Nowe protokoły dwulekowe w II linii leczenia szpiczaka plazmocytowego

(1)

Nowe protokoły

dwulekowe w II linii leczenia szpiczaka

plazmocytowego

Wiesław Wiktor Jędrzejczak

Katedra i Klinika Hematologii, Onkologii i Chorób Wewnętrznych Warszawskiego Uniwersytetu

Medycznego w Warszawie

(2)

MGUS Szpiczak Szpiczak nawrotowy

Obserwacja I linia Przeszczepienie Remisja II linia III linia IV linia itd

Historia przebiegu leczonego szpiczaka

z wykorzystaniem przeszczepienia komórek krwiotwórczych

Zmod. Wg Durie BGM

(3)

MGUS Szpiczak Szpiczak nawrotowy

Obserwacja I linia leczenie podtrzymujące II linia III linia IV linia itd

Historia przebiegu szpiczaka leczonego

bez przeszczepienia komórek krwiotwórczych

Zmod. Wg Durie BGM

(4)

Ogólna zasada

• „Dwie nogi dobre, trzy nogi lepsze”, czyli, że protokoły trójlekowe są lepsze od protokołów dwulekowych.

• Jednakże, dodanie trzeciego leku to nie tylko większa skuteczność, ale także większa toksyczność.

• W dodatku szpiczak to nie tylko wiele kolejnych linii leczenia, ale także bardzo zróżnicowany stan ogólny chorych oraz bardzo różna agresywność choroby.

• Są więc chorzy, którzy ze względu na te czynniki mogą się bardziej kwalifikować do protokołów dwulekowych lub do protokołów dwulekowych wzbogaconych o tani dodatkowy lek, który nie jest finansowany w ramach programu lekowego.

(5)

Jakie możliwości?

• Stare programy:

• MP (melfalan, prednizon)

• VD (bortezomib, deksametazon)

• RD i Rd (lenalidomid, deksametazon)

• Nowe programy:

• PomD (pomalidomid, deksametazon)

• KD i Kd (karfilzomib, deksametazon)

(6)

PomD w ramach

programu lekowego

• 2.1. Kryteria kwalifikacji do leczenia pomalidomidem

• Do programu kwalifikowani są pacjenci z opornym

lub nawrotowym szpiczakiem plazmocytowym w wieku 18 lat i powyżej, u których stosowano uprzednio co najmniej dwa schematy leczenia, obejmujące zarówno lenalidomid i bortezomib, i u których w trakcie ostatniego leczenia

nastąpiła progresja choroby.

• Ponadto do programu lekowego, w celu zapewnienia kontynuacji terapii, mogą być włączeni pacjenci leczeni

pomalidomidem w ramach innego sposobu finansowania do czasu objęcia refundacją leku w programie lekowym, o ile na dzień rozpoczęcia terapii spełniali kryteria kwalifikacji wskazane w punkcie 2.1. oraz jednocześnie nie spełniali kryteriów niepozwalających na zakwalifikowanie do

programu ze względu na bezpieczeństwo

(7)

Kd (na razie bez finansowania)

• Karfilzomib jest skuteczny także u chorych opornych na bortezomib

• Karfilzomib ma inny profil toksyczności niż bortezomib (zamiast neurotoksyczności jest kardiotoksyczność)

(8)

Endeavour: Patient and Disease Characteristics at Baseline

Characteristic Kd (n=464) Vd (n=465)

Median age, years (range)

≥75 years, %

65 (35–89) 17

65 (30–88) 14

ECOG PS, %

0 1 2

48 45 7

50 44 6

ISS stage, %

I II or III

44 56

Cytogenetic risk category by FISH, %

High Standard Not available

21 61 18

24 63 13

Number of prior regimens, median (range)

1 2 3

2 (1–3) 50 34 16

2 (1–3)*

50 31 19

Prior therapies

Bortezomib Carfilzomib Lenalidomide Thalidomide

54

<1 38 45

54

<1 38

*One patient in the Vd group had 4 prior regimens.; ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group; FISH, fluorescence in situ hybridization; ISS, International Staging System; Kd, carfilzomib and dexamethasone; Vd, bortezomib and 53

dexamethasone.

(9)

Primary End Point: Progression-Free Survival Intent-to-Treat Population (N=929)

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0 Proportion Surviving Without Progression

0

Months Since Randomization Kd

Vd

Kd (n=464) 171 (37)

18.7

Vd (n=465) 243 (52)

9.4 0.53 (0.44–0.65) 1-sided P<0.0001 Disease progression or death – n (%)

Median PFS – months HR for Kd vs Vd (95% CI)

Median follow-up: 11.2 months

6 12 18 24 30

(10)

Overall Survival

Kd (n=464) 189 (40.7)

47.6

Vd (n=465) 209 (44.9)

40.0 0.791 (0.648–0.964)

1-sided P=0.0100 Death – n (%)

Median OS – months HR for Kd vs Vd (95% CI) 1.0

0.8 0.6 0.4 0.2 0

Proportion Surviving

0

Months Kd

Vd

12 18 24

6 48

464 465

373 351

335 293

308 256 423

402

10 5 Number at risk:

Kd Vd

30

270 228

36

162 140

42

66 39

Dimopoulos MA, et al. Presented at: 16^thInternational Myeloma Workshop; March 1-4, 2017; New Delhi, India.

(11)

OS Subgroups

Subgroup Age (years)

<65 65–74

≥75

Baseline ECOG PS 0

1 2

ISS stage I

II or III

Risk group by FISH* High

Standard

Lines of prior treatment 1

2–3

Prior bortezomib Yes

No

Vd

210 189 66 232 203 30 204 261

113 291 229 236 252 213 Kd

223 164 77 221 210 33 205 259 97 284 231 233 250 214

no. of patients HR (95% CI)

0.85 (0.63–1.13) 0.71 (0.51–0.98) 0.84 (0.52–1.36) 0.81 (0.59–1.12) 0.80 (0.61–1.05) 0.50 (0.26–0.98) 0.70 (0.49–1.00) 0.83 (0.66–1.05) 0.83 (0.58–1.19) 0.85 (0.65–1.10) 0.83 (0.61–1.14) 0.76 (0.59–0.99) 0.84 (0.65–1.08) 0.75 (0.55–1.02)

*Excludes patients with missing or unknown results Favors Kd Favors Vd

1

(12)

Latest Agents: PI-Based Studies

Outcomes

ENDEA VOR Kd vs

Vd^[1]

CASTOR DVd vs Vd^[2]

Panobinostat PVd vs Vd^[3,4]

Elotuzumab EVd vs Vd^[5]

PFS HR (95% CI)

0.53 (0.44- 0.65)

0.39 (0.28-0.53)

0.63 (0.52-0.76)

0.72 (0.59-0.88)

Median PFS, mos 18.7 NR 12.0 9.7

≥ VGPR, % 54 59 28 36

≥ CR, % 13 19 11 4

DoR, mos 21.3 NE 13.1 11.4

OS HR (95% CI)

0.79 (0.58-

1.08)

0.77 (0.47-1.26)

0.94 (0.78-1.14)

0.6 (0.32-1.15)

1. Dimopoulos MA, et al. Lancet Oncol. 2016;17:27-38. 2. Palumbo A, et al. ASCO 2016. Abstract LBA4.

3. San-Miguel JF, et al. Lancet Oncol. 2014;15:1195-1206. 4. San-Miguel JF, et al. Blood. 2015;126.

Abstract 3026. 5. Jakubowiak A, et al. Blood. 2016;127:2833-2840. Slide credit: clinicaloptions.com

(13)

Badanie A.R.R.O.W.

• Kd nie równa się Kd.

• Pierwotnie w Kd stosowano karfilzomib 2 x w tygodniu po 27 mg/m^2 na dawkę.

• W badaniu A.R.R.O.W. udowodniono, że podawanie go raz w tygodniu w dawce 70

mg/m^2 jest nie tylko wygodniejsze dla chorych ale jeszcze bardziej skuteczne przy tylko

nieznacznie zwiększonej skuteczności.

(14)

Kd

• 1.1. Kryteria kwalifikacji do leczenia karfilzomibem

• Do programu kwalifikowani są pacjenci z opornym

lub nawrotowym szpiczakiem mnogim w wieku 18 lat i powyżej, u których spełnione są następujące warunki:

• Otrzymano 1, ale nie więcej niż 3 wcześniejsze

schematy leczenia lub linie terapii szpiczaka mnogiego (terapia indukująca, po której nastąpi przeszczep

komórek macierzystych i terapia konsolidacyjna/

podtrzymująca są traktowane jako jedna linia terapii);

• LVEF ≥ 40%;

• Stan sprawności ECOG 0 - 2.

•

(15)

Gdyby udało się uzyskać finansowanie…

• To w leczeniu chłoniaka opornego i

nawrotowego w sytuacji np. oporności na

lenalidomid (program Rd) przed przejściem do programu z pomalidomidem można by było

zastosować ten zmodyfikowany program Kd, co przedzieliłoby dwie linie leczenia

wykorzystujące podobny mechanizm działania linią, która wykorzystuje inny mechanizm, co przynajmniej teoretycznie powinno zwiększyć również skuteczność pomalidomidu.

(16)

(17)

(18)

Leczenie szpiczaka plazmocytowego u chorych kwalifikowanych do

przeszczepienia

Leczenie I rzutu (VTD lub CyBorD)

remisja Progresja lub brak poprawy częściowej

Neurotoksyczność

przeszczepienie Lenalidomid

remisja Progresja lub brak poprawy częściowej

Podtrzymywanie Lub nawrót

Bortezomib Przeszczepienie

ratunkowe

Oporność lub nawrót Lenalidomid

Allo-HCT,VTD-PACE,

VAD, MP, bad.klin. Oporność lub Nawrót bendamustyna

bendamustyna

(19)

Leczenie szpiczaka plazmocytowego u chorych niekwalifikowanych do

przeszczepienia

Leczenie I rzutu (VTD lub CyBorD)

remisja

Progresja, brak poprawy częściowej Lub rozwój oporności po pierwotnej Reakcji - proponowane

Neurotoksyczność

Lenalidomid w skojarzeniach

Oporność lub

neurotoksyczność remisja

Progresja lub

brak poprawy częściowej

remisja Bendamustyna

Lenalidomid

W skojarzeniach Potrzebne

nowe leki Oporność lub Nawrót MP, VAD, Tal bad.klin.

Podtrzymanie Lub nawrót Bortezomib

W skojarzeniach

(20)

Ale jest problem chorych opornych

• Pierwotnie opornych: obecnie pierwotną oporność definiuje się jako niemożność

uzyskania co najmniej remisji częściowej za pomocą skojarzenia trójlekowego

obejmującego kortykosteroid, lek alkilujący i inhibitor proteazomu lub lek

immunomodulujący (talidomid)

• Wtórnie opornych: oporność rozwija się w trakcie leczenia po uzyskaniu pierwotnej

remisji.

(21)

W obydwu sytuacjach

• Tj. zarówno u chorych, u których planuje się

przeszczepienie, jak i u tych, u których się tego nie planuje trzeba uzyskać pierwszą remisję, choćby częściową.

• Większość ją uzyskuje, ale nie wszyscy.

• To są chorzy pierwotnie pojedynczo oporni.

(22)

Pojedynczo oporni

• W Polsce praktycznie to chorzy oporni na

bortezomib, ewentualnie oporni tylko na talidomid (lub oporni na bortezomid i talidomid – przy

założeniu, że wszyscy oni otrzymywali także kortykosteroid i w większości lek alkilujący).

• W wielu krajach takich chorych nie ma, gdyż leczenie zaczyna się albo od protokołu VRD

(bortezomid, lenalidomid, deksametazon) albo od KRD (karfilzomib, lenalidomid, deksametazon) – chorzy oporni na takie skojarzenie są już od

początku „podwójnie oporni”

(23)

Niezaspokojona potrzeba

• Chorzy pojedynczo oporni z możliwością leczenia chemioterapią wysokodawkową i przeszczepieniem komórek krwiotwórczych.

• Tacy chorzy dla umożliwienia skutecznej

mobilizacji i pobrania komórek krwiotwórczych wymagają redukcji nacieku szpiczaka w

szpiku.

• Dwie możliwości:

• Skojarzenie bortezomibu z panobinostatem

• Zastąpienie bortezomibu karfilzomibem i ewentualne skojarzenie z lenalidomidem

(24)

Niezaspokojone potrzeby w Polsce - szpiczak

• Podwójnie oporni (double resistant) oporni na bortezomib i talidomid

• Podgrupa 2a: oporni także na lenalidomid.

• Dla tych chorych mamy jedynie bendamustynę oraz leki alkilujące i kortykosteroidy, a także niekiedy badania kliniczne.

• Szczególne sytuacje:

• Podwójnie oporni chorzy kwalifikujący się do przeszczepienia

• Podwójnie oporni niekwalifikujący się do przeszczepienia

(25)

KRd Frail: IRd, ERd

Preferred Treatment Options for R/R Myeloma

Not refractory to lenalidomide

First relapse*

Refractory to lenalidomide^†

*Relapse occurring while off all therapy or while on small doses of single-agent lenalidomide or on bortezomib maintenance.

†Consider salvage auto transplant in eligible pts.

Any first relapse options not yet used Pom-based regimens (KPd, DPd, etc),

preferably include Dara

VTD-PACE

Bendamustine-based regimens, adding panobinostat

Preferred options Additional options

Second or higher relapse

Rajkumar SV, et al. N Engl J Med. 2016;375:1390-1392.

DRd DVd VCd

Frail: Pd, IPd

Slide credit: clinicaloptions.com

(26)

Dara

• Przeciwciało IgGkappa

• Badanie CASTOR (DVd vs Vd)

• Była ocena MRD: trzy progi czułości 10^-4, 10^-5, 10^-6

• DVd lepsze na każdym poziomie czułości, za wcześnie na ocenę OS

(27)

(28)

(29)

Phase II MMRC Trial: Extended KRd Therapy With ASCT in

Patients With ND Myeloma

• 4 cycles of KRd induction + ASCT, 8 cycles of KRd consolidation, 18 cycles of KRd maintenance

Zimmerman T, et al. ASH 2016. Abstract 675.

73

90 91 94

23

44

81

94

16

27

67

86

11

21

63

84

0 20 40 60 80 100

Post Induction (n = 75)

Post ASCT (n = 71)

Post Consolidation

(n = 70)

Post Maintenance

(n = 50)

≥ VGPR

≥ nCR

≥ CR sCR

Patients (%)

(30)

Carfilzomib/Len/Dex in

Newly Diagnosed MM: ORR With CRd

• Rapid, durable responses improve with continued treatment

• Depth and rate of response not affected by ISS stage or cytogenetic profile

• PFS: 97% (12 mos), 92% (24 mos)

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

All Pts (N = 53)

4+ Cycles (n = 49)

8+ Cycles (n = 36)

12+ Cycles (n = 29)

sCR nCR VGPR Pts With ORR (%) PR

Jakubowiak AJ, et al. Blood. 2012;120:1801-1809.

(31)

Weekly Carfilzomib +

Cyclophosphamide/ Dex:

Preliminary Efficacy

Outcome Phase I (n = 12) MTD (n = 19) Total (N = 28)

Median cycles received, n (range) 9 (1-9) 4 (1-9) 8 (1-9)

≥ORR ( PR), n (%) 11 (92) 15 (79) 24 (86)

 ≥ VGPR 9 (75) 11 (58) 18 (64)

 sCR + CR + nCR 4 (33) 4 (21) 7 (25)

1. Palumbo A, et al. ASH 2014. Abstract 175. 2. Bringhen S, et al. Blood. 2014;124:63-69.

Once weekly^[1] Twice weekly^[2]

At Least nCR At Least VGPR

50 40 30 20 10 0

Pts (%)

Cycle 4 Cycle 9

30

24

41 47 100

80 60 40 20 0

Pts (%)

Cycle 4 Cycle 9

89

57

91

77

(32)

Response, n (%)

Carfilzomib Dose, mg/m² ISS Stage Cytogenetics

20 27 36 I II III Normal/

favorable

Unfavorable

≥ PR 4 (100) 13 (100) 35 (97) 21 (100) 18 (100) 13 (93) 34 (100) 16 (94)

≥ VGPR 4 (100) 13 (100) 26 (72) 16 (76) 15 (75) 12 (86) 26 (76) 13 (76)

≥ nCR 3 (75) 10 (77) 20 (55) 12 (57) 10 (55) 11 (79) 20 (59) 11 (65)

sCR 1 (25) 7 (54) 14 (39) 7 (33) 8 (44) 7 (50) 13 (38) 9 (53)

Phase I/II Study of

Carfilzomib/Len/Dex in Newly Diagnosed MM

• Generally well tolerated and manageable adverse events

• Grade 3/4 adverse events in ≥10% of pts

• Hematologic: anemia, neutropenia, thrombocytopenia

• Nonhematologic: hyperglycemia, dyspnea, deep vein thrombosis/pulmonary embolism

Jakubowiak AJ, et al. Blood. 2012;120:1801-1809.

(33)

Ongoing Phase III CLARION Trial: Carfilzomib, Melphalan, Prednisone vs VMP

Transplant-ineligible pts with newly diagnosed MM

(N = 882, estimated enrollment)

Carfilzomib 20 mg/m²(over 30-60 mins) on Days 1 and 2 of cycle 1, escalation to 36 mg/m² on Days 8, 9, 22, 23, 29, 30 of cycle 1; Days 1,

2, 8, 9, 22, 23, 29 and 30 of cycles 2-9 +

Melphalan 1.3 mg/m²+

Prednisone 60 mg/m² on Days 1-4

VMP

Bortezomib 1.3 mg/m² on Days 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 and 32 of cycles 1-4, and Days 1, 8, 22, 29

of cycles 5-9 +

Melphalan 9 mg/m²on Days 1-4 + Prednisone 60 mg/m² on

Days 1-4 ClinicalTrials.gov. NCT01818752.

Primary endpoint:

PFS (36 mos)

Secondary endpoints:

OS (36 mos), CR, ORR, change from baseline in health-related quality-of-life score

(34)

KRd in Newly Diagnosed MM: Phase II Study Design

• Open-label, single-arm, multicenter study

• Primary endpoint: sCR at completion of consolidation

• Secondary endpoints: ORR at various points, MRD for pts with ≥ VGPR, safety/tolerability, PFS

Slide credit: clinicaloptions.com Roussel M, et al. ASH 2016. Abstract 1142.

Pts < 65 yrs of age with symptomatic NDMM

(N = 46)

Induction*

Carfilzomib 20/36 mg/m² IV Days 1, 2, 8, 9, 15, 16 Lenalidomide 25 mg Days 1-21

Dexamethasone 20 mg Days 1-2, 8-9, 15-16, 22-23 (cycles 1-4)

PBSC harvest (high-dose cyclophosphamide) followed by high-dose melphalan 200 mg/m²and ASCT

Consolidation*

Carfilzomib 36 mg/m² IV Days 1, 2, 8, 9, 15, 16 Lenalidomide 25 mg Days 1-21

Dexamethasone 20 mg Days 1-2, 8-9, 15-16, 22-23 (cycles 5-8)

*Mandatory antithrombotic prophylaxis with low molecular weight heparin.

Maintenance lenalidomide 10 mg Days 1-21 for 13 cycles*

(35)

KRd in Newly Diagnosed MM: Responses at End of Consolidation

Endpoint, n (%) End of Consolidation

(N = 46)

sCR 26 (57)

MRD using flow cytometry 32 (70)

MRD using next-generation sequencing 23 of 34 (68)

≥ CR 28 (61)

≥ VGPR 39 (85)

ORR 41 (89)

PD 1 (2)

Roussel M, et al. ASH 2016. Abstract 1142 Slide credit: clinicaloptions.com

(36)

Weekly Carfilzomib +

Cyclophosphamide/ Dex:

Safety and Tolerability

Outcome,^[1] n (%)

Phase I (n = 12)

MTD (n = 21)

Total (N = 30)

Any serious AE* 1 (8) 4 (19) 5 (17)

 Any drug-related serious AE^† 1 (8) 4 (19) 4 (13)

Dose reduction due to AE 3 (25) 0 3 (10)

Discontinuation due to AE 2 (17) 2 (9) 3 (10)

Median cycles, n (range) 9 (1-9) 4 (1-9) 8 (1-9)

*AEs graded using NCI-CTCAE v4.02. ^†Drug-related defined as related to any drug in the combination.

1. Palumbo A, et al. ASH 2014. Abstract 175. 2. Bringhen S, et al. Blood. 2014;124:63-69.

Outcome, % Once-Weekly Carfilzomib^[1] Twice-Weekly Carfilzomib^[2]

Grade 3/4 hematologic AEs 23 27

Grade 3/4 nonhematologic AEs 30 29

Median carfilzomib dose, mg 3534 2904

Carfilzomib dose adjustments

 Reductions 10 21

 Discontinuations 13 14

(37)

KRd in Newly Diagnosed MM: Serious AEs and Cardiovascular/Pulmonary Toxicity

Roussel M, et al. ASH 2016. Abstract 1142

Cardiovascular AE, All Grades, n

KRd Induction and Consolidation

(n = 45)

Cardiac failure 2

Pulmonary embolism Venous thrombosis Intracardiac thrombosis Superficial thrombosis

2 2 1 8 Bradycardia

Arrhythmia Atrial fibrillation Tachycardia

2 1 1 1

Hypertension 4

Cough Dyspnea

9 5

Serious AE, n

KRd Induction and Consolidation

(n = 45)

Any 30

Infections/infestations 12

Musculoskeletal/connective tissue 9

Cardiac and vascular 8

Blood and lymphatic 3

Injury, poisoning, procedural

complications 3

Gastrointestinal disorders 2

General disorders 2

Psychiatric disorders 1

(38)

Carfilzomib/Pomalidomide/Dexamethasone in Relapsed/Refractory Myeloma

Shah JJ, et al. Blood. 2015;126:2284-2290.

PFS OS

PFS (%)

Mos 100

80

60

40

20

0

0 3 6 9 1

2 1 5

1 8

2 1

2 4

2 7

3 0

3 3

3 6 Car/Pom/Dex (n = 32) Median PFS: 7.2 mos

OS (%)

Mos 100

80

60

40

20

0

0 3 6 9 1

2 1 5

1 8

2 1

2 4

2 7

3 0

3 3

3 6 Car/Pom/Dex (n = 32) Median OS: 20.6 mos

ORR 50%

≥ VGPR 16%

(39)

Anemia Neutropenia Thrombocytopenia Cardiac Nausea Other GI Fatigue Infections Metabolic abnormalities General muscle weakness Nervous system Dyspnea Skin, subcutaneous tissue

10 0

• Patients with myeloma who failed up to 5 prior regimens including a PI and lenalidomide (N = 32)

• All pts received pomalidomide 4 mg and dex 40 mg; 7 received ixazomib 3 mg, and 25 ixaxomib 4 mg

Krishnan A, et al. ASH 2016. Abstract 3316. Slide credit: clinicaloptions.com

Response With

Ixazomib 4 mg n = 25

ORR, % 48

Clinical benefit rate, % 76 Best response, n (%)

 VGPR 5 (20)

 PR 7 (28)

 MR 1 (4)

 SD 6 (24)

 PD 6 (24)

Completed cycles, n

(range) 4 (1-14)

Median DoR, days (range)

210 (84-395)

Response in

High-Risk Pts n = 12

ORR, % 58

Clinical benefit

rate, % 83

Best response, n (%)

 VGPR 3 (25)

 PR 4 (33)

 MR 1 (8)

 SD 2 (17)

 PD 2 (17)

Ixazomib, Pomalidomide, and Dex in Highly Refractory, Poor-Risk Myeloma (Phase I/II)

2 4 6 8

Gr 1 Gr 2 Gr 3 Gr 4

(40)

Responses Over Time in Relapsed

Myeloma: A Multicenter, Retrospective IMWG Study

Response, % First Regimen

(n = 462)

Second Regimen (n = 264)

Third Regimen (n = 137)

Best reponse (≥ PR) 33.1 24.6 26.3

CR/sCR 1.7 1.2 2.2

VGPR 9.5 6.5 5.8

PR 21.9 17.1 18.2

SD 35.0 43.2 38.7

PD 31.6 32.2 33.6

Best response (≥ PR)

with bort, len, or thal 12.1 9.8 10.2

Best response (≥ PR)

with car or pom 35.4 32.1 36.4

Median DoR, mos 2.8 2.4 2.2

Kumar SK, et al. Leukemia. 2017;[Epub ahead of print]. Slide credit: clinicaloptions.com

(41)

Phase II Trial of All-Oral Ixazomib/

Cyclophosphamide/Dexamethasone in R/R MM

Confirmed Best Response, n (%)

All Pts (N = 73)*

Pts < 65 Yrs (n = 37)

Pts ≥ 65 Yrs (n =36)

ORR (CR +

VGPR + PR) 35 (48) 12 (32) 23 (64)

CR + VGPR 12 (16) 3 (8) 9 (25)

CR 2 (3) 1 (3) 1 (3)

VGPR 10 (14) 2 (5) 8 (22)

PR 23 (32) 9 (25) 14 (39)

SD 28 (38) 19 (51) 9 (25)

PD 7 (10) 5 (14) 2 (6)

• Higher ORR (64% vs 32%) and higher CR + VGPR rate (25% vs 16%) in pts aged ≥ 65 vs < 65 yrs

• Median TTR : 1.9 mos

• In pts aged < 65 vs

≥ 65 yrs: 1.9 vs 2.3 mos

• Median DoR: NR, with DoR up to 17 mos

Kumar S, et al. ASH 2016. Abstract 3327. Slide credit: clinicaloptions.com

(42)

AE Profile of Currently Available PIs

Bortezomib Carfilzomib Ixazomib

Route of administration

IV, SQ IV PO

Dosing schedule Once weekly OR Days 1, 4, 8, 11 of 28-day cycle

Days 1, 2, 8, 9, 15, 16 of 28- day cycle or once weekly

Days 1, 8, and 15 of 28-day cycle

Select AEs to watch

 Peripheral neuropathy

 Hypotension

 Cardiac toxicity

 Pulmonary toxicity

 GI toxicity

 Thrombocytopenia

 Neutropenia

 Cardiac failure

 Renal insufficiency

 Dyspnea

 Hypertension

 Venous thrombosis

 Hemorrhage

 Hepatic toxicity

 Thrombocytopeni a

 GI toxicity

 Rash

 Hepatotoxicity

Drug interactions CYP3A4 inhibitors/inducers CYP3A4 inducers

: clinicaloptions.com

(43)

AE Profile of Currently Available PIs

Bortezomib Carfilzomib Ixazomib

Route of administration

IV, SQ IV PO

Dosing schedule Once weekly OR Days 1, 4, 8, 11 of 28-day cycle

Days 1, 2, 8, 9, 15, 16 of 28- day cycle or once weekly

Days 1, 8, and 15 of 28-day cycle Select AEs to

watch

 Hypotension

 Cardiac toxicity

 GI toxicity

 Neutropenia

 Cardiac failure

 Renal insufficiency

 Dyspnea

 Hypertension

 Venous thrombosis

 Hemorrhage

 Hepatic toxicity

 Thrombocytopeni a

 GI toxicity

 Rash

 Hepatotoxicity

Drug interactions CYP3A4 inhibitors/inducers CYP3A4 inducers

(44)

Nursing Implications: Carfilzomib

Carfilzomib 28-Day Cycle 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28

Cycle 1: 20 mg/m²

Cycle 2+: 27 mg/m²or 56 mg/m²

Carfilzomib [package insert].

Pt Education

 Instruct pts to monitor and report

symptoms (eg, dyspnea, fatigue, anemia, thrombocytopenia, TLS)

 Teach pt measures to prevent infection.

Administration: IV over 10 or 30 mins based on dose

‒ Approved for 2 consecutive days/wk for 3 wks but multiple studies give weekly dosing (ensure adherence to treatment schedule)

Premedication: 4-mg dexamethasone before each dose

Hydration: 250-500 mL IV saline before carfilzomib for all doses in cycle 1 and in subsequent cycles (monitor for fluid overload) Prophylaxis: decrease risk of herpes zoster reactivation with acyclovir

Monitor: signs of infection, blood counts (renal, liver function), TLS (consider uric acid–lowering drugs); cardiac eval: to prevent new onset or worsening of preexisting cardiac failure (eg, CHF, pulmonary edema, decreased ejection fraction)

(45)

Preferred Regimens Other Regimens Category 1

 VD KD

 KRd

 Rd

 Daratumumab/bortezomib/dexamethasone

 Daratumumab/lenalidomide/dexamethasone

 Elotuzumab/lenalidomide/dexamethasone

 Ixazomib/lenalidomide/dexamethasone

 Pomalidomide/dexamethasone Category 2A

 CyBorD

 VRd

 Daratumumab

 Pomalidomide/bortezomib/dexamethasone

 Pomalidomide/carfilzomib/dexamethasone

 Repeat primary induction Tx if relapse at > 6 mos

Category 1

 Bortezomib/liposomal doxorubicin

 Panobinostat/bortezomib/dexamethasone

Category 2A

 Bendamustine

 Bendamustine/bortezomib/dexamethasone

 Cyclophosphamide/lenalidomide/dexamethasone

 DCEP

 VTD-PACE

 Elotuzumab/bortezomib/dexamethasone

 High-dose cyclophosphamide

 Ixazomib/dexamethasone

 Panobinostat/carfilzomib

 Pomalidomide/cyclophosphamide/dexamethasone

NCCN Recommended Regimens for Pts With Relapsed/Refractory Myeloma

Slide credit: clinicaloptions.com Referenced with permission from the NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines^®) for multiple myeloma

Accessed January 31, 2017. To view the most recent and complete version of the guideline, go online to NCCN.org.

(46)

Recently Approved Agents and Regimens for Relapsed/Refractory Myeloma

Treatment Number of Previous

Lines of Therapy Carfilzomib (IV proteasome inhibitor) + lenalidomide +

dexamethasone* 1-3

Ixazomib (PO proteasome inhibitor) + lenalidomide +

dexamethasone ≥ 1

Panobinostat (PO HDAC inhibitor) + bortezomib + dexamethasone ≥ 2 Elotuzumab (IV anti-SLAMF7 antibody) + lenalidomide +

dexamethasone 1-3

Daratumumab (IV CD38-targeted antibody) monotherapy ≥ 3 Daratumumab (IV CD38-targeted antibody) + dexamethasone +

either lenalidomide or bortezomib ≥ 1

*Carfilzomib monotherapy 20/56 mg/m² IV previously approved for R/R myeloma.

(47)

Nowe kategorie oporności na dotychczasowe leczenie

• Potrójnie oporni (Triple resistant) oporni na bortezomib i lenalidomid oraz któryś z

następujących leków: karfilzomib, pomalidomid i panobinostat

• „Czterooporni” (Quadra resistant): chorzy oporni bortezomib, karfilzomib, lenalidomid i pomalidomid

• „Pięciooporni” (Penta resistant): dodatkowo jeszcze oporni na daratumumab

(48)

Nowe leki wykorzystujące nowe mechanizmy

działania

• Przeciwciała monoklonalne

• Daratumumab: 81% odpowiedzi u opornych na LenDex

• elotuzumab

• inhibitory deacylazy histonów

• Panobinostat: poprawia skuteczność bortezomibu

• Inhibitory kinazy Brutona

• Ibrutynib – badania wstrzymane.

• Inhibitory punktów sprawdzania

• Pembrolizumab: 65% odpowiedzi u opornych na 3

• Inhibitory BCL-2

• Wenetoklaks: 40% odpowiedzi tylko u chorych z t11:14

• Inhibitory eksportyny

• Selineksor: odpowiedzi u 4ro i 5cio-opornych

• Inne leki

• Nelfinawir (lek na Aids): uwrażliwia na bortezomib