Reumatologia 2005; 43/6
Ocena przydatnoœci ró¿nych przeciwcia³ antyfosfolipidowych w diagnostyce wtórnego zespo³u antyfosfolipidowego
w przebiegu tocznia rumieniowatego uk³adowego – przegl¹d literatury i obserwacje w³asne
Usefullness different antiphospholipid antibodies in the assessment
of the secondary antiphospholipid syndrome in lupus erythematosus patients – review and own experiences
LLiiddiiaa OOssttaanneekk,, MMaarreekk BBrrzzoosskkoo,, KKaattaarrzzyynnaa FFiisscchheerr
Klinika Reumatologii Pomorskiej Akademii Medycznej, kierownik Kliniki dr hab. med. Marek Brzosko
S
S³³oowwaa kklluucczzoowwee:: zespó³ antyfosfolipidowy, toczeñ rumieniowaty uk³adowy, przeciwcia³a przeciwkardiolipi- nowe, przeciw protrombinie, przeciw β2GPI.
K
Keeyy wwoorrddss:: antiphospholipid syndrome, systemic lupus erythematosus, anticardiolipin antibodies, antipro- thrombin antibodies, anti-β2GPI antibodies.
S u m m a r y
The presence of anticardiolipin antibodies (aCL) and lupus an- ticoagulant (LA) is considered among diagnostic criteria of an- tiphospholipid syndrome (APS). Studies during the last decade revealed that also other antibodies, mainly antiprothrombin antibodies and anti-β22-glycoprotein I (aβ2GPI), belong to anti- phospholipid antibodies, which play significant role in the de- veloping of APS. The review of papers on incidence and clinical significance of the antibodies, as well as own experiences are presented.
Reumatologia 2005; 43, 6: 354–357
Artyku³ przegl¹dowy/Review paper
Adres do korespondencji:
dr med. Lidia Ostanek, Klinika Reumatologii, Pomorska Akademia Medyczna, ul. Unii Lubelskiej 1, 71-252 Szczecin, tel. +48 91 425 33 37, faks +48 91 425 33 44, e-mail: lidia-55@go2.pl
S t r e s z c z e n i e
W kryteriach diagnostycznych zespo³u antyfosfolipidowego (APS) uwzglêdnia siê obecnoœæ przeciwcia³ antykardiolipinowych (aCL) i antykoagulanta tocznia (LA). Badania przeprowadzone w ostatniej dekadzie wykaza³y, ¿e przeciwcia³ami antyfosfolipidowymi (aPLs) o istotnym znaczeniu patogenetycznym w rozwoju APS s¹ równie¿
inne przeciwcia³a, z czego najwiêksze znaczenie maj¹ przeciwcia³a przeciw protrombinie (aPT) i przeciw β2-glikoproteinie I (aβ2GPI).
Autorzy przedstawiaj¹ przegl¹d literatury dotycz¹cej wystêpowa- nia i klinicznego znaczenia tych przeciwcia³ oraz w³asne do- œwiadczenia.
Zespó³ antyfosfolipidowy (APS) jest niezapaln¹ uk³adow¹ chorob¹ tkanki ³¹cznej, charakteryzuj¹c¹ siê skojarzeniem ¿ylnej lub têtniczej zakrzepicy i/lub powtarzaj¹cej siê utraty ci¹¿ z obecnoœci¹ przeciwcia³ antyfosfolipidowych (aPLs) w surowicy. Mo¿e wystê- powaæ jako postaæ wtórna, najczêœciej w przebiegu in- nej choroby uk³adowej tkanki ³¹cznej, g³ównie tocznia
rumieniowatego uk³adowego (TRU), przewlek³ych chorób zapalnych, infekcji oraz nowotworów, lub jako postaæ pierwotna, gdy nie towarzyszy ¿adnej innej chorobie. Warunkiem niezbêdnym do rozpoznania APS jest spe³nienie przynajmniej jednego kryterium klinicznego oraz stwierdzenie obecnoœci aPLs, co zgodnie z kryteriami oznacza wystêpowanie przeciw-
Reumatologia 2005; 43/6 Ocena przydatnoœci ró¿nych przeciwcia³ antyfosfolipidowych w diagnostyce wtórnego zespo³u antyfosfolipidowego 355
cia³ antykardiolipinowych (aCL) i/lub antykoagulantu toczniowego (LA) [1].
Przeciwcia³a antyfosfolipidowe s¹ heterogenn¹ gru- p¹ przeciwcia³ wi¹¿¹cych fosfolipidy, bia³ka lub kom- pleksy fosfolipidowo-bia³kowe. Badania przeprowadzo- ne w ostatniej dekadzie wykaza³y, ¿e pojêcie aPLs jest szersze ni¿ to pierwotnie oceniano, a LA obejmuje ga- mê przeciwcia³ wi¹¿¹cych siê z fosfolipidami uczestni- cz¹cymi w procesie krzepniêcia [2].
Kardiolipina (CL) jest historycznym antygenem do oznaczania aPLs. Obecnie wiemy, ¿e autoprzeciwcia³a obecne u chorych na APS i wykrywane rutynowymi te- stami skierowane s¹ przeciwko innym wi¹¿¹cym fosfoli- pidy bia³kom osocza, g³ównie β2-glikoproteinie I (β2GPI) i protrombinie (PT). Istnieje wiele innych przeciwcia³, niewykrywanych konwencjonalnymi testami, które równie¿ maj¹ zwi¹zek z wystêpowaniem APS.
Kardiolipina jest syntetyzowana w mitochondriach, nastêpnie remodelowana i przemieszczana na ze- wnêtrzn¹ powierzchniê b³ony mitochondrialnej. Wyka- zano, ¿e CL jest eksponowana na b³onie plazmatycznej komórek ulegaj¹cych apoptozie indukowanej przez Fas lub TNFα. Podczas apoptozy dochodzi do wczesnej de- granulacji mitochondrialnej CL, w wyniku czego po- wstaje jej bezpoœredni metabolit – monolysokardiolipi- na (MCL) [3]. Zaobserwowano wysok¹ reaktywnoœæ su- rowic pacjentów z APS i TRU w stosunku do MCL. Jest wiêc mo¿liwe, ¿e apoptoza lub proces zapalny wzmaga- j¹ hydrolizê CL do jej metabolitu – MCL i, zwiêkszaj¹c dostêpnoœæ do powierzchni komórki, prowadz¹ w kon- sekwencji do produkcji autoprzeciwcia³ [4].
W 1990 r. 3 niezale¿ne grupy badaczy zasygnalizowa-
³y istnienie kofaktora niezbêdnego dla wi¹zania aCL z fosfolipidami [5]. Zidentyfikowano go jako β2GPI lub inaczej apolipoproteinê H. Wykazano, ¿e β2GPI wystêpu- je w normalnej ludzkiej surowicy i osoczu, pe³ni rolê fi- zjologicznego antykoagulantu oraz opsonin, m.in. w sto- sunku do liposomów, oraz podtrzymuje funkcje ¿yciowe komórek endotelialnych. W chorobach autoimmunolo- gicznych, w przeciwieñstwie do infekcji, jest niezbêdna jako kofaktor dla aCL [6]. Wielooœrodkowe badania kli- niczne 574 chorych na TRU wykaza³y, ¿e aCL klasy IgG, IgM i IgA wystêpuj¹ odpowiednio u 22,8%, 14% i 13,9%
chorych, a przeciwcia³a przeciw β2GPI (aβ2GPI) u 20%
chorych na TRU. Wystêpowa³ œcis³y zwi¹zek pomiêdzy jednoczesnym wystêpowaniem obu grup przeciwcia³, przy czym aCl-IgG i aβ2GPI-IgG wyraŸnie korelowa³y z wystêpowaniem zakrzepicy, aCL-IgG z ma³op³ytkowo- œci¹, aCL-IgM z niedokrwistoœci¹ hemolityczn¹ i objawa- mi mózgowo-naczyniowymi, a aCL-IgA z livedo reticula- ris i objawem Raynauda [7]. Bruce i wsp. [8] stwierdzili obecnoœæ aβ2GPI u 36,8% chorych na TRU, u 40,4% cho- rych na TRU z klinicznymi objawami APS i u 34,9% cho- rych na TRU bez objawów APS. Hashimoto i wsp. [9] wy-
kazali, ¿e aβ2GPI wystêpuj¹ u 20% chorych na TRU. W tej grupie istotnie czêœciej wystêpowa³y napady padaczki, powik³ania zakrzepowe ¿ylne i têtnicze oraz czêœciej ob- serwowano wiêcej ni¿ jeden objaw APS. Zwi¹zek obec- noœci aβ2GPI z zakrzepic¹ u chorych na TRU potwierdza- j¹ równie¿ inni autorzy i s¹ one uznawane za czynnik ry- zyka rozwoju zakrzepicy w tej grupie chorych [10]. Inni badacze [11] podkreœlaj¹, ¿e u chorych na TRU i inne cho- roby tkanki ³¹cznej obecnoœæ aβ2GPI w klasie IgG wyraŸ- nie korelowa³a z zamkniêciem œwiat³a naczyñ têtniczych i/lub ¿ylnych, natomiast aβ2GPI-IgM z ma³op³ytkowo- œci¹. San Marco i wsp. [12] wykazali, ¿e aβ2GPI istotnie czêœciej wystêpuj¹ w APS (76%) ni¿ w TRU (15%), aβ2GPI-IgG s¹ wysoce swoiste dla APS (92%), podczas gdy swoistoœæ aCL dla APS wynosi tylko 68%. Jednocze- œnie stwierdzono wysok¹ korelacjê wystêpowania obu grup tych przeciwcia³ u chorych na APS (OR: 29; 95%CI 10–76). Interesuj¹ce jest, ¿e w APS dominuj¹ izotypy IgG obu grup przeciwcia³, podczas gdy w TRU nie obserwuje siê takiego zró¿nicowania izotypów przeciwcia³.
Lopez i wsp. [13], na podstawie badañ 100 chorych na APS i 90 na TRU, wykazali wyraŸny zwi¹zek obecnoœci aβ2GPI i przeciwcia³ przeciw fosfatydyloserynie z zakrze- pic¹ naczyñ têtniczych. Te przeciwcia³a cechowa³y siê najwy¿sz¹ swoistoœci¹ w diagnostyce APS. Galli i wsp.
[14] wykazali zwi¹zek aCL-IgG z zakrzepic¹ têtnicz¹, a aβ2GPI-IgM z zakrzepic¹ ¿yln¹. Zgodnie z badaniami La- kos G. i wsp. [15], najwiêksze znaczenie kliniczne i diagno- styczne dla APS maj¹ izotypy IgG i IgA aβ2GPI, przy czym obecnoœæ aβ2GPI klasy IgA wi¹za³a siê z wystêpowaniem zakrzepicy ¿ylnej, ma³op³ytkowoœci, zmian w aparacie za- stawkowym serca, livedo reticularis i padaczki, a aβ2GPI klasy IgG z obecnoœci¹ LA i wiêkszoœci objawów APS.
Obecnoœæ przeciwcia³ klasy IgM wi¹za³a siê z ma³op³ytko- woœci¹ i nieprawid³owoœciami w aparacie zastawkowym serca. Równie¿ Tubach i wsp. [16], tak jak wiêkszoœæ ba- daczy, podkreœlaj¹ znaczenie aβ2GPI i LA w diagnostyce APS. W badaniach Koskenmisa i wsp. [17] aCL klasy IgG samodzielnie lub w kombinacji z aβ2GPI i przeciwcia³ami przeciw ox-LDL okaza³y siê czu³ym i specyficznym testem wysokiego ryzyka powik³añ zakrzepowych u chorych na TRU, przy czym obecnoœæ aCL-IgG, aβ2GPI i przeciwcia³ przeciw protrombinie (aPT) wi¹za³a siê z ryzykiem rozwo- ju zakrzepicy têtniczej.
Mimo czêstego wspó³istnienia aCL i aβ2GPI manife- stacje kliniczne APS mog¹ siê ró¿niæ w zale¿noœci od wystêpowania poszczególnych grup przeciwcia³. Wyka- zano np., ¿e powik³ania po³o¿nicze, zwi¹zane z rozwo- jem nadciœnienia i rzucawk¹ wystêpuj¹ tylko u pacjen- tek z obecnoœci¹ aβ2GPI [18].
Protrombina, podobnie jak β2GPI, jest jednym z wie- lu bia³ek wi¹¿¹cych fosfolipidy. Jako prawdopodobny ko- faktor o aktywnoœci LA zosta³a po raz pierwszy opisana w 1959 r. Jest glikoprotein¹ zale¿n¹ od witaminy K, synte-
Reumatologia 2005; 43/6
356 Lidia Ostanek, Marek Brzosko, Katarzyna Fischer
tyzowan¹ w komórce w¹trobowej. Posiada γ-karboksy- glutaminow¹ resztê, czêsto okreœlan¹ jako Gla-domena, która jest niezbêdna do wi¹zania fosfatydyloseryny w obecnoœci jonów wapnia. Protrombina jest aktywowa- na przez kompleks protrombinazy zawieraj¹cy czynnik Va, Xa, fosfolipidy i jony wapnia. In vivo jest rozszczepia- na na fragmenty: 1+2 oraz trombinê α. Trombina wi¹¿e trombomodulinê na powierzchni komórki endotelialnej i aktywuje bia³ko C. Wykazano, ¿e przeciwcia³a przeciw fosfolipidom wi¹¿¹cym PT, jak te¿ przeciw B2GPI, nale¿¹ do sk³adowych odpowiedzialnych za aktywnoœæ LA [19].
Przeciwcia³a przeciw PT s¹ grup¹ heterogenn¹, a ich znaczenie diagnostyczne jest uzale¿nione od stosowa- nych metod badawczych [14, 19, 20]. Najczêœciej ozna- czane s¹ w kompleksie z fosfatydyloseryn¹ (PS). Obec- noœæ przeciwcia³ przeciw kompleksowi PT/PS œciœle ko- reluje z wystêpowaniem LA [21]. Amengual i wsp. [22]
wykazali, ¿e wystêpowanie przeciwcia³ przeciw kom- pleksowi PT/PS, a nie przeciw PT, istotnie koreluje z kli- nicznymi objawami APS (OR: 8,29; 95%CI: 3,03–22,71, vs OR: 1,89; 95%CI: 0,71–55,06) Ponadto przeciwcia³a przeciw PT/PS, w przeciwieñstwie do aPT, œciœle wspó³- istnia³y z LA. Przeciwcia³a przeciw PT s¹ silnym marke- rem APS, a w powi¹zaniu z innymi aPLs wyraŸnie zwiêkszaj¹ czu³oœæ diagnostyczn¹ dla APS [21].
Proponuje siê nastêpuj¹ce hipotezy dotycz¹ce pato- genetycznej roli aPT [20]:
•aPT hamuj¹ moduluj¹cy wp³yw trombiny na komórki endotelium, co mo¿e upoœledzaæ uwalnianie prosta- cykliny i hamowaæ aktywacjê bia³ka C,
•aPT rozpoznaj¹ kompleks PT/anion fosfolipidowy na powierzchni komórek endotelialnych, co indukuje re- akcje prozakrzepowe przy udziale protrombiny,
•aPT mog¹ zwiêkszaæ powinowactwo protrombiny do fosfolipidów i dziêki temu indukowaæ mechanizmy zakrzepowe.
Te hipotezy potwierdzaj¹ tak¿e wyniki badañ Sim- melink i wsp. [23]. Guerin i wsp. [24] opisali wystêpowa- nie aPT w ró¿nych chorobach zapalnych, w³¹czaj¹c APS i TRU, przy czym nie potwierdzili ich swoistoœci dla APS.
Podkreœlaj¹ jednoczeœnie wspó³istnienie tych przeciw- cia³ z innymi ni¿ zakrzepica objawami APS, takimi jak utraty ci¹¿ i ma³op³ytkowoœæ. Puurunen i wsp. [25] wy- kazali obecnoœæ aPT u 34 proc. chorych na TRU. Potwier- dzili pozytywn¹ korelacjê tych przeciwcia³ i aβ2GPI z za- krzepic¹ ¿yln¹ w tej populacji. Inni badacze [26] wykaza- li, ¿e aPT istotnie czêœciej wystêpuj¹ w grupie chorych z rozpoznaniem APS w porównaniu z tymi, u których kryteriów APS nie stwierdzano. ¯ylne i têtnicze powik³a- nia zakrzepowe istotnie czêœciej wystêpowa³y w grupie chorych z obecnoœci¹ aPT i przeciwcia³ przeciw aneksy- nie V (aANV). Obie grupy przeciwcia³ charakteryzowa³y siê wysok¹ swoistoœci¹ w odniesieniu do APS. Na tej
podstawie autorzy wyci¹gnêli wniosek, ¿e oznaczanie aPT i aANV mo¿e potwierdzaæ rozpoznanie APS i oceniaæ ryzyko wyst¹pienia powik³añ zakrzepowych u chorych.
Nojima i wsp. [27] potwierdzili, ¿e wspó³istnienie aPT-IgG i LA stanowi czynnik ryzyka dla rozwoju ¿ylnych epizodów zakrzepowo-zatorowych u chorych na TRU (OR: 19,1; 95%CI: 4,7–77,1). W badaniach Ishikury i wsp.
[28] wykazano, ¿e aPT stwierdzane u 18,2% chorych na TRU cechowa³a umiarkowana korelacja z powik³aniami zakrzepowymi u chorych na tru i APS, natomiast LA wy- stêpuj¹cy u 23,3% chorych na TRU okaza³ siê najbardziej czu³ym, choæ ma³o swoistym markerem dla APS. By³ istotnym czynnikiem ryzyka dla zakrzepicy ¿ylnej i zato- rowoœci p³ucnej w TRU Przeciwcia³a przeciw B2GPI wy- stêpowa³y u 45,5% chorych na TRU i by³y wysoce specy- ficzne dla udarów niedokrwiennych mózgu w tej grupie chorych. Stanowi³y istotny czynnik ryzyka wyst¹pienia powik³añ zakrzepowych, zw³aszcza têtniczych.
W badaniach w³asnych autorzy poddali analizie gru- pê 129 chorych na TRU W badanej grupie by³o 114 ko- biet i 15 mê¿czyzn, w wieku 15–74 lat (œrednio 42 lata).
Czas trwania choroby wynosi³ 0,5–27 lat (œrednio 6 lat).
U wszystkich chorych oznaczono: aCL, aβ2GPI, aPT, LA, jak równie¿ przeciwcia³a przeciwj¹drowe i przeciw roz- puszczalnym antygenom j¹drowym (ENA), przeciw ziar- nistoœciom cytoplazmy granulocytów (ANCA), przeciw- endotelialne. Obecnoœæ przeciwcia³ odniesiono do obja- wów wtórnego zespo³u antyfosfolipidowego (SAPS) i manifestacji klinicznych w przebiegu TRU. Analizê sta- tystyczn¹ przeprowadzono z u¿yciem testów Chi2Pear- sona, Chi2Yatesa, korelacji rang Spearmana i analizy re- gresji logistycznej.
Najwy¿sz¹ czu³oœci¹ w diagnostyce SAPS w przebie- gu TRU cechowa³y siê aCL w klasie IgG (82,61%) i aβ2GPI w teœcie screen (63,64%), a swoistoœci¹:
aβ2GPI klasy IgG (100,0%) i aPT-IgG (95,12%).
Serologicznymi czynnikami ryzyka dla rozwoju SAPS w przebiegu TRU okaza³y siê prawie wszystkie oznacza- ne aPLs, z wyj¹tkiem aPT-IgA, ale najwy¿sze wartoœci OR uzyskano dla aβ2GPI-IgG (51,72), aCL-Ig (44,53) i aCL-IgM (12,3).
Przeciwcia³a przeciwkardiolipinowe w klasie IgG ponad 3-krotnie zwiêksza³y ryzyko zakrzepicy i ponad 6-krotnie ryzyko niepowodzeñ po³o¿niczych. Przeciw- cia³a przeciw PT klasy IgM istotnie zwiêksza³y ryzyko powik³añ kardiologicznych i mononeuropatii, aPT-IgG korelowa³y z obecnoœci¹ objawów ze strony oœrodkowe- go uk³adu nerwowego (w tym padaczki), a aPT-IgA z leukopeni¹ i zapaleniem op³ucnej. Przeciwcia³a prze- ciw β2GPI w klasie IgG ponad 7-krotnie zwiêksza³y ry- zyko niepowodzeñ po³o¿niczych (obecnoœæ LA ryzyko niepowodzeñ po³o¿niczych zwiêksza³a 4-krotnie), by³y istotnym czynnikiem ryzyka ma³op³ytkowoœci oraz wy-
Reumatologia 2005; 43/6 Ocena przydatnoœci ró¿nych przeciwcia³ antyfosfolipidowych w diagnostyce wtórnego zespo³u antyfosfolipidowego 357
stêpowania objawów ze strony oœrodkowego uk³adu nerwowego (bóle g³owy i zespo³y SM-like).
W opinii autorów oznaczanie przeciwcia³ przeciw B2GPI i przeciw protrombinie istotnie zwiêksza mo¿li- woœci diagnostyczne w grupie chorych z podejrzeniem wtórnego zespo³u antyfosfolipidowego w przebiegu TRU i powinno byæ stosowane jako marker diagno- styczny w praktyce klinicznej.
P
Piiœœmmiieennnniiccttwwoo
1. Wilson WA. Classification criteria for antiphospholipid syndro- me. Rheum Dis Clin North Am 2001; 27: 499-505.
2. Galli M, Barbui T. Prevalence of different anti-phospholipid anti- bodies in systemic lupus erythematosus and their relationship with the antiphospholipid syndrome. Clin Chem 2001; 47: 985-7.
3. Sorice M, Circella A, Misasi R, et al. Cardiolipin on the surface of apoptotic cells as a possible trigger for antiphospholipids antibodies. Clin Exp Immunol 2000; 122: 277-84.
4. Pittoni V, Valesini G. The clearance of apoptotic cells: implica- tions for autoimmunity. Autoimmun Rev 2002; 1 (3): 154-61.
5. McNeil HP, Simpson RJ, Chesterman CN, Krilis SA. Anti-pho- spholipid antibodies are directed against a complex antigen that includes a lipid-binding inhibitor of coagulation: beta 2-glycoprotein I (apolipoprotein H). Proc Natl Acad Sci (USA) 1990; 87: 4120-4.
6. Tincani A, Balestrieri G, Spatola L, et al. Anticardiolipin and an- ti-beta 2glycoprotein I immunoassays in the diagnosis of anti- phospholipid syndrome. Clin Exp Rheumatol 1998; 16: 396-402.
7. Sebastiani GD, Galeazzi M, Tincani A, et al. Anticardiolipin and anti-beta2GPI antibodies in a large series of European pa- tients with systemic lupus erythematosus. Prevalence and cli- nical associations. European Concerted Action on the Immu- nogenetics of SLE. Scand J Rheumatol 1999; 28: 344-51.
8. Bruce IN, Clark-Soloninka CA, Spitzer KA, et al. Prevalence of antibodies to beta2-glycoprotein I in systemic lupus erythe- matosus and their association with antiphospholipid antibo- dy syndrome criteria: a single center study and literature re- view. J Rheumatol 2000; 27: 2833-7.
9. Hashimoto H, Yamanaka K, Tokano Y, et al. HLA-DRB1 alleles and beta 2 glycoprotein I-dependent anticardiolipin antibo- dies in Japanese patients with systemic lupus erythematosus.
Clin Exp Rheumatol 1998; 16: 423-7.
10. Gomez-Pacheco L, Villa AR, Drenkard C, et al. Serum anti-be- ta2-glycoprotein-I and anticardiolipin antibodies during thrombosis in systemic lupus erythematosus patients. Am J Med 1999; 106: 417-23.
11. Voss A, Jacobsen S, Heegaard NH. Association of beta2-glyco- protein I IgG and IgM antibodies with thrombosis and throm- bocytopenia. Lupus 2001; 10: 533-8.
12. Sanmarco M, Roll P, Gayet S, et al. Combined search for anti- -beta2-glycoprotein I and anticardiolipin antibodies in anti- phospholipid syndrome: contribution to diagnosis. J Lab Clin Med 2004; 144: 141-7.
13. Lopez LR, Dier KJ, Lopez D, et al. Anti-beta 2-glycoprotein I and antiphosphatidylserine antibodies are predictors of arterial thrombosis in patients with antiphospholipid syndrome. Am J Clin Pathol 2004; 121: 142-9.
14. Galli M, Barbui T. Antiphospholipid syndrome: clinical and dia- gnostic utility of laboratory tests. Semin Thromb Hemost 2005; 31: 17-24.
15. Lakos G, Kiss E, Regeczy N, et al. Isotype distribution and clinical relevance of anti-beta2-glycoprotein I (beta2-GPI) antibodies: im- portance of IgA isotype. Clin Exp Immunol 1999; 117: 574-9.
16. Tubach F, Hayem G, Marchand JL, et al. IgG anti-beta2-glyco- protein I antibodies in adult patients with systemic lupus ery- thematosus: prevalence and diagnostic value for the antipho- spholipid syndrome. J Rheumatol 2000; 27: 1437-43.
17. Koskenmies S, Vaarala O, Widen E, et al. The association of an- tibodies to cardiolipin, beta 2-glycoprotein I, prothrombin, and oxidized low-density lipoprotein with thrombosis in 292 pa- tients with familial and sporadic systemic lupus erythemato- sus. Scand J Rheumatol 2004; 33: 246-52.
18. Faden D, Tincani A, Tanzi P, et al. Anti-beta 2 glycoprotein I an- tibodies in a general obstetric population: preliminary results on the prevalence and correlation with pregnancy outcome.
Anti-beta2 glycoprotein I antibodies are associated with some obstetrical complications, mainly preeclampsia-eclampsia. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1997; 73: 37-42.
19. Amengual O, Atsumi T, Koike T. Specificities, properties, and clinical significance of antiprothrombin antibodies. Arthritis Rheum 2003; 48: 886-95.
20. Galli M, Barbui T. Antiprothrombin antibodies: detection and clinical significance in the antiphospholipid syndrome. Blood 1999; 93: 2149-57.
21. Atsumi T, Ieko M, Bertolaccini ML, et al. Association of autoan- tibodies against the phosphatidylserine-prothrombin complex with manifestations of the antiphospholipid syndrome and with the presence of lupus anticoagulant. Arthritis Rheum 2000; 43: 1982-93.
22. Amengual O, Atsumi T, Koike T. Antiprothombin antibodies and the diagnosis of antiphospholipid syndrome. Clin Immu- nol 2004; 112: 144-9.
23. Simmelink MJ, Horbach DA, Derksen RH, et al. Complexes of anti-prothrombin antibodies and prothrombin cause lupus anticoagulant activity by competing with the binding of clot- ting factors for catalytic phospholipid surfaces. Br J Haematol 2001; 113: 621-9.
24. Guerin J, Smith O, White B, et al. Antibodies to prothrombin in antiphospholipid syndrome and inflammatory disorders. Br J Haematol 1998; 102: 896-902.
25. Puurunen M, Vaarala O, Julkunen H, et al. Antibodies to pho- spholipid-binding plasma proteins and occurrence of throm- bosis in patients with systemic lupus erythematosus. Clin Im- munol Immunopathol 1996; 80: 16-22.
26. Lakos G, Kiss E, Regeczy N, et al. Antiprothrombin and antian- nexin V antibodies imply risk of thrombosis in patients with systemic autoimmune diseases. J Rheumatol 2000; 27: 924-9.
27. Nojima J, Kuratsune H, Suehisa E, et al. Anti-prothrombin anti- bodies combined with lupus anti-coagulant activity is an essen- tial risk factor for venous thromboembolism in patients with systemic lupus erythematosus. Br J Haematol 2001; 114: 647-54.
28. Ishikura K, Wada H, Kamikura Y, et al. High prevalence of an- ti-prothrombin antibody in patients with deep vein thrombo- sis. Am J Hematol 2004; 76: 338-42.
