22 Angelika Has

(1)

.NAUKOWCY.ORG.PL 3 (25)/2019 WWW.NAUKOWCY.ORG.PL 3 (25)/2019 WWW.NAUKOWCY.ORG.PL 3 (25)/2019

streszczenie

O

statnie stulecie było okresem dy- namicznego rozwoju nauk medycznych. Nau- ka rozwiązała wiele problemów związanych z diagnostyką i leczeniem licznych chorób. Nie sposób jednak nie dostrzec, że nie wszystkie działy medycyny rozwijają się w jednakowym tempie. Koagulologia jest tym działem medycyny, w którym tempo dokonującego się postępu ustępuje innym dziedzinom. Powo- dem tego jest niewątpliwie złożoność procesów hemostazy i ich zawiłe powiązania z licznymi, pierwotnymi procesami patologicznymi. Na polu profilaktyki i terapii chorób zakrzepowo- zatorowych jest wiele wątków, wymagających głębszej analizy. Wraz z postępem farmacji rośnie skuteczność i bezpieczeństwo stosowania leków przeciwzakrzepowych, ale ich asortyment nadal jest ubogi. Wśród lekarzy weterynarii zbyt wolno wzrasta świadomość konieczności wczesnej diagnostyki i profilaktyki stanów nadkrzepliwości. Wyrazem tego stanu rzeczy jest lakoniczność rozdziałów w podręcznikach chorób wewnętrznych, omawiających zaburzenia hemostazy. Celem niniejszej pracy jest przybliżenie mechanizmu działania i farmakokinetyki heparyny, przegląd wiedzy dotyczącej wskazań do jej stosowania, dawkowania oraz możliwości kontroli jej efektywności.

abstract

T

he last century was a period of dynam- ic development of medical science. Science has solved many problems related to the diagnostics and treatment of numerous diseases. However, we have to notice that not all of the medical departments are developing at the same rate.

Coagulology is a branch of medicine in which the rate of progres is not impress. The reason is a complexity of hemostasis process and their intricate connections with numerous of prima- ry pathological processes. There is much to dis- cover, especially in the field of prophylaxis and therapy of thromboembolism. With the prog- ress of pharmacy, the effectiveness and safety of anticoagulants is increasing. Among veterinar- ians, awareness of the necessity of early diagnostics and prophylaxis of hypercoagulability is growing too slowly. An expression of this state of affairs is a laconic nature of the chapters in the books of internal diseases, discussing dis- orders of hemostasis. The aim of this study is to approximate the mechanism of action and pharmacokinetics of heparyn. And also review the knowledge of the indications for use, dos- age and possibility of control effectiveness.

Angelika Has

Zakład Chorób Wewnętrznych Zwierząt Towarzyszących Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych Zwierząt Wydział Medycyny Weterynaryjnej

Uniwersytet Przyrodniczy w Lublinie 20-612 Lublin, ul. Głęboka 30

e-mail: angelikah@onet.pl

Heparyna w terapii psów

Heparin In dogs therapy

S

łowa kluczowe: heparyna, leczenie, psy, nadkrzepliwość.

K

ey words: heparin, treatment, dogs, hypercoagulability.

S^tr. 22 - 29

(2)

Wstęp

H

eparyna znana jest już od 1916 roku.

Szybko znalazła zastosowanie jako lek przeci- wzakrzepowy zarówno w medycynie ludzkiej, jak i weterynaryjnej. Wielokrotnie jednak skutki uboczne jej stosowania niwelowały chęć podjęcia leczenia z jej udziałem. (ER- ICKSON I IN., 2014). Heparyny używano z wielką ostrożnością aż do 1978 roku, kiedy to wyprodukowano po raz pierwszy heparynę drobnocząsteczkową (HDC). Preparaty heparyn drobnocząsteczkowych nie powodowały tak wielu powikłań krwotocznych, jak heparyna niefrakcjonowana (UFH). Od tego czasu wdrożono wiele badań nad skutecznością działania heparyny. Badania te prowadzono zarówno na zdrowych psach - w celu określenia farmakokinetyki leku, jak i u psów z zaburze- niami mogącymi prowadzić do rozwoju żylnej choroby zatorowo-zakrzepowej (LISKA I POTEET, 2003; KERL I HARNETT, 2007;

DONAHUE I IN., 2011; PARK I IN., 2013;

BLAIS I IN., 2019). Wyniki tych badań ze- brano i przedstawiono poniżej, by ułatwić zro- zumienie złożoności procesu i problemów z jakimi boryka się medycyna weterynaryjna w terapii heparyną (VANDIVER I VONDRA- CEK, 2012; ERICKSON I IN., 2014; MAN- ION I IN., 2016; MAYS I IN., 2018).

Heparyna - budowa, właściwości i działanie

H

eparyna jest naturalnie występującym, obdarzonym wysokim ładunkiem ujem- nym, heterogenicznym glikozaminoglikanem – GAG (HIRSH I IN., 2001). Po raz pierwszy wyizolowana została w 1916 r. przez McLeana z wątroby psa. Produkcja i maga- zynowanie heparyny odbywa się w komórkach tucznych znajdujących się w płucach, sercu, wątrobie, przydance naczyń krwionośnych,

nerkach i wielu innych narządach. Dobrze ro- zpuszcza się ona w wodzie, roztworach soli obojętnych i w roztworach buforowych. Godz- inami nie utraci aktywności w zakresie pH od 3,5 do 10,0, a ponadto jest związkiem o znacznej termostabilności (DĄBROWSKA I WIŚNIEWSKI, 1998). Posiada masę cząsteczkową od 3000 do 30 000 daltonów, a w preparatach handlowych, właśnie w zależności od masy wykazano wiele frakcji (HIRSH I IN., 2001).

Mimo, że najczęściej kojarzoną z heparyną właściwością jest jej działanie przeciwzakrzepowe, to tylko jedna trzecia jej cząsteczek rzeczywiście działanie to wykazuje.

Dyktowane jest to obecnością unikalnego pen- tasacharydu w około 30% cząsteczek heparyny.

Pentasacharyd ten posiada wysokie powinowactwo do antytrombiny III (ATIII), która jest naturalną glikoproteiną przeciwzakrzepową . Wiązanie tych cząsteczek prowadzi do zmiany konformacyjnej w ATIII, przyspieszając jej zdolność do inaktywacji enzymów krzepnięcia:

trombiny (czynnik IIa), czynnika Xa i czynnika IXa, co można wykazać przez pomiar poziomów anty-czynnika IIa (anty-IIa), anty-czynnika Xa (anty-Xa), poziomów ATIII, jak również czasów krzepnięcia, takich jak czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT) (HIRSH I IN., 2001). Aby zablokować trombinę, heparyna musi się związać zarówno z enzymem, jak i z ATIII, jednak unieczynnienie czynnika Xa wymaga jedynie połączenia heparyny z ATIII.

ATIII jest niezbędna do działania heparyny, stąd też w warunkach jej niedoboru działanie heparyny może być nieskuteczne. Dzieje się tak w schorzeniach wątroby, kiedy synteza ATIII może być upośledzona, podczas stosowania preparatów hormonalnych tj. estrogeny, czy przy zużyciu ATIII w przebiegu DIC - roz- sianego wewnątrznaczyniowego wykrzepiania (BEDNAREK I IN., 2010).

Cząsteczki heparyny, nie zawierające pen- tasacharydu, wykazują słabe działanie przeci-

H^eparyna^w^terapii^psów s^tr. 22 - 29

H

^eparyna

(3)

.NAUKOWCY.ORG.PL 3 (25)/2019 WWW.NAUKOWCY.ORG.PL 3 (25)/2019 WWW.NAUKOWCY.ORG.PL 3 (25)/2019 wzakrzepowe, jednak oddziaływają na płytki

krwi - wywołując małopłytkowość, a także na śródbłonek naczyń, skutkując występowaniem krwawień. Powikłania te stanowiły motywację do innowacyjnych rozwiązań, które powstały po uzyskaniu w 1978 roku heparyny o niskiej masie cząsteczkowej LMWH (low molecular weight heparin), zwanej też heparyną drobnocząsteczkową (HDC) (BEDNAREK I IN., 2010). Inaktywuje ona głównie czynnik Xa przy minimalnym działaniu antytrom- binowym. Zawiera od 25 do 50% cząsteczek, które posiadają zdolność tworzenia komplek- sów z ATIII. Wiąże się znacznie słabiej z białkami, co skutkuje lepszą biodostępnością przy małych dawkach i bardziej przewidywal- nym efektem antykoagulacyjnym. Wykazuje też mniejsze powinowactwo do czynnika von Willebranda, dzięki czemu wywołuje mniej krwawień niż heparyna niefrakcjonowana.

Drobnocząsteczkową heparynę otrzymuje się przez frakcjonowanie lub depolimeryzację standardowej heparyny (DĄBROWSKA I WIŚNIEWSKI, 1998). Przykładem heparyny drobnocząsteczkowej jest dalteparyna, o masie cząsteczkowej 5000Da, bądź enoksaparyna o masie 4500Da (BLAIS I IN., 2019).

Drogi podania

a skuteczność działania N

ajczęściej wybieranymi drogami podania jest iniekcja podskórna bądź dożylna.

Wystrzegać powinno się natomiast wykony- wania iniekcji domięśniowych z heparyną, ze względu na znaczne ryzyko wystąpienia krwi- aków w miejscu iniekcji (KERL I HARNETT, 2007).

Ze względu na zmniejszoną biodostępność przy podawaniu podskórnym można stosować większą dawkę początkową, lub rozpocząć terapię bolusem dożylnym i kontynuować podawaniem podskórnym. In-

A^ngelikA H^As

iekcje dożylne mogą odbywać się zarówno przez przerywane bolusy jak i ciągły wlew. Po wstrzyknięciu heparyna wiąże się z białkami osocza a także z komórkami śródbłonka i mak- rofagami (HIRSH I IN., 2001). Alternaty- wne drogi podawania w przypadku heparyny obejmują podawanie doustne, nebulizację, dopłucne i miejscowe (ERICKSON I IN., 2014; MANION I IN., 2016).

Wykazano, że wziewna heparyna u ludzi wykazuje działanie przeciwzakrzepowe i może zmniejszyć częstość występowania poopera- cyjnej zakrzepicy żył głębokich (WRIGHT I IN., 1979). LMWH – heparyny o niskiej masie cząsteczkowej, stosowane są także jako lek o właściwościach zarówno przeciwzapalnych jak i przeciwzakrzepowych w leczeniu żylnej choroby zakrzepowej u ludzi z chorobami płuc (BAI I AHSAN, 2010). Także u psów podjęto próby podawania niefrakcjonowanej heparyny wziewnej, jednak nie znaleziono dowodów świadczących o jej rzeczywistym wchłanianiu tą drogą (MANION I IN., 2016).

Do niedawna uważano, że heparyna po- dawana doustnie jest minimalnie wchłaniana, co było poparte niewielkimi zmianami pozi- omów APTT w osoczu po podaniu doustnym (MONEY I YORK, 2001). Jednak kolejne prace, ukazywały odmienne wnioski. Hepa- ryny doustne (zarówno UFH, jak i LMWH) są rozmieszczane w śródbłonku, co powoduje minimalne zmiany parametrów krzepnięcia takich jak APTT, ale ze znacznym zmniejsze- niem tworzenia się skrzepliny. Badania te prowadzono w oparciu o modele skrzepliny u szczurów (PINEL I IN., 2004). Doustne heparyny oceniane u ludzi, wykazały zmianę aktywności przeciwkrzepliwej, a ich obecność wykazano w badanym moczu (HIEBERT I IN., 2005). Także psy postawiono na ce- lownik podczas badań skuteczności niefrakcjonowanej heparyny podawanej doustnie.

Zaobserwowano zmianę poziomów ATIII, która była związana ze spadkiem aktywności

s^tr. 22 - 29

(4)

APTT i anty-Xa, jednocześnie nie wywołując negatywnych skutków. Mimo pozytywnych wyników i braku powikłań zwrócono jednak uwagę na konieczność badań nad bezpiecznym dawkowaniem (ERICKSON I IN., 2014).

Dawkowanie heparyny oraz jego kontrola

P

omiar aktywności białka osocza anty- Xa, jest obecnie uważany za najbardziej rzetelny do monitorowania terapii niefrakcjonowaną heparyną w medycynie ludzkiej (VANDIVER I VONDRACEK, 2012). Słuszność kontroli dawki niefrakcjonowanej heparyny na postawie analizy czynnika anty-Xa podkreślają chociażby badania kliniczne na psach z niedokrwistością autoimmunohemolityczną. Odpowiednio do- brana i kontrolowana dawka znacznie zm- niejsza śmiertelność w zestawieniu z grupą, w której dawka leku jest stała (HELMOND I IN., 2010). Niestety utrudniona dostępność do badania i kwestie biologiczne utrudniają praktyczne wykorzystanie metody (VANDIVER I VONDRACEK, 2012).

W celach terapeutycznych aktywność przeciwzakrzepowa UFH mierzona jest za pomocą czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT) (HIRSH I RASCHKE, 2004). Za cel stawiane jest przedłużenie APTT do zakresu terapeutycznego. Pomimo łatwości użycia, zmienność odczynników i oprzyrządowania w różnych jednostkach powoduje znaczne różnice w zmierzonym APTT.

Ponadto, klinicznie istotne korelacje między aktywnością aPTT i anty-Xa okazują się niespójne zarówno w medycynie ludzkiej jak i weterynaryjnej (VANDIVER I VONDRA- CEK, 2012; MISCHKE I JACOBS, 2001).

Duże nadzieje dla medycyny weterynaryjnej niesie tromboelastografia. Bada- nia kontrolne na zdrowych psach ukazują potencjalną możliwość monitorowania terapii

UFH za pomocą TEG (MCLAUGHLIN I IN., 2017).

Zaleca się więc stosowanie indywidu- alnej dawki UFH na podstawie przedłużonej wartości APPT do 1,5-2,5 czasu bazowe- go, mierzonej po każdym bolusie lub co 12 godzin (KERL I HARNETT, 2007). Inne rozwiązanie, to dawkowanie na podstawie wartości czynnika anty-Xa, którego wartości powinny oscylować w przedziale 0,35-0,7 U/

ml (BLAIS I IN., 2019). Biorąc pod uwagę konieczność pomiarów powyższych czynników, zastosować można podaż dożylną UFH w bolusie 100U/kg, a następnie we wlewie stałym 480–900 U/kg/24h (20–37.5 U/kg/h) (BLAIS I IN., 2019). Łącząc podaż podskórną (SC) z wlewem dożylnym należy zastosować podanie SC 150-200 U/kg, a następnie 12-15 U/kg/h we wlewie stałym. Decydując się na podanie wyłącznie SC, należy stosować dawkę 500U/

kg co 8 godzin (KERL I HARNETT, 2007) bądź 150–300 U/kg co 6 godzin (BLAIS I IN., 2019).

Leczenie ludzi heparyną drobnocząste- czkową wymaga minimalnego monitorowania terapeutycznego, ponieważ aktywność przeciwkrzepliwa jest silnie skorelowana z dawkowaniem według masy ciała. Chociaż heparyny o niskiej masie cząsteczkowej są znacznie droższe niż heparyna niefrakcjonowana, to rzadsze dawkowanie, możliwość leczenia ambulatoryjnego i zmniejszona konieczność dostosowywania dawki za pomocą monitorowania krwi sprawiają, że stosowanie HDC z ekonomicznego punktu widzenia jest praktyc- zniejsze (HIRSH I IN., 1998).

Największa różnica między małymi zwierzętami a ludźmi polega na tym, że odstępy między dawkami dla heparyny drobnocząsteczkowej są skrócone u małych zwierząt. Dlatego też schematy dawkowania raz dziennie, które sprawiają, że leki te są ko- rzystne u ludzi, nie sprawdzają się u pacjen- tów weterynaryjnych (KERL I HARNETT,

(5)

.NAUKOWCY.ORG.PL 3 (25)/2019 WWW.NAUKOWCY.ORG.PL 3 (25)/2019 WWW.NAUKOWCY.ORG.PL 3 (25)/2019 2007). Gdy dalteparynę, czyli heparynę

drobnocząsteczkową, podawano podskór- nie w dawce 100 U/kg zdrowym psom, okres półtrwania w osoczu wynosił jedynie dwie godziny, a aktywność czynnika anty- Xa powróciła do wartości wyjściowych po 12 godzinach (GREBE I IN., 2000). Natomiast po podaniu powtarzanych dawek dalteparyny psom w ilości 150 U/kg co 8 godzin, wyniki testu anty-aktywowanego czynnika anty-Xa wynosiły od 0,4 do 0,8 U/ml (MISCHKE I IN., 2001). Powyższe wartości określają też kontrolę skutecznego i bezpiecznego stosowania dalteparyny w dawce SC 100–175 U/kg co 8 godzin (BLAIS I IN., 2019)

Enoksaparyna, także będąca heparyną drobnocząsteczkową o masie 4500Da, w przeciwieństwie do medycyny ludzkiej nie powoduje znacznego obniżenia poziomu anty-Xa u psów, stąd poziom kontroli dawek powin- ien opierać się o wartości 0,5-2 U/ml (KERL I HARNETT, 2007). Bezpieczna i dobrze tolerowana dawka enoksaparyny podawanej podskórnie dla psa wynosi 0,8 mg/kg co 6 godzin (BLAIS I IN., 2019).

Klinicznie istotne znaczenie podczas terapii heparyną posiada siarczan protaminy.

Odwraca ona przeciwzakrzepowe działanie heparyny, co w przypadku szalenie wąskiej granicy, pomiędzy tym, co bezpieczne i wska- zane, a będące zagrożeniem dla życia, jest niez- wykle istotne. Jednak także w tym przypadku należy zwrócić uwagę na konieczność powol- nego podawania, ponieważ może wywołać lic- zne efekty uboczne przy szybkim wlewie bądź przedawkowaniu. Zalecane dawki dożylne u psów to 1-1,5 mg siarczanu protaminy na każde użyte 100U heparyny, 1mg na każde użyte 100U dalteparyny i 1mg na każdy podany 1mg enoksaparyny (KERL I HARNETT, 2007).

Praktyczne zastosowanie heparyny w medycynie

weterynaryjnej

K

ażdy stan chorobowy, który pre- dysponuje do możliwych komplikacji w postaci żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej stanowi wskazanie do użycia heparyny u psów. W chorobach tych przoduje niedokrwistość auto- immunohemolityczna. Szacuje się, że w jej efek- cie u psów aż 30 do 60% zgonów wywołanych jest przez zakrzepicę żylną i zatorową płuc (REIMER I IN., 1999).

Nadczynność kory nadnerczy – hiper- adrenokortycyzm, zwany też zespołem Cush- inga, to choroba, która na skutek zwiększonego wydzielania glikokortykosteroidów pre- dysponuje do wielu powikłań. Najistotniejszym jest jednak zakrzepica z zatorami płuc, skutkująca ostrą niewydolnością oddechową (PARK I IN., 2013). Warto też zwrócić uwagę, że tym samym terapia sterydowa, synergistyc- znie zwiększająca ilość glikokortykosteroidów w organizmie, także może predysponować do wystąpienia zakrzepicy żylnej u psów.

Nefropatia białkogubna oraz niewydo- lność nerek są chorobami, w przypadku których wielokrotnie notuje się nadkrzepliwość (DO- NAHUE I IN., 2011). Enteropatia z utratą białka jest ciężką chorobą jelita cienkiego, pozwalającą na ucieczkę białek do światła jelita, a także będąca częstą przyczyną choroby zakrzepowo-zatorowej, choć patogeneza nie została dokładnie poznana (GOODWIN I IN., 2011).

Także parwowiroza, zakaźna, wirusowa choroba, dotykająca głównie szczenięta i psy dorosłe, które nie zostały zaszczepione, występuje zwykle w postaci jelitowej, której częstą konsekwencją jest nadkrzepliwość (OTTO I IN., 2000).

Nie tylko choroby metaboliczne mogą wywołać zaburzenia hemostazy. Zatorowość występuje jako komplikacja u większości pacjentów poddanych zabiegowi całkowitej

A^ngelikA H^As s^tr. 22 - 29

(6)

wymiany stawu biodrowego (LISKA I PO- TEET, 2003).

Inne choroby, podczas których notowane są w przypadku psów stany nadkrzepliwości, skutkujące chorobą zakrzepowo-zatorową, to znaczna robaczyca, zaburzenia hemostazy będące elementem zespołu paranowotworowe- go, zapalenie trzustki, sepsa czy urazy me- chaniczne ale także czynniki jatrogenne, takie jak długotrwałe używanie dożylnego katetera (KERL I HARNETT, 2007).

Z doświadczeń własnych wynika, że heparyna w kroplach do oczu służy do ochrony powierzchni rogówki, pielęgnacji powiek i spo- jówek oraz w celu zmniejszenia podrażnienia i pieczenia oczu oraz skóry wokół oczu, w szczególności w leczeniu zespołu suchego oka. Jako lek magistralny heparyna stosowana jest w okulistyce weterynaryjnej jako środek pobudzający gojenie i immunomodulujący w leczeniu wrzodów rogówki u zwierząt (PAKUŁA I IN., 2017).

Opisano też wpływ heparyny i N- acetyloheparyny w modulowaniu czynności śródbłonka wieńcowego po uszkodzeniu nie- dokrwienno-reperfuzyjnym. Ustalono, że zastosowanie heparyny umożliwia zachowanie funkcji śródbłonka wieńcowego po krótkim niedokrwieniu (reperfuzji). Mechanizm ten jest niezależny od aktywności przeciwzakrzepowej heparyny (KOURETAS I IN., 1999).

Należy jednak zwrócić uwagę na tak zwany „stan odbicia” doskonale opisany w medycynie ludzkiej, polegający na powstaniu stanu nadkrzepliwości po zaprzestaniu stosowania heparyny. Ze względu na możliwość wystąpienia podobnej formy zaburzenia u psów, należy pamiętać o konieczności kontroli stanu klinicznego pacjenta po zaprzestaniu leczenia (MAYS I IN., 2018).

Podsumowanie

Z

arówno heparyna niefrakcjonowana, jak i drobnocząsteczkowa, wykazują skutec- zne działanie przeciwzakrzepowe. Heparyna drobnocząsteczkowa jest jednak bardziej prze- widywalna w działaniu, a dawkowanie nie musi podlegać tak drastycznej kontroli jak UFH. Z punku widzenia ekonomicznego właściciela heparyna niefrakcjonowana jest tańsza, lecz należy też mieć na uwadze koszt dodatkowej diagnostyki związanej z kontrolą dawki. W wielu schorzeniach zakrzepowość jest stanem będącym konsekwencją choroby i może być bezpośrednim powodem zejścia śmiertelnego.

Mogłoby się okazać, że profilaktyczne stosowanie heparyny może znacznie wydłużyć przeżywalność chorych psów z powikłaniami wywołanymi nadkrzepliwością. Wnioski te jednak wciąż wymagają dalszych badań nad skutecznością działania heparyny w praktyce lekarsko-weterynaryjnej.

Literatura

BAI S., AHSAN F. 2010. Inhalable liposomes of low molecular weight heparin for the treatment of venous thromboembolism. J Pharm Sci. 99, 4554–4564.

BEDNAREK W., RADZIEJEWICZ P., SOBSTYL M., BEDNAREK A. 2010. Evo- lution of the anticoagulant treatment. “From tick and leech to pill” Prz Menopauz. 14(4).

BLAIS M.C., BIANCO D., GOGGS R., LYNCH A. M., PALMER L., RALPH A., SHARP C. R. 2019. Consensus on the Ratio- nal Use of Antithrombotics in Veterinary Crit- ical Care (CURATIVE): Domain 3—Defin- ing antithrombotic protocols. J Vet Emerg Crit Care. 29, 60–74.

(7)

.NAUKOWCY.ORG.PL 3 (25)/2019 WWW.NAUKOWCY.ORG.PL 3 (25)/2019 WWW.NAUKOWCY.ORG.PL 3 (25)/2019 Biologiczne i terapeutyczne właściwości hepa-

ryny. Medycyna Wet. 52(11), 692-696.

DONAHUE S.M., BROOKS M., OTTO C.M. 2011. Examination of hemostatic parameters to detect hypercoagulability in dogs with severe protein‐losing nephropathy. J Vet Emerg Crit Care. 21, 346-355.

ERICKSON M., HIEBERT L.M., CARR A.P., STICKNEY J.D. 2014. Effect of oral administration of unfractionated heparin (UFH) on coagulation parameters in plasma and levels of urine and fecal heparin in dogs. Can J Vet Res. 78(3), 193–201.

GOODWIN L., GOGGS R., CHAN D., ALLENSPACH K. 2011. Hypercoagulability in Dogs with Protein‐Losing Enteropathy. J Vet Intern Med. 25, 273-277.

GREBE S., JACOBS C., KIETZMANN M. 2000. Phamacokinetics of low-molecular-weight heparins Fragmin D in dogs. Berl Munch Tierarztl Wochenschr. 113, 103-107.

HELMOND S.E., POLZIN D.J., ARM- STRONG P.J. 2010. Treatment of immun- emediated hemolytic anemia with individually adjusted heparin dosing in dogs. J Vet Intern Med. 24(3), 597–605.

HIEBERT L.M., WICE S.M., PING T. 2005.

Increased plasma anti-Xa activity and recov- ery of heparin from urine suggest absorption of orally administered unfractionated heparin in human subjects. J Lab Clin Med. 145, 151–

155.

HIRSH J., ANAND S.S., HALPERIN J.L., FUSTER V. 2001. Mechanism of action and pharmacology of unfractionated heparin. Arte- rioscler Thromb Vasc Biol. 21, 1094–1096.

HIRSH J., RASCHKE R. 2004. Heparin and low molecular weight heparin: the sev- enth ACCP conference on antithrombotic and thrombolytic therapy. Chest. 126(3), 188–203.

HIRSH J., WARKENTIN T.E., RASCHKE R. 1998. Heparin and low-molecular-weight heparin: mechanisms of action, pharmacokinetics, dosing considerations, monitoring, ef- ficacy, and safety. Chest. 114, 489-510.

KERL M. E., HARNETT B.E. 2007. Unfrac- tionated and low-molecular-weight heparin for hypercoagulability in dogs and cats. Veterinary Medicine Mar 01.

KOURETAS P.C., KIM Y.D. CAHILL P.A., MYERS A.K., TO L.N., WANG Y., SITZMANN J.V., HANNAN R.L. 1999.

Nonanticoagulant Heparin Prevents Coronary Endothelial Dysfunction After Brief Ischemia- Reperfusion Injury in the Dog. Circulation.

99(8), 1062-1068.

LISKA W.D., POTEET B.A. 2003. Pulmo- nary embolism associated with canine total hip replacement. Vet Surg. 32, 178-186.

MANION J.S., THOMASON J.M., LANGS- TON V.C., CLAUDE A.K., BROOKS M.B., MACKIN A.J. 2016. Anticoagulant effects of inhaled unfractionated heparin in the dog as determined by partial thromboplastin time and factor Xa activity. J Vet Emerg and Crit Car.

26(1), 132–136.

MAYS E.M., DORMAN D.C., MCKEND- RY C., STAT M., HANEL R.M. 2018. A pilot study documenting increased thrombin gener- ation following abrupt withdrawal of heparin therapy in healthy dogs. J Vet Emerg and Crit Car. 28(6), 518–526.

MCLAUGHLIN C.M., MARKS S.L.,

A^ngelikA H^As s^tr. 22 - 29

(8)

DORMAN D.C., MOTSINGER-REIF A., HANEL R.M., 2017. Thromboelastographic monitoring of the effect of unfractionated heparin in healthy dogs. J Vet Emerg Crit. 27(1), 71–81.

MISCHKE R., GREBE S., JACOBS C. 2001.

Amidolytic heparin activity and values for sev- eral hemostatic variables after repeated subcu- taneous administration of high doses of a low molecular weight heparin in healthy dogs. Am J Vet Res. 62, 595-598.

MISCHKE R., JACOBS C. 2001. The monitoring of heparin administration by screening tests in experimental dogs. Res Vet Sci. 70(2), 101–108.

MONEY S.R., YORK J.W. 2001. Develop- ment of oral heparin therapy for prophylaxis and treatment of deep venous thrombosis. Car- diovasc Surg. 9, 211–218.

OTTO C.M., RIESER T.M., BROOKS M.B., RUSSELL M.W. 2000. Evidence of hypercoagulability in dogs with parvoviral enteritis. J Am Vet Med Assoc. 217, 1500–1504.

PARK F.M., BLOIS S.L., ABRAMS‐OGG A.C.G., WOOD R.D., ALLEN D.G., NYKAMP S.G., DOWNIE A. 2013. Hyper- coagulability and ACTH‐Dependent Hyper- adrenocorticism in Dogs. J Vet Intern Med. 27, 1136–1142.

PAKUŁA P., SZKLARZ M.,

SŁOWIKOWSKA M., JANECZEK M., NIEDŹWIEDŹ A. 2017. Owrzodzenie rogówki u koni – aktualne spojrzenie na leczenie. Życie Wet. 92(12), 895-899.

PINEL C., WICE S.M., HIEBERT L.M.

2004. Orally administered heparins prevent ar- terial thrombosis in a rat model. Thromb Hae-

most. 91, 919–926.

REIMER M.E., TROY G.C., WARNICK L.D. 1999. Immune-mediated hemolytic anemia: 70 cases (1988–1996). J Am Anim Hosp Assoc. 35(384), 391.

VANDIVER J.W., VONDRACEK T.G.

2012. Antifactor Xa levels versus activated partial thromboplastin time for monitoring unfractionated heparin. Pharmacotherapy. 32(6), 546–558.

WRIGHT C.J., MAHADOO J., JAQUES L.B. 1979. Anticoagulant activity and operative blood loss after intrapulmonary heparin. Br J Surg. 66, 844–847.