REVIEW PAPER<br>Bleeding and drug resistance – pitfalls of contemporary antiplatelet and antithrombotic treatment in cardiology

(1)

AAddrreess ddoo kkoorreessppoonnddeennccjjii//CCoorrrreessppoonnddiinngg aauutthhoorr:: lek. £ukasz A. Ma³ek, I Klinika Choroby Wieñcowej i Samodzielna Pracownia Hemodynamiki, Instytut Kardiologii, ul. Alpejska 42, 04-628 Warszawa, tel. +48 22 343 42 67, faks +48 22 613 38 19, e-mail: lmalek@ikard.pl

Praca wp³ynê³a 30.05.2008, przyjêta do druku 5.06.2008.

Krwawienie i opornoœæ na leki – cienie wspó³czesnego leczenia przeciwp³ytkowego i przeciwkrzepliwego w kardiologii

Bleeding and drug resistance – pitfalls of contemporary antiplatelet and antithrombotic treatment in cardiology

£ukasz A. Ma³ek, Witold Ru¿y³³o

I Klinika Choroby Wieñcowej i Samodzielna Pracownia Hemodynamiki, Instytut Kardiologii, Warszawa

Post Kardiol Interw 2008; 4, 2 (12): 74-79

S

S³³oowwaa kklluucczzoowwee:: leczenie przeciwp³ytkowe, krwawienie, opornoœæ na leki, badania kliniczne K

Keeyy wwoorrddss:: antiplatelet treatment, bleeding, drug resistance, clinical trials

W ci¹gu ostatniego roku og³oszone zosta³y wyniki kil- ku wa¿nych badañ dotycz¹cych nowych leków przeciwp³ytkowych i przeciwkrzepliwych. Wiele uwagi poœwiêcono roli krwawieñ. Okaza³o siê, ¿e maj¹ one nie mniejsze znaczenie w prognozowaniu rokowania chorych ni¿ incydenty niedokrwienne. Dlatego w wiêkszoœci z omawianych w artykule badañ analizowano tzw. korzyœæ kliniczn¹ netto (ang. net clincal benefit), która jest wypadkow¹ redukcji zdarzeñ niedokrwiennych [zgonów, zawa³ów serca (MI), udarów lub rewaskularyzacji] oraz incydentów krwotocznych. Jednoczeœnie wiele kontrowersji budzi opracowanie adekwatnego sposobu oceny znaczenia poszczególnych incydentów krwotocznych. Wiêkszoœæ skal klasyfikuj¹cych krwawienia powsta³a bowiem w okresie badañ nad leka- mi fibrynolitycznymi, ponad dekadê temu. Tymczasem krwawienia obserwowane obecnie, w dobie przewagi leczenia inwazyjnego, maj¹ zupe³nie inn¹ charakterystykê i wymagaj¹ opracowania nowych kategorii umo¿liwiaj¹cych po- równania miêdzy badaniami, podobnie jak ma to miejsce w przypadku uniwersalnej definicji MI.

Drugim biegunem zdarzeñ niepo¿¹danych zwi¹zanych z leczeniem przeciwp³ytkowym jest opornoœæ na badane leki, której skutkiem mo¿e byæ wzrost czêstoœci zdarzeñ niedokrwiennych, w tym zakrzepicy w stencie. Oba wy- mienione powik³ania – krwawienia i opornoœæ na leki – maj¹ wiele wspólnego. Z jednej strony prze³amanie opornoœci na leki wymaga stosowania silniejszych prepa- ratów, zwiêkszaj¹cych ryzyko krwawienia, a z drugiej

krwawienia powoduj¹ce redukcjê dawki lub odstawienie leku przeciwp³ytkowego mog¹ byæ przyczyn¹ wzrostu czê- stoœci wystêpowania incydentów niedokrwiennych. Poni-

¿ej zostan¹ zaprezentowane prace pokazuj¹ce, ¿e chc¹c leczyæ skutecznie i bezpiecznie, coraz czêœciej znajduje- my siê miêdzy m³otem a kowad³em [1].

KKrrw waaw wiieenniiaa aa kkoorrzzyyœœææ kklliinniicczznnaa nneettttoo

Korzyœci ze stosowania leków przeciwp³ytkowych i przeciwkrzepliwych u chorych poddawanych przezskór- nym interwencjom wieñowym (PCI) s¹ oceniane przez pry- zmat redukcji zdarzeñ niedokrwiennych oraz braku nadmiernego wzrostu ryzyka zdarzeñ krwotocznych. W wiêk- szoœci zakoñczonych ostatnio badañ klinicznych krwawienia do³¹czono do punktu koñcowego, klasycznie obejmu- j¹cego takie incydenty, jak: zgon, MI niezakoñczony zgonem, udar i potrzeba pilnej rewaskularyzacji naczynia poddanego interwencji. Zasadnoœæ zast¹pienia potrójne- go punktu koñcowego poczwórnym punktem koñcowym wydaj¹ siê potwierdzaæ retrospektywne analizy wczeœniej zakoñczonych badañ klinicznych. Eikelboom i wsp. oceni- li, ¿e chorzy z ostrymi zespo³ami wieñcowymi, którzy do- œwiadczaj¹ tzw. du¿ego incydentu krwotocznego, maj¹ 5-krotnie wy¿sze ryzyko zgonu w ci¹gu kolejnego miesi¹- ca i 1,5-krotnie wiêksze w okresie 1–6 miesiêcy w porów- naniu z reszt¹ chorych z analizowanych badañ [2]. Podob- ne wnioski wynikaj¹ z podsumowania badañ ISAR-REACT, ISAR-SWEET, ISAR-REACT 2 oraz ISAR-SMART [3]. Wszyst-

(2)

kie dotyczy³y roli abciksimabu stosowanego jako dodatek do dawki nasycaj¹cej 600 mg klopidogrelu w trakcie PCI.

Definiuj¹c krwawienia, przyjêto klasyfikacjê Thrombolysis In Myocardial Infarction (TIMI) [4]. Nastêpnie oceniano wp³yw krwawieñ w ci¹gu pierwszych 30 dni od zabiegu na œmiertelnoœæ roczn¹. Okaza³o siê, ¿e zarówno ma³e, jak i du¿e incydenty krwotoczne s¹ niezale¿nym czynnikiem ryzyka zgonów. Co wiêcej, ryzyko zgonu w trakcie rocznej obserwacji u osób z krwawieniem w ci¹gu pierwszych 30 dni by³o porównywalne z ryzykiem zgonu chorych, u któ- rych w tym samym okresie wyst¹pi³ MI. Wyniki tej subana- lizy potwierdzaj¹ du¿y wp³yw krwawieñ na rokowanie i pokazuj¹, ¿e mog¹ one odpowiadaæ za wzrost odsetka zgonów u chorych leczonych inwazyjnie. Kolejnym badaniem, które podkreœli³o niedocenian¹ problematykê krwa- wieñ, by³a analiza incydentów krwotocznych u chorych uczestnicz¹cych w badaniach poœwiêconych leczeniu war- faryn¹ (SPAF III, SPORTIF III, SPORTIF V) lub dwoma leka- mi przeciwp³ytkowymi (CURE, CREDO, MATCH, CHARI- SMA) [5]. Okaza³o siê, ¿e czêstoœæ incydentów krwotocznych by³a w obu grupach porównywalna, a zatem wbrew po- wszechnym odczuciom podwójne leczenie przeciwp³ytkowe niesie ze sob¹ nie mniejsze ryzyko krwawieñ ni¿ leczenie doustnym antykoagulantem. W tym roku opublikowano tak¿e metaanalizê badañ dotycz¹cych skutecznoœci i bez- pieczeñstwa podwójnej terapii przeciwp³ytkowej [kwas ace- tylosalicylowy (ASA) i klopidogrel] obejmuj¹c¹ 8 badañ na ponad 90 tys. chorych [6]. Wyliczono, ¿e leczenie skojarzone znacznie zmniejszy³o czêstoœæ zdarzeñ niedokrwiennych, ale prawie dwukrotnie wzros³a czêstoœæ zdarzeñ krwotocznych.

Wnioski p³yn¹ce z przytoczonych analiz musz¹ byæ brane pod uwagê w codziennej praktyce klinicznej i spo- wodowaæ dok³adniejszy skryning pod k¹tem ewentualnych Ÿróde³ lub czynników ryzyka krwawienia u chorych leczonych inwazyjnie. Coraz liczniejsza grupa chorych ma bowiem wskazania do przewlek³ego intensywnego leczenia zarówno przeciwp³ytkowego, jak i przeciwkrzepliwego.

W nowych amerykañskich standardach postêpowania wy- d³u¿ony zosta³ okres przyjmowania klopidogrelu po MI z uniesieniem odcinka ST (STEMI) [7]. Jednoczeœnie nie ma jednoznacznej odpowiedzi, jak d³ugo nale¿y przyjmo- waæ klopidogrel po implantacji stentów uwalniaj¹cych leki [7]. W starzej¹cej siê populacji osób z chorob¹ wieñ- cow¹ roœnie czêstoœæ wspó³wystêpowania chorób towarzysz¹cych, takich jak: migotanie przedsionków, na- byte wady zastawkowe wymagaj¹ce implantacji sztucznych zastawek, zaawansowana niewydolnoœæ serca lub zakrze- pica ¿y³ g³êbokich, stanowi¹cych z kolei wskazanie do leczenia przeciwkrzepliwego [8]. Problematykê tê dostrze¿o- no, formu³uj¹c nowe wytyczne leczenia ostrych zespo³ów wieñcowych bez uniesienia odcinka ST (NSTE-ACS). Za- lecono, aby leczenie skojarzone ASA, klopidogrelem i ace- nokumarolem ograniczyæ do grupy chorych ze wspó³ist- niej¹cymi wskazaniami do stosowania ka¿dego z leków

przy mo¿liwie najni¿szej skutecznej wartoœci INR i przez mo¿liwie najkrótszy czas prowadzenia intensywnej terapii (klasa zaleceñ IIa, poziom wiarygodnoœci C) [9].

Pierwszym z du¿ych badañ klinicznych, w którym oceniano ³¹cznie incydenty niedokrwienne i krwotoczne, by³o badanie OASIS-5, przeprowadzone wœród osób z NSTE- -ACS [10]. Ponad 20 tys. chorych randomizowano do grupy otrzymuj¹cej fondaparinuks lub enoksaparynê. Ocenio- no, ¿e leczenie pentasacharydem prowadzi do spadku czêstoœci ciê¿kich zdarzeñ krwotocznych o ponad po³owê po 9 dniach przy podobnej czêstoœci incydentów niedokrwiennych. Tym samym stosowanie fondaparinuksu zwi¹- zane by³o z korzyœci¹ kliniczn¹ netto. Punkt koñcowy obejmuj¹cy krwawienia uwzglêdniono tak¿e w og³oszonym jesieni¹ zesz³ego roku badaniu Harmonizing Outcomes with Revascularization and Stents in AMI (HORIZONS AMI) [11]. Do badania w³¹czono ponad 3600 chorych ze STE- MI w czasie nie d³u¿szym ni¿ 12 godzin, leczonych za pomoc¹ pierwotnej PCI, których randomizowano do grupy otrzymuj¹cej heparynê niefrakcjonowan¹ (UFH) i inhibitor glikoproteiny (GP) IIb/IIIa (abciksimab/eptifibatyd) lub bi- walirudynê do czasu zakoñczenia zabiegu. Inhibitory GP IIb/IIIa by³y dozwolone w grupie otrzymuj¹cej biwalirudy- nê, ale tylko w razie obecnoœci du¿ej skrzepliny w naczyniu wieñcowym lub wyst¹pienia po zabiegu zjawiska no-reflow (w sumie 7,2% chorych w tej grupie). Wyniki nie wykaza³y ró¿nic w czêstoœci wystêpowania du¿ych niedokrwiennych zdarzeñ niepo¿¹danych (MACE) w postaci zgonów z ja- kiejkolwiek przyczyny, MI, potrzeby rewaskularyzacji naczynia dozawa³owego czy udarów. Jednoczeœnie stwierdzono 40% wzglêdny spadek czêstoœci ciê¿kich krwawieñ w grupie biwalirudyny w porównaniu z chorymi leczonymi UFH i GP IIb/IIIa. A zatem stosowanie biwalirudyny by³o zwi¹zane z korzyœci¹ kliniczn¹ netto w stosunku do leczenia alternatywnego (24% wzglêdna redukcja ocenianych

³¹cznie zdarzeñ krwotocznych i niedokrwiennych). Co najwa¿niejsze, zmniejszenie czêstoœci powa¿nych incydentów krwotocznych prze³o¿y³o siê na redukcjê zgonów sercowo- -naczyniowych w ci¹gu 30 dni obserwacji (2,9 vs 1,8%, p=0,035). Pewien niepokój budzi³ wzrost czêstoœci ostrej zakrzepicy w stencie (do 24 godzin od zabiegu) w grupie leczonej biwalirudyn¹ (1,3 vs 0,3%). Do takiego wyniku móg³ siê przyczyniæ krótszy czas pó³trwania biwalirudyny i fakt przerywania terapii wraz z koñcem zabiegu. Bada- nie HORIZONS AMI potwierdzi³o obserwacje p³yn¹ce z za- koñczonego wczeœniej badania ACUITY z udzia³em ponad 13 tys. chorych z ACS leczonych inwazyjnie, które udowodni³o, ¿e leczenie biwalirudyn¹ nie jest gorsze od terapii heparyn¹ i GP IIb/IIIa [12]. W grupie biwalirudyny obserwowano bowiem nieistotny wzrost ryzyka zdarzeñ niedokrwiennych przy jednoczesnym istotnym spadku czêsto- œci zdarzeñ krwotocznych w porównaniu z leczeniem al- ternatywnym.

Kolejnym badaniem, w którym drobiazgowo analizo- wano incydenty niedokrwienne i krwawienia, by³o Thera-

(3)

peutic Outcomes by Optimizing Platelet Inhibition with Pra- sugrel – Thrombolysis in Myocardial Infarction 38 (TRITON- -TIMI 38). W badaniu tym 13 tys. chorych poddawanych PCI z powodu MI lub niestabilnej choroby wieñcowej podawano nasycaj¹c¹ dawkê 300 mg klopidogrelu, a na- stêpnie 75 mg/dobê lub now¹ pochodn¹ tienopirydy- ny III generacji – prasugrel w dawce nasycaj¹cej 60 mg oraz podtrzymuj¹cej 10 mg/dobê [13]. Leczenie kontynu- owano przez 6–15 miesiêcy, oceniaj¹c wystêpowanie w obu grupach pierwszorzêdowego punktu koñcowego w postaci zgonów sercowo-naczyniowych, MI oraz udarów mózgu.

Jednoczeœnie analizowano pierwszorzêdowy punkt bez- pieczeñstwa terapii w postaci czêstoœci du¿ych zdarzeñ krwotocznych w skali TIMI oraz krwawieñ zagra¿aj¹cych ¿yciu.

Wczeœniejsze badania udowodni³y, ¿e efekt dzia³ania prasugrelu pojawia siê wczeœniej ni¿ klopidogrelu, lek prowadzi do silniejszego hamowania funkcji p³ytek krwi ni¿ klopidogrel oraz rzadziej wystêpuje zjawisko opornoœci na leczenie [14]. W zwi¹zku z tym wœród drugorzêdowych punktów koñcowych oceniano tak¿e czêstoœæ wyst¹pienia zakrzepicy w stencie, czyli powik³ania bêd¹cego klinicznym ekwiwalentem opornoœci na klopidogrel. Zgodnie z przy- puszczeniami leczenie prasugrelem prowadzi³o w ca³ej grupie do istotnej redukcji czêstoœci wystêpowania pierwszo- rzêdowego punktu koñcowego z 12,1 do 9,9%, w tym do ponaddwukrotnego zmniejszenia czêstoœci zakrzepic w stencie [15]. Zmniejszenie czêstoœci zakrzepic mia³o miejsce bez wzglêdu na rodzaj implantowanego stentu, defini- cjê zakrzepicy (pewna, prawdopodobna, mo¿liwa), okres jej wyst¹pienia (wczesna, póŸna) czy te¿ charakterystykê podstawow¹ chorych. Niestety, skuteczne zmniejszenie czê- stoœci incydentów niedokrwiennych wi¹za³o siê z istotnym wzrostem czêstoœci wystêpowania du¿ych zdarzeñ krwotocz- nych (2,4 vs 1,8%). Obliczono, ¿e leczenie prasugrelem zapobieg³o 138 incydentom niedokrwiennym ujêtym w ra- mach pierwszorzêdowego punktu koñcowego w porówna- niu z terapi¹ klopidogrelem, ale prowadzi³o jednoczeœnie do wyst¹pienia 35 dodatkowych du¿ych incydentów krwotocznych, i to tylko tych niezwi¹zanych z operacj¹ pomo- stowania aortalno-wieñcowego – CABG. A zatem bilans kliniczny jest korzystny dla prasugrelu, ale podkreœlono ro- lê powik³añ krwotocznych. Przedstawiaj¹c powy¿sze dane w inny sposób, stwierdzono, ¿e leczenie prasugrelem zmniejsza o 19% czêstoœæ zgonów sercowo-naczyniowych, MI i udarów, ale o 32% zwiêksza ryzyko krwawieñ, w tym o 50% krwawieñ zagra¿aj¹cych ¿yciu. Szczególne- go znaczenia nabiera 4-krotny wzrost ryzyka krwawieñ u chorych poddawanych nastêpnie operacji CABG oraz istotnie czêstsze wystêpowanie krwawieñ wewn¹trzmózgo- wych u chorych po przebytym przemijaj¹cym niedokrwie- niu mózgu (TIA) lub udarze. Krytycy badania TRITON pod- kreœlali, ¿e przed w³¹czeniem leku znana by³ anatomia têtnic wieñcowych. W praktyce, gdy morfologia zmian w têtni- cach w momencie rozpoczêcia podawania leku przeciw- p³ytkowego nie jest najczêœciej okreœlona (tak jak w przy-

padku leczenia przedszpitalnego klopidogrelem), stosowanie prasugrelu mo¿e budziæ pewne w¹tpliwoœci, szczegól- nie w kontekœcie ewentualnego leczenia operacyjnego.

Wiele spornych kwestii wyjaœni z pewnoœci¹ kolejne badanie kliniczne z prasugrelem – TRILOGY ACS [16]. Podsu- mowuj¹c wyniki badania TRITON-TIMI 38, stwierdzono, ¿e u 80% chorych o charakterystyce odpowiadaj¹cej grupie badanej stosowanie prasugrelu jest zwi¹zane z korzyœci¹ kliniczn¹. U kolejnych 16% chorych z mas¹ cia³a <60 kg lub w wieku ≥75 lat nale¿y zastosowaæ prawdopodobnie mniejsz¹ dawkê leku, a u 4% osób po przebytym TIA lub udarze mózgu – zastosowaæ s³abszy lek przeciwp³ytkowy.

Co prawda w badaniu TRITON prasugrel porównywano z dawk¹ nasycaj¹c¹ 300 mg klopidogrelu, ale wyniki badania PRINCIPLE-TIMI 44 dowodz¹, ¿e nowy lek powodu- je istotnie wiêksze zahamowanie funkcji p³ytek tak¿e w po- równaniu z dawk¹ nasycaj¹c¹ 600 mg klopidogrelu [17].

OOcceennaa zzddaarrzzeeññ kkrrw woottoocczznnyycchh

Odrêbnym zagadnieniem, budz¹cym obecnie sporo kontrowersji, jest sposób oceny krwawieñ. Najbardziej rozpowszechnione skale TIMI i Global Use of Strategies to Open Occluded Coronary Arteries (GUSTO) pocho- dz¹ z badañ dotycz¹cych leczenia fibrynolitycznego i z tego wzglêdu zastosowanie ich u chorych leczonych inwazyjnie mo¿e nie byæ miarodajne [4, 18]. Stosowane obecnie czêœciej ni¿ dekadê temu leczenie inwazyjne, inny profil leków (d³u¿szy okres leczenia ni¿ w przypadku fibrynolityków), odmienna lokalizacja krwawieñ (rzadziej wystêpuj¹ kluczowe w obu skalach krwawienia wewn¹trzczaszkowe) sprawiaj¹, ¿e dochodzi do niedoszacowania czêstoœci i roli krwawieñ. Przypomnijmy, ¿e wed³ug skali TIMI krwawienia dzieli siê na du¿e, ma³e i nieistotne.

Krwawienia du¿e to krwawienia wewn¹trzczaszkowe lub krwawienia powoduj¹ce spadek stê¿enia hemoglobiny o ponad 5 g/dl lub hematokrytu o ponad 15% przy zna- nej przyczynie krwawienia (zwi¹zane z zabiegami, ura- zem, spontaniczne). Z kolei krwawienia ma³e obejmuj¹ spontaniczny krwiomocz lub fusowate wymioty przy spadku stê¿enia hemoglobiny o ponad 3 g/dl, a hematokrytu o mniej ni¿ 15%. Krwawienia nieistotne nie spe³niaj¹ natomiast ¿adnego z wy¿ej wymienionych kryteriów.

Znacznie bardziej subiektywne, kliniczne kryteria s¹ stosowane w skali GUSTO. Zgodnie z t¹ skal¹ krwawienia dzieli siê na ciê¿kie, œrednio ciê¿kie i ³agodne. Krwawie- nia ciê¿kie obejmuj¹ incydenty prowadz¹ce do zgonu, krwawienia wewn¹trzczaszkowe lub powoduj¹ce niesta- bilnoœæ hemodynamiczn¹ wymagaj¹c¹ interwencji. Krwa- wienia œredniego ryzyka to incydenty wymagaj¹ce trans- fuzji krwi. W dzisiejszej praktyce lekarskiej natomiast znacznie czêœciej wystêpuj¹ krwawienia, które w katego- riach TIMI i GUSTO zosta³yby zaklasyfikowane jako nieistotne/³agodne, tymczasem ich skutki poœrednie mog¹ siê okazaæ znacznie powa¿niejsze. Nawet niewielkie, ale

(4)

utrzymuj¹ce siê lub powtarzaj¹ce siê krwawienia mog¹ bowiem prowadziæ do redukcji dawki lub odstawienia leków przeciwp³ytkowych lub przeciwkrzepliwych i co za tym idzie – powodowaæ wzrost ryzyka zdarzeñ zakrzepowo-zatorowych. Kolejnym problemem jest porówny- wanie wyników badañ, w których wykorzystywano od- mienne skale do oceny krwawieñ. Dla zdarzeñ niedokrwiennych (MI, udarów) obowi¹zuj¹ bowiem jed- noznaczne kryteria. Tymczasem, jak okreœlono w analizie chorych w³¹czonych do badañ PURSUIT i PARAGON B, czêstoœæ powa¿nych zdarzeñ krwotocznych ró¿ni³a siê istotnie w zale¿noœci od przyjêtej skali oceny (1,2% ciê¿- kich incydentów wg skali GUSTO vs 8,2% du¿ych incy- dentów wg skali TIMI) [19]. W tej samej grupie wykazano, ¿e jedynie skala GUSTO, a wiêc skala oparta na ocenie klinicznej, a nie na arbitralnych zmianach war- toœci stê¿enia hemoglobiny czy hematokrytu, pozwala prognozowaæ czêstoœæ zgonów i MI w obserwacji 30-dniowej.

W zwi¹zku z powy¿szymi problemami coraz czêœciej pojawiaj¹ siê nowe skale oceny ryzyka incydentów krwotocznych. Odrêbn¹ skalê zaproponowano w badaniach ACUITY i HORIZONS AMI, gdzie ciê¿kie krwawienia kla- syfikowano w sposób bardziej szczegó³owy. Do ciê¿kich krwawieñ niezwi¹zanych z CABG zaliczano: krwawienia wewn¹trzczaszkowe lub doga³kowe, krwawienia zaotrzew- nowe, krwiaki o œrednicy >5 cm, spadek stê¿enia hemoglobiny o 3 g/dl przy znanym Ÿródle krwawienia lub o 4 g/dl, jeœli Ÿród³o to nie by³o okreœlone, oraz transfu- zje krwi. Jeszcze inna skala u¿ywana jest w trwaj¹cym badaniu PLATO nad nowym lekiem przeciwp³ytkowym – bez- poœrednim, doustnym odwracalnym inhibitorem receptora P2Y12 – AZD6140 [20]. Na ró¿nice te nale¿y zwróciæ uwagê przy porównywaniu wyników poszczególnych ba- dañ i co za tym idzie – poszczególnych leków.

Przyk³adem bardzo nowatorskiej i ca³kowicie odmien- nej od stosowanych do tej pory skal jest zaproponowana przez Serebruany i wsp. skala BleedScore [21]. Opiera siê ona na sumowaniu punktów nadanych poszczególnym zda- rzeniom krwotocznym. Ka¿demu punktowanemu zdarze- niu przypisuje siê odpowiedni¹ kategoriê, oznaczan¹ za pomoc¹ odpowiedniej litery. Skala punktowa jest skal¹ otwart¹, tzn. nie ma górnego limitu. Incydenty powierz- chowne (ang. superficial – S) to krwawienia po ma³ych ska- leczeniach, wybroczyny. Krwawienia wewnêtrzne (ang. in- ternal – I) obejmuj¹ krwiaki, krwiste wymioty, krwioplucie, utratê krwi z jamy ustnej, pochwy, smoliste stolce, krwio- mocz. Z kolei krwawienia zagra¿aj¹ce ¿yciu (ang. alarming – A) to np. krwawienia wewn¹trzczaszkowe, krwawienia zagra¿aj¹ce ¿yciu, krwawienia wymagaj¹ce przetoczenia krwi.

Wystêpowanie krwawieñ nale¿y monitorowaæ przez 30 dni i nastêpnie podsumowaæ. Skala ta bez w¹tpienia wymaga odpowiedniej walidacji, ale stanowi interesuj¹c¹ alternaty- wê i przyk³ad dostosowywania klasyfikacji krwawieñ do obec- nej praktyki lekarskiej.

OOppoorrnnooœœææ nnaa lleekkii

Przeciwleg³y do krwawieñ biegun zdarzeñ niepo¿¹danych stanowi¹ incydenty zakrzepowo-zatorowe wynikaj¹- ce z niepe³nej odpowiedzi antyagregacyjnej p³ytek, czyli tzw. opornoœci na leki przeciwp³ytkowe [22]. W jednej z ciekawszych prac minionego roku wykazano, ¿e tygo- dniowa terapia omeprazolem u chorych otrzymuj¹cych klopidogrel prowadzi do spadku odpowiedzi p³ytek na lek przeciwp³ytkowy, co jest najprawdopodobniej zwi¹zane ze spadkiem metabolizmu klopidogrelu do postaci ak- tywnej w w¹trobie, z uwagi na wykorzystywanie tego sa- mego szlaku metabolicznego przez omeprazol [23]. Zwa-

¿ywszy, ¿e wielu chorych po MI otrzymuje zarówno klopidogrel, jak i omeprazol, taka interakcja mo¿e pro- wadziæ do niepo¿¹danych zdarzeñ klinicznych. W praktyce badania nad opornoœci¹ ograniczaj¹ siê najczêœciej do badania funkcji p³ytek, gdy¿ efekt kliniczny jest znacznie trudniejszy do uchwycenia. Obecnie dostêpnych jest kilkanaœcie aparatów do badania funkcji p³ytek. Najwa¿- niejsze z nich to agregometr optyczny lub impedancyjny, cytometr przep³ywowy, aparaty przy³ó¿kowe (VerifyNow, PFA-100), tromboelastograf czy – w przypadku ASA – te- sty do oceny stê¿enia tromboksanu w moczu i w surowi- cy krwi [24]. Nale¿y zaznaczyæ, ¿e na obecnym etapie ru- tynowe badanie funkcji p³ytek nie jest zalecane [9].

Zgodnie z opublikowanym w 2005 r. uaktualnieniem amerykañskich wytycznych dotycz¹cych przezskórnych interwencji wieñcowych ocena funkcji p³ytek mo¿e przynieœæ korzyœæ (klasa zaleceñ IIB) u osób, u których podostra za- krzepica w stencie stwarza³aby wysokie ryzyko zgonu.

Do tej grupy nale¿¹ chorzy ze stentem w pniu lub w roz- widleniu lewej têtnicy wieñcowej niezabezpieczonej po- mostem i chorzy z ostatnim dro¿nym naczyniem wieñco- wym [25]. W razie stwierdzenia <50% zahamowania funkcji p³ytek nale¿y u tych osób rozwa¿yæ zwiêkszenie dawki podtrzymuj¹cej klopidogrelu do 150 mg/dobê. Ak- tualizacja wytycznych z 2007 r. nie przynios³a zmiany sta- nowiska ekspertów [26].

Wci¹¿ roœnie liczba badañ maj¹cych na celu ocenê przydatnoœci badania funkcji p³ytek i wp³ywu opartej na je- go wynikach modyfikacji leczenia na zdarzenia kliniczne.

Pierwsze badanie z randomizacj¹ oceniaj¹ce odpowiedŸ p³ytek na lek dla dwóch dawek podtrzymuj¹cych klopidogrelu przeprowadzono u osób z cukrzyc¹ i chorob¹ wieñcow¹ [27]. Okaza³o siê, ¿e dawka 150 mg klopidogrelu mia³a znacznie wiêkszy wp³yw na p³ytki. Mimo ¿e w badaniu tym nie oceniano zdarzeñ klinicznych, to kolejna analiza tej samej grupy badaczy wykaza³a, ¿e czê- stoœæ zdarzeñ niedokrwiennych ros³a wraz ze wzrostem reaktywnoœci p³ytek mimo leczenia klopidogrelem [28].

Co wiêcej, wysoka reaktywnoœæ p³ytek by³a najsilniejszym czynnikiem ryzyka negatywnych zdarzeñ.

Dane potwierdzaj¹ce przypuszczenia, ¿e zwiêksze- nie dawki klopidogrelu na podstawie oceny funkcji p³y-

(5)

tek prowadzi do redukcji zdarzeñ niepo¿¹danych, za- prezentowano po raz pierwszy na pocz¹tku bie¿¹cego roku [29]. Analizie poddano 162 chorych kwalifikowa- nych do planowej angioplastyki wieñcowej, którym podawano 600 mg klopidogrelu, a nastêpnie randomizowano do dwóch grup. W pierwszej zwiêkszano dawkê klopidogrelu a¿ do osi¹gniêcia >50% zahamowania funkcji p³ytek mierzonej za pomoc¹ indeksu VASP (ang.

vasodilator-stimulated phosphoprotein). W drugiej gru- pie nie podawano dodatkowo klopidogelu i pe³ni³a ona funkcjê grupy kontrolnej. W grupie badanej dozwolone by³o podanie do 3 dawek po 600 mg leku w odstê- pie 24 godzin, a¿ do uzyskania indeksu VASP <50%.

Chorzy z grupy badanej otrzymali œrednio 1620 mg klopidogrelu, co doprowadzi³o do przezwyciê¿enia opor- noœci u 67 z 78 badanych. Pozosta³e osoby z tej grupy nie osi¹gnê³y zak³adanego zahamowania funkcji p³y- tek, nawet po przyjêciu maksymalnej dopuszczalnej sumarycznej dawki 2400 mg leku. Intensyfikacja terapii doprowadzi³a do istotnego spadku czêstoœci negatywnych zdarzeñ niedokrwiennych (w tym zgonów i zakrzepic w stencie) w stosunku do grupy kontrolnej. Ma³a liczba analizowanych chorych uniemo¿liwi³a jednak oce- nê zdarzeñ krwotocznych.

Innym trwaj¹cym obecnie badaniem dotycz¹cym opor- noœci na klopidogrel jest badanie GRAVITAS, w którym oce- nê funkcji p³ytek za pomoc¹ urz¹dzenia point-of-care (VerifyNow) wykonuje siê u osób po skutecznej implantacji stentów uwalniaj¹cych lek (DES) [30]. Nastêpnie chorzy s¹ randomizowani do grupy osób z prawid³ow¹ odpowiedzi¹ p³ytek leczonych 75 mg klopidogrelu oraz do grup z nieprawid³ow¹ odpowiedzi¹ p³ytek na lek leczonych 75 mg/dobê lub zwiêkszon¹ dawk¹ 150 mg/dobê klopidogrelu. Kolejna ocena funkcji p³ytek bêdzie wykonywana po up³ywie 30 dni, a analiza kliniczna obejmie wystêpo- wanie zdarzeñ niedokrwiennych, w tym zakrzepicy w stencie. Wyniki tego badania pozwol¹ na potwierdzenie zale¿- noœci miêdzy modyfikacj¹ dawki leku na podstawie oceny funkcji p³ytek a redukcj¹ zdarzeñ klinicznych.

Krwawienia i opornoœæ na leki stanowi¹ g³ówne ograniczenia wspó³czesnego leczenia przeciwp³ytkowego i przeciwkrzepliwego. Otwarte pozostaj¹ pytania, czy wzrost skutecznoœci przeciwdzia³ania incydentom niedokrwiennym musi iœæ w parze ze wzrostem ryzyka krwa- wieñ oraz czy nie powinniœmy raczej poszukiwaæ z³ote- go œrodka.

P

Piiœœmmiieennnniiccttwwoo

1. Bhatt DL. Intensifying platelet inhibition – navigating between Scylla and Charybdis. N Engl J Med 2007; 357: 2078-2081.

2. Eikelboom JW, Mehta SR, Anand SS i wsp. Adverse impact of bleeding on prognosis in patients with acute coronary syndromes. Circulation 2006; 114: 774-782.

3. Ndrepepa G, Berger PB, Mehilli J i wsp. Periprocedural bleeding and 1-year outcome after percutaneous coronary interventions: appropriateness of including bleeding as a component of a quadruple end point. J Am Coll Cardiol 2008; 51: 690-697.

4. Rao AK, Pratt C, Berke A i wsp. Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI) Trialmphase I:

hemorrhagic manifestations and changes in plasma fibrinogen and the fibrinolytic system in patients treated with recombinant tissue plasminogen activator and streptokinase. J Am Coll Cardiol 1988; 11: 1-11.

5. Verheugt FW, Clappers N. Incidence of severe bleeding with long-term clopidogrel-aspirin combination: comparison with chronic warfarin therapy. American Heart Association Scientific Sessions. Orlando, FL, 2007. Circulation 2007; 116: II_441 [Abstract 2040].

6. Bowry AD, Brookhart MA, Choudhry NK i wsp. Meta-analysis of the efficacy and safety of clopidogrel plus aspirin as compared to antiplatelet monotherapy for the prevention of vascular events. Am J Cardiol 2008; 101: 960-966.

7. Antman EM, Hand M, Armstrong PW i wsp. 2007 Focused Update of the ACC/AHA 2004 Guidelines for the Management of Patients With ST-Elevation Myocardial Infarction: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines:

developed in collaboration With the Canadian Cardiovascular Society endorsed by the American Academy of Family Physicians: 2007 Writing Group to Review New Evidence and Update the ACC/AHA 2004 Guidelines for the Management of Patients With ST-Elevation Myocardial Infarction, Writing on Behalf of the 2004 Writing Committee. Circulation 2008; 117: 296-329.

8. Schneider DJ, Sobel BE. Conundrums in the combined use of anticoagulants and antiplatelet drugs. Circulation 2007; 116: 305-315.

9. Task Force for Diagnosis and Treatment of Non-ST-Segment Elevation Acute Coronary Syndromes of European Society of Cardiology, Bassand JP, Hamm CW, Ardissino D i wsp. Guidelines for the diagnosis and treatment of non-ST-segment elevation acute coronary syndromes. Eur Heart J 2007; 28: 1598-1660.

10. Fifth Organization to Assess Strategies in Acute Ischemic Syndromes Investigators, Yusuf S, Mehta SR, Chrolavicius S i wsp. Comparison of fondaparinux and enoxaparin in acute coronary syndromes. N Engl J Med 2006; 354: 1464-1476.

11. Stone GW, Witzenbichler B, Guagliumi G i wsp. Bivalirudin during primary PCI in acute myocardial infarction. N Engl J Med 2008; 358: 2218-2230.

12. Stone GW, McLaurin BT, Cox DA i wsp.; ACUITY Investigators. Bivalirudin for patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 2006; 355: 2203-2216.

13. Wiviott SD, Braunwald E, McCabe CH i wsp. Prasugrel versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 2007; 357: 2001-2015.

14. Jernberg T, Payne CD, Winters KJ i wsp. Prasugrel achieves greater inhibition of platelet aggregation and a lower rate of non-responders compared with clopidogrel in aspirin-treated patients with stable coronary artery disease. Eur Heart J 2006; 27: 1166-1173.

15. Wiviott SD, Braunwald E, McCabe CH i wsp. Intensive oral antiplatelet therapy for reduction of ischaemic events including stent thrombosis in patients with acute coronary syndromes treated with percutaneous coronary intervention and stenting in the TRITON-TIMI 38 trial: a subanalysis of a randomised trial. Lancet 2008; 371: 1353-1363.

16. A comparison of prasugrel and clopidogrel in acute coronary syndrome subjects (TRILOGY ACS).

www.ClinicalTrials.gov Identifier NCT00699998.

17. Wiviott SD, Trenk D, Frelinger AL i wsp. Prasugrel compared with high loading- and maintenance-dose clopidogrel in patients with planned percutaneous coronary intervention: the Prasugrel in Comparison to Clopidogrel for Inhibition of Platelet Activation and Aggregation-Thrombolysis in Myocardial Infarction 44 trial. Circulation 2007; 116: 2923-2932.

18. An international randomized trial comparing four thrombolytic strategies for acute myocardial infarction. The GUSTO investigators. N Engl J Med 1993; 329: 673-682.

19. Rao SV, O’Grady K, Pieper KS i wsp. A comparison of the clinical impact of bleeding measured by two different classifications among patients with acute coronary syndromes. J Am Coll Cardiol 2006; 47: 809-816.

20. A comparison of AZD6140 and clopidogrel in patients with acute coronary syndrome (PLATO).

www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00391872?term=PLATO&rank=1

21. Serebruany VL, Atar D. Assessment of bleeding events in clinical trials – proposal of a new classification. Am J Cardiol 2007; 99: 288-290.

22. Snoep JD, Hovens MM, Eikenboom JC i wsp. Clopidogrel nonresponsiveness in patients undergoing percutaneous coronary intervention with stenting: a systematic review and meta-analysis.

Am Heart J 2007; 154: 221-231.

(6)

23. Gilard M, Arnaud B, Cornily JC i wsp. Influence of omeprazole on the antiplatelet action of clopidogrel associated with aspirin: the randomized, double-blind OCLA (Omeprazole CLopidogrel Aspirin) study. J Am Coll Cardiol 2008; 51: 256-260.

24. Michelson AD, Frelinger AL 3^rd, Furman MI. Current options in platelet function testing. Am J Cardiol 2006; 98: 4N-10N.

25. Smith SC Jr, Feldman TE, Hirshfeld JW Jr i wsp.; American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines; American College of Cardiology/American Heart Association/Society for Cardiovascular Angiography and Interventions Writting Committee to Update the 2001 Guidelines for Percutaneous Coronary Intervention. ACC/AHA/SCAI 2005 Guideline Update for Percutaneous Coronary Intervention – summary article: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (ACC/AHA/SCAI Writing Committee to Update the 2001 Guidelines for Percutaneous Coronary Intervention). Circulation 2006; 113: 156-175.

26. King SB 3^rd, Smith SC Jr, Hirshfeld JW Jr i wsp. 2007 Focused Update of the ACC/AHA/SCAI 2005 Guideline Update for Percutaneous Coronary Intervention: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines: 2007 Writing Group to

Review New Evidence and Update the ACC/AHA/SCAI 2005 Guideline Update for Percutaneous Coronary Intervention, Writing on Behalf of the 2005 Writing Committee. Circulation 2008;

117: 261-295.

27. Angiolillo DJ, Shoemaker SB, Desai B i wsp. Randomized comparison of a high clopidogrel maintenance dose in patients with diabetes mellitus and coronary artery disease: results of the Optimizing Antiplatelet Therapy in Diabetes Mellitus (OPTIMUS) study. Circulation 2007;

115: 708-716.

28. Angiolillo DJ, Bernardo E, Sabate M i wsp. Impact of platelet reactivity on cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus and coronary artery disease. J Am Coll Cardiol 2007; 50: 1541-1547.

29. Bonello L. Platelet monitoring of clopidogrel response using VASP phosphorylation index decrease rate of major adverse cardiovascular events in patients with clopidogrel resistance: a multicenter randomized prospective study. American College of Cardiology Scientific Sessions/i2 Summit-SCAI Annual Meeting. Chicago, IL; March 29, 2008; Late Breaking Clinical Trials I.

30. GRAVITAS: Gauging Responsiveness With A VerifyNow Assay-Impact On Thrombosis And Safety.

http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00645918?term=GRAVITAS&rank=1