PRACA POGLĄDOWA
25 Rafał Pawliczak
Zakład Immunopatologii, Katedra Alergologii, Immunologii i Dermatologii Uniwersytetu Medycznego w Łodzi
AirFluSal
®— kolejny lek w terapii astmy czy znaczący postęp w przestrzeganiu zaleceń terapeutycznych?
Praca powstała przy wsparciu firmy Sandoz
Streszczenie
Leczenie astmy i przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP) nie jest łatwe. Mimo że istnieje wiele leków przeciwastmatycz- nych, uzyskiwanie kontroli choroby sprawia nam wiele problemów. Brak przestrzegania zaleceń w leczeniu chorób obturacyjnych jest jedną z głównych przyczyn jego niepowodzenia. Historycznie, jak wynika z badań, jednym z leków, podczas stosowania którego najlepiej przestrzegano zaleceń, były preparaty zawierające kombinację salmeterol/flutikazon. Aktualnie do terapii astmy i POChP została wprowadzona wspomniana kombinacja w inhalatorze Forspiro®. W niniejszej pracy podsumowano aktualny stan wiedzy oraz omówiono nowe badania kliniczne dotyczące AirFluSal Forspiro®. Wydaje się, że lek ten może znacząco poprawić przestrzeganie zaleceń w terapii chorób obturacyjnych.
Słowa kluczowe: AirFluSal®, astma, POChP, zalecenia
Adv. Respir. Med. 2017; 85 (supl. III): 25–28
Adres do korespondencji: Rafał Pawliczak, Zakład Immunopatologii, Katedra Alergologii, Immunologii i Dermatologii UM, ul. Żeligowskiego 7/9, pok. 122, 90–752 Łódź e-mail: rafal.pawliczak@csk.umed.lodz.pl
Praca wpłynęła do redakcji: 21.07.2017 r.
Copyright © 2017 PTChP
Wstęp
W artykule autorstwa Emeryka i wsp. [1]
opisano cechy nowego inhalatora Forspiro®, w którym pojawił się nowy na polskim rynku lek przeciwastmatyczny — AirFluSal®. Inhalator zawiera propionian flutikazonu z salmeterolem (FP/Sal) [1]. Ta kombinacja jest znana od lat, doczekała się już kilku postaci generycznych, a znaczna część lekarzy stosuje ten preparat w wariancie z dwóch osobnych inhalatorów, co jest dość szeroko krytykowane, także przez au- tora niniejszej pracy, a przede wszystkim przez zalecenia Global Strategy for Asthma Management and Prevention (GINA). Należy zwrócić uwagę na fakt, że AirFluSal® nie był rejestrowany drogą leków generycznych, a producent wybrał bardziej skomplikowaną drogę hybrydową, tymczasem we wszystkich badaniach udowodniono co naj- mniej równoważność kliniczną w stosunku do leku Seretide®. Na tym tle warto przypomnieć kilka ciekawych cech kombinacji terapeutycznej
flutikazon/salmeterol oraz podkreślić znaczącą innowacyjność inhalatora.
Kombinacja flutikazon/salmeterol
Kombinacja ta została wprowadzona do terapii w 1999 roku [2, 3]. Wskazaniem początkowo była astma oskrzelowa niekontrolowana odpowiednią dawką wziewnych glikokortykosteroidów (wGKS), a następnie połączenie zostało zarejestrowane do leczenia przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP). Wysoka skuteczność i bezpieczeństwo tej kombinacji nie ulegają wątpliwości. Lek anali- zowano w kilkuste ciekawych badaniach klinicz- nych. Najciekawsze według autora niniejszej pracy zostaną zaprezentowane poniżej. Dotychczas, wykazano, że FP/Sal zmniejsza liczbę zaostrzeń astmy, znacząco poprawia jej kontrolę, a także parametry wentylacyjne, oraz pozwala na zmniej- szenie dawki wGKS podczas leczenia astmy [4–8].
Kombinacja FP/Sal doczekała się wielu cie- kawych badań klinicznych. Najbardziej podsta-
Advances in Respiratory Medicine 2017; 85, supl. III: 25–28
26
wowym i jednocześnie najczęściej cytowanym jest badanie Gaining Optimal Asthma Control (GOAL) [5, 9–12]. Przed opublikowaniem jego wyników pojęcie uzyskania i utrzymania kontroli astmy nie było zbyt dobrze zdefiniowane, budziło wiele wątpliwości. Badanie to zmieniło zarów- no standardy, jak i spojrzenie na cele leczenia astmy. Objęło 3500 pacjentów, podzielonych na 3 grupy: tych, którzy dotychczas nie byli leczeni wGKS (steroid naive) oraz grupę leczonych małą i średnią dawką wGKS. Interwencją była eskalacja dawki wGKS lub leczenie kombinacją FP/Sal. Cel stanowiło uzyskanie, wcześniej zdefiniowanej, kontroli astmy. Całkowita kontrola astmy została uzyskana odpowiednio we wszystkich grupach pacjentów: u 31% versus 19% pacjentów po eska- lacji dawki wGKS (p < 0,001) i u 41% versus 28%
po roku leczenia, odpowiednio FP/Sal albo FP.
Dobrą kontrolę astmy uzyskano u 63% versus 50%
pacjentów po zwiększeniu dawki FP (p < 0,001) oraz u 1,204 (71%) w porównaniu z 988 (59%) po zwiększeniu dawki wGKS, po roku obserwacji.
Kontrolę astmy uzyskiwano szybciej i za pomo- cą istotnie mniejszych dawek wGKS, stosując kombinację w porównaniu z samym steroidem.
Liczba zaostrzeń astmy, a także poprawa stanu zdrowia, była istotnie lepsza w grupie pacjentów stosujących kombinację FP/Sal. W badaniu tym wykazano jednoznacznie, że kontrola astmy jest możliwa do uzyskania, choć nie u wszystkich pacjentów, to u znacznej ich większości. Było to jedno z pierwszych badań wskazujących na fakt, że wyznaczenie celu terapeutycznego pozwala na uzyskanie kontroli astmy, niekoniecznie eskalu- jąc dawki wGKS. Doczekało się ono wielu analiz post-hoc, a kombinacja FP/Sal stała się jednym z dwóch standardów współczesnej terapii astmy.
Oczywiście, ciągle było to badanie kliniczne, a wyniki badań klinicznych nie zawsze dają się przełożyć na rzeczywistość lekarską. Dlatego po- jawiło się wiele prób oceny tego, jak kombinacja FP/Sal jest skuteczna w osiąganiu kontroli astmy w praktyce lekarskiej. W 2009 roku opublikowano jedno z największych i najdłuższych badań kli- nicznych typu real-life w astmie [13]. Trwające 3 lata badanie miało w założeniu naśladować typową praktykę kliniczną, gdzie zmiana leku, a także eskalacja dawki ściśle zależy od stanu kli- nicznego pacjenta, poziomu kontroli astmy i war- tości parametrów wentylacyjnych. W badaniu tym lekarze do leczenia astmy stosowali salmeterol, flutikazon lub kombinację FP/Sal. W badaniu wzięło udział 282 pacjentów. W zależności od stanu klinicznego pacjenta i poziomu kontroli astmy zmieniali leki i dawkowanie. W rezultacie
po 3 latach leczenia, u 73% pacjentów stosujących FP/Sal udało się uzyskać i utrzymać kontrolę ast- my, w porównaniu z 21% pacjentów stosujących różne dawki FP i u 5% pacjentów stosujących salmeterol. Badanie to wskazało na fakt, że w prak- tyce klinicznej uzyskanie kontroli jest możliwe u prawie ¾ pacjentów i że elastyczne operowanie kombinacją FP/Sal ma istotne przewagi w porówna- niu z leczeniem samym wGKS [13]. Wtwierdzono także, że najpierw dochodzi do zmniejszenia liczby i intensywności objawów klinicznych, następnie zmniejszeniu ulega konsumpcja leków doraźnych, potem poprawiają się parametry wentylacyjne, a na końcu zmniejsza się nadreaktywność oskrzeli, która maleje stopniowo w czasie, podczas stosowania leków przeciwzapalnych [13].
Wraz z rozwojem badań klinicznych, okazało się, że kombinacja FP/Sal, jest także skuteczna w leczeniu POChP. Lek jest aktualnie zalecany w kategorii C i D według GOLD. Stosowanie kom- binacji zmniejsza objawy kliniczne, wydłuża dy- stans marszu i poprawia sprawność fizyczną oraz znacząco zmniejsza liczbę zaostrzeń i wydłuża czas do pierwszego zaostrzenia [14–26]. Klasycz- nym badaniem w tym obszarze było badanie The Towards a Revolution in COPD Health (TORCH).
Kombinacja wykazuje także zmniejszenie deterio- racji parametrów wentylacyjnych i niewielki trend w kierunku zmniejszenia śmiertelności [27–30].
Dość szybko okazało się, że kombinacja FP/Sal charakteryzuje też niespotykane w lekach przeci- wastmatycznych przestrzeganie zaleceń terapeu- tycznych. Jest ono wyższe nie tylko w porównaniu z lekami przeciwastmatycznymi stosowanymi w dwóch oddzielnych inhalatorach, co wydaje się łatwe do przewidzenia, ale także znacząco wyższe w porównaniu z montelukastem, lekiem przyjmowa- nym doustnie [31, 32]. Widać więc bardzo wyraźnie, że lek jest dobrym złożeniem, nie tylko znakomicie kontrolującym astmę, ale także znacząco zwiększa- jącym przestrzeganie zaleceń terapeutycznych.
Na tle tych w dużym stopniu historycznych, ważnych i niemal klasycznych badań pojawienie się nowego inhalatora zawierającego leki o zna- nej i udokumentowanej skuteczności może być niezwykle intersujące. AirFluSal® w inhalatorze Forspiro® nie jest typową rejestracją generyczną.
Producent wybrał rejestrację hybrydową, czyli dane z istniejących badań klinicznych wsparł całkowicie nowymi badaniami nad lekiem w no- wym inhalatorze. Celem tych badań było porów- nanie skuteczności i bezpieczeństwa AirFluSal® z lekiem Seretide®. Pozytywne wyniki uzyskane w czasie tych badań stały się podstawą rejestracji AirFluSal® do leczenia astmy i POChP.
Rafał Pawliczak, AirFluSal — kolejny lek w terapii astmy czy znaczący postęp w przestrzeganiu zaleceń terapeutycznych?
27 Opis inhalatora oraz jego charakterystyka
została zawarta we wspomnianej pracy Emeryka i wsp. [1]. Z punktu widzenia autora niniejszej pracy, a jest to spojrzenie lekarza praktyka, cie- kawa wydaje się analiza opublikowanych badań dotyczących AirFluSal®. W dużym badaniu opartym na danych z bazy danych preskrypcji w Niemczech, wzięto pod uwagę recepty u 11 774 pacjentów. W badaniu porównywano przestrze- ganie zaleceń terapeutycznych, zdefiniowane jako kolejne przepisanie tego samego inhalatora i leku. W badaniu trwającym 12 miesięcy, oka- zało się, że przyleganie do terapii u pacjentów stosujących AirFluSal® jest dwukrotnie więk- sze niż Seretide Dysk®, prawdopodobieństwo stosowania po 12 miesiącach wynosiło odpo- wiednio 0,229 (Forspiro®) i 0,105 (Dysk®); p <
0,05. Jest to duże badanie wskazujące na fakt, że Forspiro® jest inhalatorem, który stanowi wartość dodaną do leku [33]. Wynik niewielkie- go badania poświęconego wyłącznie interakcji pacjent–inhalator wykazał, że Forspiro® jest w pełni akceptowany jako łatwy i prosty w uży- ciu inhalator zarówno u pacjentów dorosłych, chorujących na astmę, jak i na POChP (ryc. 1, 2).
Podobnie jest akceptowany przez dzieci. Wszyscy objęci badaniem pacjenci, bez względu na wiek i chorobę podstawową, byli w stanie uzyskać szczytowy przepływ wydechowy wynoszący co najmniej 35 l/min, który zapewnia uwolnienie dawki z inhalatora Forspiro [34].
Podsumowanie
Leczenie astmy i POChP pozostaje w dal- szym ciągu terapią inhalacyjną. Jak w każdej terapii wziewnej, krytycznym elementem jest interakcja pacjent–inhalator. Łatwość obsługi i niezawodność oraz prostota działania urządze- nia, jego akceptacja przez pacjenta to podstawy przestrzegania zaleceń terapeutycznych. Jeśli inhalator zawiera lek, który dotychczas charak- teryzowała duża skuteczność i dobra tolerancja u pacjentów, zestaw taki może znacząco poprawić przestrzeganie zaleceń leczenia astmy czy POChP, w szczególności w grupie pacjentów, którzy do tej pory mieli kłopoty z przestrzeganiem zaleceń le- karskich. Wynik dużego badania obserwacyjnego z pewnością oceniłby, czy i jak lek zmienił poziom kontroli astmy w praktyce klinicznej.
Konflikt interesów
Autorzy nie zgłaszają konfliktu interesów.
Piśmiennictwo:
1. Emeryk A, Pirożyński M, Rogala B, et al. AirFluSal Forspiro — skuteczność, profil bezpieczeństwa i użyteczność u chorych na astmę i przewlekłą obturacyjną chorobę płuc. Adv Respir Med.
2017; 85 (supl): 179–185.
2. Bateman ED, Britton M, Carrillo J, et al. Salmeterol/Flutica- sone combination inhaler: a new, effective and well tolerated treatment for asthma. Clin Drug Investig. 1998; 16(3): 193–201, indexed in Pubmed: 18370540.
3. Lundback B, Jenkins C, Price MJ, et al. Cost-effectiveness of salmeterol/fluticasone propionate combination product 50/250 microg twice daily and budesonide 800 microg twice daily in the treatment of adults and adolescents with asthma. Interna- tional Study Group. Respir Med. 2000; 94(7): 724–732.
4. Nelson HS, Busse WW, Kerwin E, et al. Fluticasone propionate/
salmeterol combination provides more effective asthma con- trol than low-dose inhaled corticosteroid plus montelukast. J Allergy Clin Immunol. 2000; 106(6): 1088–1095, doi: 10.1067/
mai.2000.110920, indexed in Pubmed: 11112891.
5. Barnes NC. Can guideline-defined asthma control be achieved?
The Gaining Optimal Asthma Control study. Am J Respir Crit Care Med. 2004; 170(8): 830–831, doi: 10.1164/rccm.2408006, indexed in Pubmed: 15475405.
6. Matz J, Emmett A, Rickard K, et al. Addition of salmeterol to low-do- se fluticasone versus higher-dose fluticasone: an analysis of asthma exacerbations. J Allergy Clin Immunol. 2001; 107(5): 783–789, doi:
10.1067/mai.2001.114709, indexed in Pubmed: 11344343.
7. O’Connor R, Stanford R, Crim C, et al. Effect of fluticasone propionate and salmeterol in a single device, fluticasone pro- pionate, and montelukast on overall asthma control, exacer- bations, and costs. Annals of Allergy, Asthma & Immunology.
2004; 93(6): 581–588, doi: 10.1016/s1081-1206(10)61267-7.
8. Li Ht, Zhang Tt, Zhou H, et al. Combination therapy with the single inhaler salmeterol/fluticasone propionate versus incre- Rycina 1. Interakcje pacjent–inhalator–lek a kontrola choroby leczonej
wziewnie
Rycina 2. Przestrzeganie zaleceń terapeutycznych. Prawdopodobień- stwo stosowania leku po 12 miesiącach terapii [32]
Advances in Respiratory Medicine 2017; 85, supl. III: 25–28
28
ased doses of inhaled corticosteroids in patients with asthma.
Respiration. 2007; 74(1): 33–43, doi: 10.1159/000096023, in- dexed in Pubmed: 17008769.
9. Barnes NC. Can guideline-defined asthma control be achie- ved? The Gaining Optimal Asthma ControL study. Am J Respir Crit Care Med. 2004; 170(8): 836–844, doi: 10.1164/
rccm.2408006.
10. Pedersen SE. Is guideline-defined asthma control achievable?
Secondary publication. The Gaining Optimal Asthma ControL (GOAL) Study. Ugeskr Laeger. 2005; 167(38): 3595–3597.
11. Pedersen SE, Bateman ED, Bousquet J, et al. Gaining Optimal Asthma controL Steering Committee and Investigators. Deter- minants of response to fluticasone propionate and salmeterol/
fluticasone propionate combination in the Gaining Optimal Asthma controL study. J Allergy Clin Immunol. 2007; 120(5):
1036–1042, doi: 10.1016/j.jaci.2007.07.016, indexed in Pub- med: 17935765.
12. Bateman ED, Bousquet J, Busse WW, et al. GOAL Steering Com- mittee and Investigators. Stability of asthma control with regular treatment: an analysis of the Gaining Optimal Asthma controL (GOAL) study. Allergy. 2008; 63(7): 932–938, doi: 10.1111/j.
1398-9995.2008.01724.x, indexed in Pubmed: 18588561.
13. Lundbäck Bo, Rönmark E, Lindberg A, et al. Asthma control over 3 years in a real-life study. Respir Med. 2009; 103(3):
348–355, doi: 10.1016/j.rmed.2008.10.015, indexed in Pub- med: 19042115.
14. Lyseng-Williamson K, Keating G. Inhaled Salmeterol/Fluticaso- ne Propionate Combination in Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Am J Respir Med. 2002; 1(4): 273–282, doi: 10.1007/
bf03256618.
15. O’Connor RD, O’Donnell JC, Pinto LA, et al. Two-year retro- spective economic evaluation of three dual-controller thera- pies used in the treatment of asthma. Chest. 2002; 121(4):
1028–1035, indexed in Pubmed: 11948029.
16. Antoniu SA, Mititiuc I. Salmeterol/fluticasone combination in COPD: is together better? Expert Rev Pharmacoecon Outco- mes Res. 2003; 3(2): 121–124, doi: 10.1586/14737167.3.2.121, indexed in Pubmed: 19807359.
17. Cazzola M, Noschese P, Centanni S, et al. Salmeterol/fluti- casone propionate in a Single Inhaler Device versus theo- phylline+fluticasone propionate in patients with COPD.
Pulm Pharmacol Ther. 2004; 17(3): 141–145, doi: 10.1016/j.
pupt.2004.01.004, indexed in Pubmed: 15123223.
18. Donohue JF, Ohar JA. Effects of corticosteroids on lung func- tion in asthma and chronic obstructive pulmonary disease.
Proc Am Thorac Soc. 2004; 1(3): 152–160, doi: 10.1513/pats.
200402-003MS, indexed in Pubmed: 16113428.
19. El-Kassimi FA. Differentiating asthma and COPD patients.
Chest. 2004; 126(2): 653–654; author reply 654, doi: 10.1378/
chest.126.2.653, indexed in Pubmed: 15302761.
20. Fenton C, Keating G. Inhaled Salmeterol/Fluticasone Propio- nate. Drugs. 2004; 64(17): 1975–1996, doi: 10.2165/00003495- 200464170-00014.
21. Wouters EFM, Postma DS, Fokkens B, et al. COSMIC (COPD and Seretide: a Multi-Center Intervention and Characteriza- tion) Study Group. Withdrawal of fluticasone propionate from combined salmeterol/fluticasone treatment in patients with COPD causes immediate and sustained disease deterioration:
a randomised controlled trial. Rev Port Pneumol. 2005; 11(6):
587–589.
22. Wouters EFM, Postma DS, Fokkens B, et al. COSMIC (COPD and Seretide: a Multi-Center Intervention and Characteriza-
tion) Study Group. Withdrawal of fluticasone propionate from combined salmeterol/fluticasone treatment in patients with COPD causes immediate and sustained disease deterioration:
a randomised controlled trial. Thorax. 2005; 60(6): 480–487, doi: 10.1136/thx.2004.034280, indexed in Pubmed: 15923248.
23. Chung KF. Salmeterol/fluticasone combination in the treat- ment of COPD. International Journal of COPD. 2006; 1(3):
235–242, doi: 10.2147/copd.2006.1.3.235.
24. Miller-Larsson A, Selroos O. Advances in asthma and COPD treatment: combination therapy with inhaled corticosteroids and long-acting beta 2-agonists. Curr Pharm Des. 2006; 12(25):
3261–3279, indexed in Pubmed: 17020533.
25. Bourbeau J, Christodoulopoulos P, Maltais F, et al. Effect of salmeterol/fluticasone propionate on airway inflammation in COPD: a randomised controlled trial. Thorax. 2007; 62(11):
938–943, doi: 10.1136/thx.2006.071068, indexed in Pubmed:
17557771.
26. Kardos P, Wencker M, Glaab T, et al. Impact of salmeterol/
fluticasone propionate versus salmeterol on exacerbations in severe chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 2007; 175(2): 144–149, doi: 10.1164/rccm.
200602-244OC, indexed in Pubmed: 17053207.
27. Keating G, McCormack P. Salmeterol/Fluticasone Propiona- te. Drugs. 2007; 67(16): 2383–2405, doi: 10.2165/00003495- 200767160-00006.
28. Singh SD. Salmeterol/fluticasone propionate combination in the treatment of COPD. Expert Rev Respir Med. 2007; 1(1):
25–33, doi: 10.1586/17476348.1.1.25, indexed in Pubmed:
20477262.
29. Johnson M, Agusti AGN, Barnes NC. Reflections on TORCH:
potential mechanisms for the survival benefit of salmeterol/
fluticasone propionate in COPD patients. COPD. 2008; 5(6):
369–375, doi: 10.1080/15412550802522924, indexed in Pub- med: 19353351.
30. Jenkins CR, Jones PW, Calverley PMA, et al. Efficacy of sal- meterol/fluticasone propionate by GOLD stage of chronic ob- structive pulmonary disease: analysis from the randomised, placebo-controlled TORCH study. Respir Res. 2009; 10: 59, doi: 10.1186/1465-9921-10-59, indexed in Pubmed: 19566934.
31. Delea TE, Hagiwara M, Stanford RH, et al. Effects of fluti- casone propionate/salmeterol combination on asthma-related health care resource utilization and costs and adherence in children and adults with asthma. Clin Ther. 2008; 30(3): 560–
571, doi: 10.1016/j.clinthera.2008.03.011, indexed in Pubmed:
18405796.
32. Stempel DA, Stoloff SW, Carranza Rosenzweig JR, et al. Adhe- rence to asthma controller medication regimens. Respir Med.
2005; 99(10): 1263–1267, doi: 10.1016/j.rmed.2005.03.002, in- dexed in Pubmed: 16140227.
33. Bender BG, Hernandez Vecino RA, McGrath K, et al. Compara- tive Analysis of Persistence to Treatment among Patients with Asthma or COPD Receiving AirFluSal Forspiro or Seretide Diskus Salmeterol/Fluticasone Propionate Combination The- rapy. J Allergy Clin Immunol Pract. 2016; 4(5): 884–889, doi:
10.1016/j.jaip.2016.07.006, indexed in Pubmed: 27587319.
34. Virchow JC, Weuthen T, Harmer QJ, et al. Identifying the features of an easy-to-use and intuitive dry powder inhaler for asthma and chronic obstructive pulmonary disease the- rapy: results from a 28-day device handling study, and an airflow resistance study. Expert Opin Drug Deliv. 2014; 11(12):
1849–1857, doi: 10.1517/17425247.2014.949236, indexed in Pubmed: 25151851.
