Stem cell transplantation in chronic lymphocytic leukemia

(1)

Praca poglądowa/Review

Transplantacje komórek krwiotwórczych w przewlek łej bia łaczce limfocytowej

Stem cell transplantation in chronic lymphocytic leukemia

Wojciech Legieć

^1,

*, Iwona Hus

^1,2

, Marek Hus

¹

1KlinikaHematonkologiiiTransplantacjiSzpiku,UniwersytetMedycznywLublinie

2SamodzielnaPracowniaTransplantologiiKlinicznejUniwersytetMedycznywLublinie

Wprowadzenie

Pierwsze próby stosowania transplantacji komórek krwio- twórczych (stem cell transplantation; SCT) w przewlekłej bia- łaczce limfocytowej (PBL)miały miejscew latach 90. ubieg- łegowieku[1,2].Możliwośćzniszczeniaklonubiałaczkowego przez wysokodawkową chemioterapię stanowiła podstawę merytoryczną uzasadniającą rozpoczęcie badań nad rolą

transplantacji w terapii PBL. Od pierwszych zastosowań metodtransplantacyjnychwleczeniutejchorobyulegałyone licznym modyﬁkacjom. Wszystkie dostępne rodzaje transplantacji były stosowane chorych na PBL, a zdobyte przez wiele latdoświadczenia pozwoliły natymczasoweustalenie miejsca transplantacjikomórekkrwiotwórczychwterapiitej choroby–tymczasowe,zuwaginastałypostępwpoznawaniu biologiiPBLipojawianiesięnowych,corazbardziejskutecz- nychibezpiecznychleków[3,4].

informacje o artykule

Historiaartykułu:

Otrzymano:18.03.2014 Zaakceptowano:01.04.2014 Dostępneonline:13.04.2014

Słowakluczowe:

transplantacjakomórek krwiotwórczych

marginalnachorobaresztkowa

przewlekłabiałaczkalimfocytowa

Keywords:

HematopoieticStemCell Transplantation

MinimalResidualDisease

ChronicLymphocyticLeukemia

abstract

Despitethesignificantprogressthathasbeenmadeinrecentyearsinthetreatmentof chroniclymphocyticleukemia(CLL),mainlyduetotheintroductionofmonoclonalanti- bodies,allogeneichematopoieticcelltransplantationremainstheonlymethodthatcould potentiallycureCLL.However,becauseofhighperitransplantmortality,thismethodis reservedonlyforpatientswithhigh-riskCLL.Autologoustransplantationiscurrentlynot recommendedforpatientswithCLLduetothelackofadvantageoverthestandardfirst- lineFCRimmunochemotherapyandthelackofefficacyinhigh-riskCLL.

*Adresdokorespondencji:KlinikaHematoonkologiiiTransplantacjiSzpikuUniwersytetuMedycznegowLublinie,ul.Staszica11, 20-081Lublin,Polska.Tel.:+48815345468;fax:+48815345605.

Adresemail:[email protected](W.Legieć).

ContentslistsavailableatScienceDirect

Acta Haematologica Polonica

journal homepage:www.elsevier.com/locate/achaem

http://dx.doi.org/10.1016/j.achaem.2014.04.012

(2)

Autotransplantacje komórek krwiotwórczych w PBL (autoSCT)

Pierwsze próby stosowania autoSCT w PBL, prowadzone jeszczewlatach90.,budziłynadziejenauzyskanieistotnego wpływunaprzebiegchorobyitymsamympoprawęrokowa- niapacjentów. Były onestosowane przede wszystkim jako część leczeniapierwszoliniowego, powstępnej chemioterapii w różnych układach – takich jak CHOP (cyklofosfamid, doksorubicyna,winkrystyna,prednizon),mini-CHOP,FC(fludarabina, cyklofosfamid) czy FCR (fludarabina, cyklofosfamid, rytuskymab), i pozwoliły uzyskać istotne wydłużenie czasu do progresji choroby (progression-free survival; PFS) [5, 6]. W roku 2011 Sutton i wsp. [5] przedstawili wyniki randomizowanego badania, w którym chorzy z nowo roz- poznanąPBLwstadiumBlubCwgBineta,wwieku65.rż., otrzymywaliwstępnie 3cykle mini-CHOPi3 cyklefludara- biny.Chorzy,którzyuzyskali odpowiedźcałkowitą (complete response;CR),bylirandomizowanidodwóchgrup–obserwa- cyjnejlubpoddawanejautoSCT.Mobilizacjękomórekmacie- rzystych przeprowadzano z zastosowaniem lenograstymu w dawce 10mg/kg/dobę przez 5–6 dni. Pozostali chorzy, którzy nie uzyskali CR, byli również randomizowani do dwóchgrup–poddawanejautoSCTlubpoddawanejchemio- terapii w układzie FC (3 cykle). Przed planowaną autoSCT chorzy otrzymywali jeden do dwóch cykli chemioterapii w układzie DHAP (cisplatyna, arabinozyd cytozyny, deksa- metazon) + lenograstym w dawce 150mg/m²/dobę, a następnie przeprowadzana była afereza komórekmacie- rzystych.Zaminimalną, niezbędną dotransplantacji liczbę komórekmacierzystychuznano210⁶/kgm.c.Wprotokole kondycjonującym przed autoSCT podawano cyklofosfamid w dawce 60mg/m²/dobę przez 2 dni z frakcjonowanym napromienianiemcałegociała(10Gy)przez3dni.Po3latach obserwacji przeżycie wolne od zdarzeń (event free survival;

EFS) w grupie, która uzyskała CR po wstępnym leczeniu, wynosiło79,8%dlachorychpoddanychautoSCTi35,4%dla chorych obserwowanych. Zastosowanie autoSCT jako konsolidacji powstępnejchemioterapii, w wynikuktórej uzys- kanoCR,wpłynęłonaistotnewydłużenieEFS.Nieobserwo- wanojednakróżnicydotyczącejcałkowitegoprzeżycia(ove- rall survival; OS). U chorych, którzy nie uzyskali CR przed randomizacja, nie obserwowano żadnych różnic ani doty- czących EFS, ani OS w zależności od zastosowania DHAP i autoSCT lub FC (EFS, odpowiednio: 48,9%, vs 44,4%).

W roku 2014 Magni i wsp. [8] opublikowali wyniki pierw- szegorandomizowanegobadania, w którym porównaliwy- niki zastosowania wysokodawkowej chemioterapii + autoSCTjakokonsolidacjipoFCRzsamąchemioimmunote- rapią(FCR).Ostateczniepotwierdzilioniwcześniejprezento- wane wyniki mniejszych, nierandomizowanych badań, że zastosowanie proceduryautoSCT jako części pierwszolinio- wegoleczeniaPBL nie jestzwiązanez wydłużeniemcałko- witegoprzeżyciachorychiniemaprzewaginadstandardo- wym leczeniem pierwszej linii, jakim obecnie jest che- mioimmunoterapia w układzie FCR. Długoterminowa obserwacja pozwoliłanawyciągniecie następujących wnio- sków związanych ze stosowaniem autoSCT u chorych na PBL:

a) autoSCT pozwala na skuteczne kontrolowanie aktywnej choroby,

b) autoSCT wydłużaprzeżycie wolneodzdarzeń (eventfree survival;EFS) iczasdoprogresji choroby(progressionfree survival;PFS), jednaknieprzekładasiętonawydłużenie całkowitegoprzeżycia(overallsurvival;OS),

c) autoSCTwPBLnieprzełamujeopornościnastandardową terapię u chorych z delecją 17p i nie ma zastosowania jakoterapiaratunkowawopornej/nawrotowejPBL.

Procedura autoSCT jest dobrze tolerowana i związana zmałąśmiertelnościąokołoprzeszczepowąwynoszącąokoło 4%(treatment-relatedmortality;TRM),wiążesięjednakzokoło 8% ryzykA rozwoju wtórnych zespołów mielodysplastycz- nych i ostrych białaczek. W obserwacji długoterminowej zwiększonajestrównieżzachorowalnośćnaguzylite[6,7].

Z uwagi na wykazany w badaniu Magni i wsp. [8] brak przewagi konsolidacji w postaci autoSCT nad immunoche- mioterapią FCR oraz brak skuteczności u chorych na PBL wysokiego ryzyka, autologiczna transplantacja komórek krwiotwórczychniejestaktualniezalecanawleczeniuPBL.

Allotransplantacje komórek krwiotwórczych w PBL (alloSCT)

Zastosowanie alloSCT jest według aktualnej wiedzy, jedy- nymsposobemterapii, którystwarzaszansęnawyleczenie PBL.Czynnikiemdecydującymoskutecznościallotransplan- tacji w PBL jest obecność silnego efektu przeszczep prze- ciwkobiałaczce(graftversusleukemia;GVL)[9].

Wskazania do alloSCT określone przez EBMT (European BoneMarrowTransplantation)w2007rokusąnastępujące:

opornośćlubwczesnynawrót(<12miesięcy)poleczeniu analogamipurynowymi,

nawrótw ciągu24 miesięcy pouzyskaniu odpowiedzina leczenieschematamizawierającymianalogipurynowelub poautologicznejtransplantacjikomórekmacierzystych,

obecnośćmutacjip53(del17p)–uchorychzewskazaniami dorozpoczęcialeczenia[10].

Zastosowaniemieloablacyjnych(mieloablative conditioning;

MAC)protokołówtransplantacyjnychwPBLjestograniczone ze względuna dużątoksycznośćchemioterapii, szczególnie w odniesieniu do starszego wieku większości chorych iobecnościunichlicznychchoróbwspółistniejących[6].

Istotne zmniejszenie częstości wczesnych powikłań oraz śmiertelności okołoprzeszczepowej nastąpiło wraz z zastosowaniem w alotransplantacjach protokołów niemieloabla- cyjnychlubtychozredukowanejintensywnościkondycjono- wania(reducedintensityconditioning;RIC).Współczynnikwczes- nychzgonówwpierwszych100dniachodallotransplantacji zmniejszył się z około 40% w protokołach z klasycznym kondycjonowaniem do około 3% w protokołach RIC [11].

Dreger i wsp.[12] w roku2010 przedstawiliwyniki niemie- loablacyjnychtransplantacjiu90chorychzgrupywysokiego ryzyka. Protokółniemieloablacyjnyskładał sięz ﬂudarabiny, cyklofosfamiduiglobulinyantytymocytarnej.Dawcyalterna- tywni (inni niż zgodni – rodzinni) stanowili 59%. Częstość nawrotówwczwartymrokupotransplantacjiwynosiła40%, PFS i OS w tym samym czasie wyniosły odpowiednio 42%

i70%.Podobnewynikiw5-letniejobserwacjiuzyskaliBrown

(3)

iwsp.[11], stosującprotokółozredukowanej intensywności kondycjonowania, składający się z ﬂudarabiny i busulfanu u 76 chorych na PBLz grupy wysokiegoryzyka. W tabeli I przedstawionoschematykondycjonującestosowaneuchorych naPBLzgrupywysokiegoryzyka.

Allogeniczna transplantacja według protokołów niemieloablacyjnych lub RIC alloSCT w PBL poprawia rokowanie w grupie chorych wysokiego ryzyka, jednak śmiertelność niezwiązanaznawrotem(NRM)wzrastado25%wpierwszych latachpotransplantacji.Jesttozwiązanegłówniezrozwojem ostrej (20% chorych) i przewlekłej (50% chorych) choroby przeszczep-przeciwko-gospodarzowi(graft versushost disease;

GVHD). Należy przy tym pamiętać, że obecność GVHD wpływaistotnienaupośledzeniejakościżyciachorych[12].

Rejestr EBMT dotyczący zabiegów RIC alloSCT wykona- nychu chorychna chłoniakipokazuje, żew roku1991 nie wykonywanotejproceduryuchorychnaPBL,awroku2010 chorzy na PBL stanowili 60% chorych na chłoniaki, u których wykonano RIC alloSCT. W tym samym czasie ponadsiedmiokrotniewzrosłaliczbachorychnaPBLpowy- żej50.rokużyciapoddawanychtejprocedurze.

Efekt GVL i znaczenie MRD po zastosowaniu RIC alloSCT

Potwierdzeniem obecności efektu GVL w przewlekłej bia- łaczcelimfocytowejjestzmniejszenieczęstościnawrotówpo RIC alloSCT w porównaniu Z autoSCT [12]. W badaniach grupyniemieckiej(GermanChronicLymphocyticLeukemiaStudy Group; GCLLSG) częstość nawrotów po niemieloablacyjnych lub RIC alloSCT po 4 latach wynosiła dla grupy chorych wysokiegoryzykaokoło40%[12]. Najbardziejjednakprzeko- nujące dowody na istotny wpływ efektu GVL na wyniki transplantacji allogenicznych przyniosły badania kinetyki minimalnej choroby resztkowej (minimal residual disease;

MRD).EradykacjaMRDwPBLoznaczaobecność<1komórki białaczkowej/10000prawidłowychleukocytów[13].Udowod- niono, że uzyskanie eradykacji MRD wiąże się ściśle z przerwaniem stosowania leków immunosupresyjnych lub podaniemwlewulimfocytówdawcy(donorlymphocyteinfusion;

DLI).Dregeriwsp.[12]wykazali,żemonitorowanieMRDjest niezbędne dlaocenyskutecznościibezpieczeństwa alloSCT.

Brak MRD po12 miesiącachodalloSCT okazał sięważnym wskaźnikiem długiej odpowiedzi i przeżycia. W badaniach grupy niemieckiej wykazano korelację pomiędzy kinetyką MRD poalloSCTareakcjąGVLipotwierdzono,żemonitoro- wanie MRD zmniejsza ryzyko nawrotuoraz stwarza możli- wośćstosowania leczenia wyprzedzającego w postaci DLI + rytuksymab,awprzyszłościbyćmożeofatumumab,blinatu- momabczylenalidomid[12,14,15].

W planowaniu procedur alloSCT należy brać też pod uwagęważnedanezostatnichlatdokumentującenaturalne działanieimmunosupresyjnekomórekPBL,nawetwstosunku doallogenicznychlimfocytówTdawcy.Stądwynikawniosek okluczowejrolimałejmasychorobyiistotnejroliwczesnego wykonywania tej procedury u chorych z grupy wysokiego ryzyka[16,17,18].

WaktualnychzaleceniachdotyczącychleczeniaPBL,opu- blikowanych przez Ghielmini'ego i wsp. [19] w roku 2013 w ,,Annals of Oncology’’, doprecyzowano wskazania do alloSCT w odniesieniu do mutacji TP53. Wcześniejsze doświadczeniazchoryminaPBLzdelecją17p-bezwątpienia pozwoliły ich zakwaliﬁkować do grupy wysokiego ryzyka.

Należyjednakpodkreślić,żechorzyzmutacjamiTP53,abez delecji 17p- stanowią grupę chorych o tak samo złym rokowaniu, jak ci z delecją 17p-. Wnioski z doświadczeń dotyczących stosowaniaalloSCT u chorych na PBLz grupy wysokiegoryzykapozwalająstwierdzić,żeszansęnadługo- trwałą kontrolę choroby przy pomocy alloSCT mają chorzy z del17p-,mutacjamiTP53,opornością naanalogipurynowe icizwczesnyminawrotami(występującymiwczasie<24–36 miesięcypochemioimmunoterapii).

Podsumowanie

W dotychczas opisanych badaniachpotwierdzono skutecz- ność allogenicznej transplantacji komórek krwiotwórczych uchorych naPBLz grupywysokiego ryzyka.Wykazano,że rokowanieuchorych zgrupywysokiego ryzykapoddanych alloSCT jest istotnie lepsze w porównaniu z chorymi, uktórychnieudałosięzpowodubrakudawcywykonaćtej procedury [20–22]. Takie zachęcające wnioski uzasadniają prowadzenie dalszych badań i potwierdzają istotną rolę, jaką odgrywa alloSCT w terapii PBL. Planując alloSCT TabelaI–SchematykondycjonującestosowaneuchorychnaPBLzgrupywysokiegoryzyka

TableI–SchemesconditionersusedinCLLpatientswithhigh-risk

Schemat Opis Autor

kondycjonujący,niemieloablacyjnyFC ﬂudarabina30mg/m²/d(dni-6.do-2.) Dregeriwsp.[12]

cyklofosfamid500mg/m²(dni-6.do-2.) ATG10mg/kg/d(dodatkowo,wprzypadku dawcówniespokrewnionych(dni-4.do-1.) kondycjonującyFBC(zintensyﬁkowany

dlapostaciopornych)

ﬂudarabina30mg/m²/d(dni-7.do-3.) Dregeriwsp.[12]

busulfan4mg/kg/dp.o.(dni-7.do-5.) cyklofosfamid30mg/kg/d(dni-3.do-2.) kondycjonującyozredukowanej

intensywnościkondycjonowania RIC-FluBu

ﬂudarabina30mg/m²/d(dni-6.do-3.) Browniwsp.[11]

busulfan0,8mg/kg/d.i.cv.(dni-6.do-3.)

kondycjonującymieloablacyjny MAC-CyTBI

cyklofosfamid60mg/kg/d(dni-7.do-6.) Gribbeniwsp.[6]

TBI14Gyw7frakcjach(dni-5.do-2.)

(4)

uchorych naPBLzgrupyzłegorokowania,należyrozważać ryzykopowikłańzwiązanychztąprocedurąwodniesieniudo powikłań związanych z ryzykiemrozwoju niekontrolowanej chorobyizwiązanychzleczeniempaliatywnymwprzebiegu nietransplantacyjnychstrategiiratunkowychlub terapiieks- perymentalnych [10, 11]. Duża liczba nowych cząsteczek ocenianych w badaniach klinicznych stwarza nadzieję na poprawę rokowania u chorych na PBL. Nowe przeciwciała monoklonalne,inhibitorykinaz,działającepoprzezhamowa- nieprzewodnictwasygnałuprzezreceptorlimfocytuB,anta- goniści białka bcl-2 zmodyﬁkują być może w przyszłości podejście do alloSCT u chorych na PBL. Mogą one znaleźć zastosowaniewprotokołachprzygotowujących/cytoredukcyj- nychuchorychkwaliﬁkowanychdoalloSCTlubteżsłużyćdo uzyskaniaeradykacjiMRDuchorychpoalloSCT,abyćmoże zmieniącałkowiciewskazaniadoalotransplantacjiwPBL.

Wkład autorów/Authors' contributions

Wedługkolejności.

Konﬂikt interesu/Conﬂict of interest

Niewystępuje.

Finansowanie/Financial support

Niewystępuje.

Etyka/Ethics

Treści przedstawione w artykule są zgodne z zasadami DeklaracjiHelsińskiej,dyrektywamiEUorazujednoliconymi wymaganiamidlaczasopismbiomedycznych.

pi smiennictwo/references

[1] BastionY,FelmanP,DumontetC,EspinouseD,CoifﬁerB.

Intensiveradio-chemotherapywithperipheralbloodstem celltransplantationinyoungpatientswithchronic lymphocyticleukemia.BoneMarrowTransplant 1992;10:467–468.

[2] MichalletM,CorrontB,HollardD,etal.Allogeneicbone marrowtransplantationinchroniclymphocyticleukemia:

reportfromtheEuropeanCooperativeGroupforBone MarrowTransplantation(8cases).NouvRevFrHematol 1988;30:467–470.

[3] RobakT.Emergingmonoclonalantibodiesandrelated agentsforthetreatmentofchroniclymphocyticleukemia.

FutureOncol2013;9:69–91.

[4] JaglowskiSM,ByrdJC.Noveltherapiesandtheir

integrationintoallogeneicstemcelltransplantforchronic lymphocyticleukemia.BiolBloodMarrowTransplant 2012;18:132–138.

[5] SuttonL,ChevretS,TournilhacO,etal.Autologousstem celltransplantationasaﬁrst-linetreatmentstrategyfor chroniclymphocyticleukemia:amulticenter,randomized,

controlledtrialfromtheSFGM-TCandGFLLC.Blood 2011;117:6109–6119.

[6] GribbenJG,ZahriehD,StephansK,etal.Autologousand allogeneicstemcelltransplantationsforpoor-riskchronic lymphocyticleukemia.Blood2005;106:4389–4396.

[7] DregerP,DöhnerH,McClanahanF,etal.Earlyautologous stemcelltransplantationforchroniclymphocytic leukemia:long-termfollow-upoftheGermanCLLStudy GroupCLL3trial.Blood2012;119:4851–4859.

[8] MagniM,NicolaMD,PattiC,etal.Resultsofarandomized trialcomparinghigh-dosechemotherapyplusAuto-SCT andR-FCinCLLatdiagnosis.BoneMarrowTransplant2014 Jan20.http://dx.doi.org/10.1038/bmt.2013.214.

[9] MattssonJ,UzunelM,RembergerM,etal.Minimalresidual diseaseiscommonafterallogeneicstemcell

transplantationinpatientswithBcellchroniclymphocytic leukemiaandmaybecontrolledbygraft-versus-host disease.Leukemia2000;14:247–254.

[10] DregerP,CorradiniP,KimbyE,etal.Indicationsfor allogeneicstemcelltransplantationinchroniclymphocytic leukemia:theEBMTtransplantconsensus.Leukemia 2007;21:12–17.

[11] BrownJR,KimHT,ArmandP,etal.Long-termfollow-upof reduced-intensityallogeneicstemcelltransplantationfor chroniclymphocyticleukemia:prognosticmodeltopredict outcome.Leukemia2013;27:362–369.

[12] DregerP,DöhnerH,RitgenM,etal.Allogeneicstemcell transplantationprovidesdurablediseasecontrolinpoor- riskchroniclymphocyticleukemia:long-termclinical andMRDresultsoftheGermanCLLStudyGroupCLL3X trial.Blood2010;116:2438–2447.

[13] HallekM,ChesonBD,CatovskyD,etal.Guidelinesforthe diagnosisandtreatmentofchroniclymphocyticleukemia:a reportfromtheInternationalWorkshopon

ChronicLymphocyticLeukemiaupdatingtheNational CancerInstitute-WorkingGroup1996guidelines.Blood 2008;111:5446–5456.doi:10.1182/blood-2007-06-093906.

Erratumin:Blood.2008;112:5259.

[14] BöttcherS,RitgenM,DregerP.Allogeneicstemcell transplantationforchroniclymphocyticleukemia:lessons tobelearnedfromminimalresidualdiseasestudies.Blood Rev2011;25:91–96.

[15] RichardsonSE,KhanI,RawstronA,etal.Risk-stratiﬁed adoptivecellulartherapyfollowingallogeneic

hematopoieticstemcelltransplantationforadvanced chroniclymphocyticleukaemia.BrJHaematol 2013;160:640–648.

[16] RamsayAG,JohnsonAJ,LeeAM,etal.Chroniclymphocytic leukemiaTcellsshowimpairedimmunologicalsynapse formationthatcanbereversedwithan

immunomodulatingdrug.JClinInvest2008;118:2427–2437.

[17] KrejciM,DoubekM,BrychtovaY,etal.Fludarabinewith cytarabinefollowedbyreduced-intensityconditioningand allogeneichematopoieticstemcelltransplantationin patientswithpoor-riskchroniclymphocyticleukemia.Ann Hematol2013;92:249–254.

[18] GonzalezD,MartinezP,WadeR,etal.Mutationalstatusof theTP53geneasapredictorofresponseandsurvivalin patientswithchroniclymphocyticleukemia:resultsfrom theLRFCLL4trial.JClinOncol2011;29:2223–2229.

[19] GhielminiM,VitoloU,KimbyE,etal.PanelMembersofthe 1stESMOConsensusConferenceonMalignantLymphoma.

ESMOGuidelinesconsensusconferenceonmalignant lymphoma2011part1:diffuselargeB-celllymphoma (DLBCL),follicularlymphoma(FL)andchroniclymphocytic leukemia(CLL).AnnOncol2013;24:561–576.

[20] HerthI,HegenbartU,DietrichS,etal.Firstevidencethat alloSCTcanimprovethenaturalcourseofpoor-riskchronic lymphocyticleukemia(CLL)asdeﬁnedbytheEBMT

(5)

consensuscriteria:aretrospectivedonorvsnodonor comparison[abstract].BoneMarrowTransplant2012;47:

43–44.

[21] HerthI,DietrichS,BennerA,etal.Theimpactofallogeneic stemcelltransplantationonthenaturalcourseofpoor-risk chroniclymphocyticleukemiaasdeﬁnedbytheEBMT

consensuscriteria:aretrospectivedonorversusnodonor comparison.AnnOncol2014;25:200–206.

[22] DregerP,EuropeanGroupforBloodandMarrow Transplantation(EBMT).Theevolvingroleofstemcell transplantationinchroniclymphocyticleukemia.Hematol OncolClinNorthAm2013;27:355–369.