznanie miRNA o zdolnościach regulacyjnych i specyficznych dla niewydolności serca, przyczynowo wpływających na jej przebieg, a nie tylko będących markerem zachodzących procesów patofizjologicznych, mogą stać się fundamentem rozwoju celowanej terapii i medycyny spersonalizowanej.

Teoretycznie „in vivo” wpływać na miRNA można z użyciem syntetycznych molekuł anty-miR lub naśladujących miRNA (miRNA mimics) zmieniając w ten sposób ekspresję wybranych miRNA i dalej ścieżek sygnałowych z którymi są związane [36]. Obecnie nie prowadzi się jeszcze tego typu badań na ludziach z chorobami układu krążenia, ale pojawiają się prace oparte

(4)

32 PRACA POGLĄDOWA

na modelach zwierzęcych, a nawet próby zastosowania anti-miRNA w leczeniu onkologicznym.

Shuguang Dong i wsp. [37] w swojej pracy na szczurach stwierdzili, że miR-21 może przyczyniać się do rozwoju HFpEF poprzez wzmożenie ekspresji antyapoptotycznego genu Bcl-2 i w ten sposób ograniczać apoptozę fibroblastów w sercu. Elementem terapeutycznym tego badania było dożylne wstrzykiwanie szczurom grupy badanej, u których wywołano wcześniej HFpEF poprzez zwężenie chirurgiczne aorty (TAC, transverse aortic constriction), antagonisty miR-21 przez 3 kolejne dni. Po tej interwencji u badanych szczurów (TAC + anti-miR-21), w porównaniu do grupy kontrolnej (TAC) stwierdzono widoczne złagodzenie włóknienia i atrofii mięśnia sercowego. Ten wynik został dodatkowo potwierdzony w prowadzonych równolegle badaniach „in vitro” na szczurzych kardiomiocytach i kardiofibroblastach.

Podsumowanie

W chwili obecnej badania nad miRNA w zakresie niewydolności serca, w tym w niewydolności z zachowaną funkcją skurczową, trzeba określić jako znajdujące się w fazie początkowej, ale pojawiające się nowe informacje

i doniesienia o sukcesach badawczych ukazują ten kierunek jako bardzo obiecujący. Oparte na nich nowe hipotezy i pomysły terapeutyczne mogą ostatecznie doprowadzić do poprawy diagnostyki, prognozowania i spersonalizowanego leczenia niewydolności serca, zarówno z zachowaną jak i upośledzoną funkcją skurczową lewej komory.

Dane do korespondencji:

dr n. med. Aleksander Danikiewicz

Zakład Profilaktyki Chorób Żywieniowozależnych Wydziału Zdrowia Publicznego

Śląskiego Uniwersytetu Medycznego ul. Piekarska 18

41-902 Bytom

email: adanikiewicz@sum.edu.pl

Konflikt interesów/ Conflict of interest Brak/None

Praca jest częścią doniesień publikowanych w projekcie badawczym Nr KNW-1-203/N/5/0

Piśmiennictwo:

1. Ponikowski P, Voors AA, Anker SD, Bueno H, Cleland JG, Coats AJ, Falk V, González-Juanatey JR, Harjola VP, Jankowska EA: 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: The Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC). Developed with the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur J Heart Fail 2016; 18(8):891-975

2. Owan TE, Hodge DO, Herges RM, Jacobsen SJ, Roger VL, Redfield MM: Trends in prevalence and outcome of heart failure with preserved ejection fraction. N Engl J Med 2006; 355(3):251-259

3. Brouwers FP, de Boer RA, van der Harst P, Voors AA, Gansevoort RT, Bakker SJ, Hillege HL, van Veldhuisen DJ, van Gilst WH:

Incidence and epidemiology of new onset heart failure with preserved vs. reduced ejection fraction in a community-based cohort:

11-year follow-up of PREVEND. Eur Heart J 2013; 34(19):1424-1431

4. von Bibra H, St John Sutton M: Diastolic dysfunction in diabetes and the metabolic syndrome: promising potential for diagnosis and prognosis. Diabetologia 2010; 53(6):1033-1045

5. Mohammed SF, Borlaug BA, Roger VL, Mirzoyev SA, Rodeheffer RJ, Chirinos JA, Redfield MM: Comorbidity and ventricular and vascular structure and function in heart failure with preserved ejection fraction: a community-based study. Circ Heart Fail 2012;

5(6):710-719

6. Paulus WJ, Tschöpe C: A novel paradigm for heart failure with preserved ejection fraction: comorbidities drive myocardial dysfunction and remodeling through coronary microvascular endothelial inflammation. J Am Coll Cardiol 2013; 62(4):263-271 7. Alagiakrishnan K, Banach M, Jones LG, Datta S, Ahmed A, Aronow WS: Update on diastolic heart failure or heart failure with preserved ejection fraction in the older adults. Ann Med 2013; 45(1):37-50

8. Strait JB, Lakatta EG: Aging-associated cardiovascular changes and their relationship to heart failure. Heart Fail Clin 2012; 8(1):143- 164

9. Tschöpe C, Van Linthout S: New insights in (inter)cellular mechanisms by heart failure with preserved ejection fraction. Curr Heart Fail Rep 2014; 11(4):436-444

10. Shah SJ, Kitzman DW, Borlaug BA, van Heerebeek L, Zile MR, Kass DA, Paulus WJ: Phenotype-Specific Treatment of Heart Failure With Preserved Ejection Fraction: A Multiorgan Roadmap. Circulation 2016; 134(1):73-90

11. Sengupta PP, Kramer CM, Narula J, Dilsizian V: The Potential of Clinical Phenotyping of Heart Failure With Imaging Biomarkers for Guiding Therapies: A Focused Update. JACC Cardiovasc Imaging 2017; 10(9):1056-1071

12. Kriegel AJ, Gartz M, Afzal MZ, de Lange WJ, Ralphe JC, Strande JL: Molecular Approaches in HFpEF: MicroRNAs and iPSC-Derived Cardiomyocytes. J Cardiovasc Transl Res 2017; 10(3):295-304

13. Yu S, Li G: MicroRNA expression and function in cardiac ischaemic injury. J Cardiovasc Transl Res 2010; 3(3):241-245

14. Ji X, Takahashi R, Hiura Y, Hirokawa G, Fukushima Y, Iwai N: Plasma miR-208 as a biomarker of myocardial injury. Clin Chem 2009;

55(11):1944-1949

15. Bernstein E, Caudy AA, Hammond SM, Hannon GJ: Role for a bidentate ribonuclease in the initiation step of RNA interference.

Nature 2001; 409(6818):363-366

16. Bartel DP: MicroRNAs: genomics, biogenesis, mechanism, and function. Cell 2004; 116(2):281-297

(5)

33 PRACA POGLĄDOWA

17. Zamore PD, Haley B: Ribo-gnome: the big world of small RNAs. Science 2005; 309(5740):1519-1524

18. Sayed D, Hong C, Chen IY, Lypowy J, Abdellatif M: MicroRNAs play an essential role in the development of cardiac hypertrophy.

Circ Res 2007; 100(3):416-424

19. Kumarswamy R, Thum T: Non-coding RNAs in cardiac remodeling and heart failure. Circ Res 2013; 113(6):676-689

20. Nair N, Kumar S, Gongora E, Gupta S: Circulating miRNA as novel markers for diastolic dysfunction. Mol Cell Biochem 2013;

376(1-2):33-40

21. Wong LL, Armugam A, Sepramaniam S, Karolina DS, Lim KY, Lim JY, Chong JP, Ng JY, Chen YT, Chan MM: Circulating microRNAs in heart failure with reduced and preserved left ventricular ejection fraction. Eur J Heart Fail 2015; 17(4):393-404

22. Watson CJ, Gupta SK, O'Connell E, Thum S, Glezeva N, Fendrich J, Gallagher J, Ledwidge M, Grote-Levi L, McDonald K: MicroRNA signatures differentiate preserved from reduced ejection fraction heart failure. Eur J Heart Fail 2015; 17(4):405-415

23. Schmitter D, Voors AA, van der Harst P: HFpEF vs. HFrEF: can microRNAs advance the diagnosis? Eur J Heart Fail 2015; 17(4):351- 354

24. van Rooij E, Sutherland LB, Liu N, Williams AH, McAnally J, Gerard RD, Richardson JA, Olson EN: A signature pattern of stress- responsive microRNAs that can evoke cardiac hypertrophy and heart failure. Proc Natl Acad Sci U S A 2006; 103(48):18255-18260 25. Ikeda S, He A, Kong SW, Lu J, Bejar R, Bodyak N, Lee KH, Ma Q, Kang PM, Golub TR: MicroRNA-1 negatively regulates expression of the hypertrophy-associated calmodulin and Mef2a genes. Mol Cell Biol 2009; 29(8):2193-2204

26. van Almen GC, Verhesen W, van Leeuwen RE, van de Vrie M, Eurlings C, Schellings MW, Swinnen M, Cleutjens JP, van Zandvoort MA, Heymans S: MicroRNA-18 and microRNA-19 regulate CTGF and TSP-1 expression in age-related heart failure. Aging Cell 2011;

10(5):769-779

27. Jazbutyte V, Fiedler J, Kneitz S, Galuppo P, Just A, Holzmann A, Bauersachs J, Thum T: MicroRNA-22 increases senescence and activates cardiac fibroblasts in the aging heart. Age (Dordr) 2013; 35(3):747-762

28. Boon RA, Iekushi K, Lechner S, Seeger T, Fischer A, Heydt S, Kaluza D, Tréguer K, Carmona G, Bonauer A: MicroRNA-34a regulates cardiac ageing and function. Nature 2013; 495(7439):107-110

29. Udali S, Guarini P, Moruzzi S, Choi SW, Friso S: Cardiovascular epigenetics: from DNA methylation to microRNAs. Mol Aspects Med 2013; 34(4):883-901

30. Wang J, Huang W, Xu R, Nie Y, Cao X, Meng J, Xu X, Hu S, Zheng Z: MicroRNA-24 regulates cardiac fibrosis after myocardial infarction. J Cell Mol Med 2012; 16(9):2150-2160

31. Zhou Y, Deng L, Zhao D, Chen L, Yao Z, Guo X, Liu X, Lv L, Leng B, Xu W: MicroRNA-503 promotes angiotensin II-induced cardiac fibrosis by targeting Apelin-13. J Cell Mol Med 2016; 20(3):495-505

32. Thum T, Gross C, Fiedler J, Fischer T, Kissler S, Bussen M, Galuppo P, Just S, Rottbauer W, Frantz S: MicroRNA-21 contributes to myocardial disease by stimulating MAP kinase signalling in fibroblasts. Nature 2008; 456(7224):980-984

33. van Rooij E, Sutherland LB, Thatcher JE, DiMaio JM, Naseem RH, Marshall WS, Hill JA, Olson EN: Dysregulation of microRNAs after myocardial infarction reveals a role of miR-29 in cardiac fibrosis. Proc Natl Acad Sci U S A 2008; 105(35):13027-13032

34. Derda AA, Thum S, Lorenzen JM, Bavendiek U, Heineke J, Keyser B, Stuhrmann M, Givens RC, Kennel PJ, Schulze PC: Blood-based microRNA signatures differentiate various forms of cardiac hypertrophy. Int J Cardiol 2015; 196:115-122

35. Chen S, Puthanveetil P, Feng B, Matkovich SJ, Dorn GW, Chakrabarti S: Cardiac miR-133a overexpression prevents early cardiac fibrosis in diabetes. J Cell Mol Med 2014; 18(3):415-421

36. Caroli A, Cardillo MT, Galea R, Biasucci LM: Potential therapeutic role of microRNAs in ischemic heart disease. J Cardiol 2013;

61(5):315-320

37. Dong S, Ma W, Hao B, Hu F, Yan L, Yan X, Wang Y, Chen Z, Wang Z: microRNA-21 promotes cardiac fibrosis and development of heart failure with preserved left ventricular ejection fraction by up-regulating Bcl-2. Int J Clin Exp Pathol 2014; 7(2):565-574

38. Xu GJ, Gan TY, Tang BP, Chen ZH, Ailiman M, Zhou XH, Jiang T, Song JG, Guo X, Li YD: Changes in microRNAs expression are involved in age-related atrial structural remodeling and atrial fibrillation. Chin Med J (Engl) 2013; 126(8):1458-1463

39. Xu XD, Song XW, Li Q, Wang GK, Jing Q, Qin YW: Attenuation of microRNA-22 depressed PTEN to effectively protect rat cardiomyocytes from hypertrophy. J Cell Physiol 2012; 227(4):1391-1398

(6)

34 PRACA POGLĄDOWA

Tabela 1. MicroRNA opisywane w niewydolności serca związanej z wiekiem Table 1. MicroRNA in heart failure associated with aging

MicroRNA Badany problem Ekspresja Uwagi Odnośniki

miR-1 Hypertrofia Obniżona [18] [25]

miR-18 Kardiomiopatia starcza Obniżona [26]

miR-19 Kardiomiopatia starcza Obniżona [26]

miR-21 HFpEF wywołana TAC

Migotanie przedsionków

Podwyższona

Nasilona apoptoza, atrofia i włóknienie serca Nasilenie włóknienia i migotania przedsionków,

[37]

[38]

miR-22 Starzenie się serca

Hypertrofia

Podwyższona Obniża ekspresję mimecanu (osteoglycin) w fibroblastach serca, przyśpiesza komórkowe starzenie się, nasila migrację fibroblastów Wzrost objętości kardiomiocytów poprzez wpływ na PTEN

[27]

[39]

miR-30c HFpEF, HFrEF Obniżona Potencjanie może różnicować z HFrEF [22]

miR-34a Starzenie się serca Podwyższona In vivo zmniejszenie aktywności miR-34a ogranicza obumieranie kardiomiocytów

[28]

125a-5p HFpEF, HFrEF Potencjanie może różnicować z HFrEF [21]

miR-146a HFpEF, HFrEF Obnizona Potencjanie może różnicować z HFrEF [22]

miR-183-3p HFpEF Obniżona [21]

miR-190a HFpEF, HFrEF Obniżona W HFrEF podobna do osób bez HF [21]

miR-193b-3p HFpEF Obniżona [21]

miR-193b-5p HFpEF Obniżona [21]

miR-195 Podwyższona [24]

miR-221 HFpEF, HFrEF Obniżona Potencjanie może różnicować z HFrEF [21] [22]

miR-328 HFpEF, HFrEF Obniżona Potencjanie może różnicować z HFrEF [22]

miR-375 HFpEF, HFrEF Obniżona Potencjanie może różnicować z HFrEF [22]

miR-454 Stabilna, izolowana DD Obniżona [20]

miR-545-5p HFpEF Podwyższona [21]

miR-550a-5p HFpEF, HFrEF Obniżona W HFrEF podwyższona [21]

miR-638 HFpEF, HFrEF Potencjanie może różnicować z HFrEF

miR-1233 HFpEF Podwyższona [21]

HFpEF - Heart Failure Preserved Ejection Fraction, HFrEF - Heart Failure Reduced Ejection Fraction, DD – Diastolic Disfunction, HF – Heart Failure, TAC - Transverse Aortic Constriction

Tabela 2. MicroRNA opisywane w związku z procesami mającymi wpływ na starzenie się serca Table 2. MicroRNA in heart aging mechanisms

Micro RNA Ekspresja Powiązane procesy Odnośniki

miR-21 Podwyższona Nasilenie włoknienia

Nasilenie stymulacji ERK i MAP

[32]

miR-24 Podwyższona Hamowanie remodelingu serca zależne od TGF-beta [30]

miR-29 Obniżona Nasilenie zwłóknienia czynność fibroblastów serca Kardiomiopatia przerostowa

[33]

[34]

miR-30 Obniżona Niewydolność serca [18]

miR-133 Obniżona Włoknienie serca w przebiegu cukrzycy [35]

miR-199a-3p Obniżona Ostra niewydolność serca, pogorszenie funkcji nerek miR-208a Podwyższona Dysproporcje MHC typu alfa i beta

Arytmie, włóknienie, przerost

[29]

miR-503 Podwyższona wzrost produkcji kolagenu , zwłóknienie [31]

ERK - Extracellular signal-Regulated Kinase, MAP - Mitogen Activated Protein, MHC - Myosin Heavy Chain, TGF beta - Transforming Growth Factor-beta