Leki immunomodulacyjne a ciąża w stwardnieniu rozsianym

(1)

www.neuroedu.pl OFICJALNE PORTALE INTERNETOWE PTN www.ptneuro.pl

Adres do korespondencji:

Iwona Rościszewska-Żukowska Oddział Neurologii

Szpital Specjalistycznego im. św. Rodziny Rudna Mała 600, 36–060 Głogów Małopolski tel.: 17 86 69 940

e-mail: iwona.rosciszewska@op.pl

Polski Przegląd Neurologiczny 2016; 12 (3): 146–156 Wydawca: VM Media sp. z o.o. VM Group sp.k.

Leki immunomodulacyjne

a ciąża w stwardnieniu rozsianym

Iwona Rościszewska-Żukowska¹, Mirosław Dziki¹, Halina Bartosik-Psujek²

1Oddział Neurologii Szpitala Specjalistycznego im. św. Rodziny w Rudnej Małej

2Klinika Neurologii z Pododdziałem Leczenia Udaru Mózgu Klinicznego Szpitala Wojewódzkiego nr 2 im. św. Jadwigi w Rzeszowie, Wydział Medyczny Uniwersytetu Rzeszowskiego

S T R E S Z C Z E N I E

Stwardnienie rozsiane częściej występuje u kobiet, a szczyt za- chorowań przypada na wiek rozrodczy. Dlatego zagadnienie ciąży w stwardnieniu rozsianym jest szczególnie ważnym tematem.

Leczenie immunomodulujące, które hamuje przebieg stwardnienia rozsianego, może wpływać na planowanie ciąży, koncepcję, samą ciążę oraz płód. W ostatnich latach opublikowano kilka analiz dotyczących tego problemu, a uzyskane dane zmieniają ocenę bezpieczeństwa terapii immunomodulacyjnej u pacjentek, które planują ciążę lub są w ciąży. Leki I linii mają wysoki profil bezpie- czeństwa stosowania u kobiet w wieku rozrodczym zarówno pod względem ich wpływu na sam przebieg ciąży, jak i na dziecko. Leki II linii są mniej bezpieczne, jednak również nie zwiększają istotnie ryzyka wystąpienia wad wrodzonych u dziecka. Natomiast dane na temat ich wpływu na sam przebieg ciąży są niewystarczające.

Trwają obserwacje najnowszych leków odnośnie do ciąży, ale obecne dane nie pozwalają jeszcze ostatecznie określić ich wpływu na ciążę i płód. Mimo wzrostu obserwacji o bezpieczeństwie terapii immunomodulacyjnej u chorych na stwardnienie rozsiane decyzje dotyczące stosowanego leczenia zawsze powinny uwzględniać poczęcie i ciążę.

Polski Przegląd Neurologiczny 2016; 12 (3): 146–156 Słowa kluczowe: stwardnienie rozsiane, ciąża wysokiego ryzyka, immunomodulacja, wady wrodzone

Wprowadzenie

Leczenie immunomodulacyjne (DMT, disease modifying therapies) zmienia naturalny przebieg

stwardnienia rozsianego (SM, sclerosis multiplex).

Mimo że DMT jest stosowane w SM od ponad 20 lat, dotychczasowe opinie dotyczące terapii kobiet w ciąży były niejednoznaczne. Dopiero w ostatnich latach dostarczono wielu nowych informacji na temat bezpieczeństwa i zasad samego leczenia.

Jest to istotne, ponieważ u pacjentek chorych na SM około 3% ciąż jest nieplanowanych, a DMT mogą mieć negatywny wpływ na płód, wywołu- jąc wady wrodzone czy zaburzenia rozwojowe.

Stosowanie leków w czasie ciąży wymaga szcze- gólnej ostrożności z powodu zmian czynności narządów kobiety w różnych okresach ciąży, co może wpływać na biodostępność leków, ale prze- de wszystkim z powodu negatywnego wpływu leków na płód. Działanie teratogenne leków (gr.

teratos — ‘potwór’; ‘potworotworzenie’) i rodzaj wad wrodzonych czy zaburzeń rozwojowych zależą od okresu rozwojowego płodu. Działanie embriotoksyczne mają te leki, które wpływają na płód w okresie embriogenezy czy organogenezy (między 18. a 60. dniem ciąży), działając na struk- tury niezróżnicowane i wywołując ciężkie malformacje i uszkodzenia płodu (embriopatie), nie- kiedy kończące się jego obumarciem. Największe niebezpieczeństwo powstania wad rozwojowych istnieje w 4.–8. tygodniu ciąży. Do najcięższych embriopatii zalicza się: wady ośrodkowego układu nerwowego (OUN), serca, deformacje kończyn, podniebienia i języka. Leki, które działają toksycz- nie w okresie fetogenezy, a więc rozwoju płodu i jego dojrzewania (od 60. dnia ciąży do jej zakoń- czenia), powodują powstanie fetopatii — zaburzeń rozwoju płodu. Uszkodzenia dotyczą struktur już zróżnicowanych, dlatego są to niewielkie malformacje dotyczące narządu słuchu, narządów płcio-

(2)

przykład wrodzona niedoczynność tarczycy czy zaburzenia rozwoju umysłowego. W związku z potencjalnym ryzykiem dla zdrowia płodu wszystkie leki podlegają klasyfikacji pod względem bezpie- czeństwa ich stosowania w zalecanych dawkach na podstawie klasyfikacji amerykańskiej Agencji ds. Żywności i Leków (FDA, Food and Drug Ad- ministration) (tab. 1). Ma ona na celu określenie ryzyka uszkodzenia płodu w wyniku działania leku, który jest przyjmowany przez matkę w ciąży zgodnie z zaleceniem. Nie zawiera ona informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku podczas laktacji, która zawarta jest w klasyfikacji

ryzyka laktacyjnego według prof. Hale’a (tab. 2) [1]. W Polsce obowiązują zasady ordynacji leków zgodne z charakterystyką produktu leczniczego (ChPL), dokumentem pozwalającym na stosowanie leku, zatwierdzonym przez Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, a pierwotnie wydanego przez Europejską Agencję Leków (EMA, European Medicines Agency) i zatwierdzonego przez Komisję Europejską. Dane zawarte w tych dokumentach często różnią się od dokumentów rejestracyjnych zatwierdzonych przez FDA, jak również danych wynikających z obserwacji klinicznych i analiz

Tabela 1. Klasyfikacja Agencji ds. Żywności i Leków (FDA, Food and Drug Administration) leków stosowanych w okresie ciąży (źródło [1])

A Badania w grupie kontrolnej nie wykazały istnienia ryzyka dla płodu w I trymestrze, możliwość uszkodzenia płodu wydaje się mało prawdopodobna

B Badania na zwierzętach nie wskazują na istnienie ryzyka dla płodu, ale nie przeprowadzono badań w grupie kontrolnej u ludzi lub badania na zwierzętach wykazały działanie niepożądane na płód, ale badania w grupie kobiet w ciąży nie po- twierdziły istnienia ryzyka dla płodu

C Badania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań w grupie kontrolnej kobiet lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi

D Istnieją dowody na niekorzystne działanie leku na płód, ale w pewnych sytuacjach klinicznych potencjalne korzyści z jego stosowania przewyższają ryzyko (np. w stanach zagrażających życiu lub w chorobach, w których inne, bezpieczne leki nie mogą być zastosowane lub są nieskuteczne)

X Badania przeprowadzone na zwierzętach lub u ludzi wykazały nieprawidłowości płodu w wyniku stosowania danego leku bądź istnieją dowody na niekorzystne działanie leku na płód ludzki i ryzyko zdecydowanie przewyższa potencjalne korzyści z jego stosowania

Tabela 2. Kategorie ryzyka laktacyjnego według prof. Hale’a (Hale’s Lactation Risk Categories) (źródło [1])

L1 „najbezpieczniejsze” Inaczej określane jako leki zgodne z karmieniem piersią

Leki, które były przyjmowane podczas laktacji przez dużą liczbę matek, bez negatywnego wpływu na dzieci karmione piersią lub były przeprowadzane badania wśród matek karmiących, które nie wykazały ryzyka dla dziecka ani możliwości odległego szkodliwego działania

L2 „bezpieczniejsze” Leki, które były stosowane u ograniczonej liczby matek i nie wykazały działań niepożądanych u karmionych dzieci lub leki, dla których istnienie ryzyka działań niepożądanych po ich zastosowaniu jest mało prawdopodobne

L3 „prawdopodobnie bezpieczne”

Leki, dla których nie istnieją badania kontrolowane w grupie kobiet karmiących piersią, jednak ryzyko działania niepożądanego u karmionego dziecka jest możliwe, albo leki, dla których badania wykazały tylko minimalne, niezagrażające działanie niepożądane, lub leki zakwalifikowane do tej grupy niemające odpowiednich badań, automatycznie kwalifikowane do tej grupy, niezależnie od stopnia bezpieczeństwa dla karmionego dziecka

Lek powinien być podany tylko wtedy, gdy korzystny efekt ich działania przewyższa ryzyko, które niesie dla karmionego dziecka

L4

„prawdopodobnie szkodliwe”

Leki, dla których istnieją dowody szkodliwego wpływu na karmione dziecko albo wytwarzanie mleka, jednak korzyści z ich zastosowania u matek karmiących mogą być akceptowalne mimo ryzyka dla dziecka

Zastosowanie leku jest niezbędne do ratowania życia albo z powodu zagrażającej poważnej choroby lub w sytuacji, w której nie ma możliwości zastosowania innego, bezpieczniejszego preparatu lub jest on nieskuteczny

L5

„szkodliwe”

Badania na matkach karmiących piersią wykazały istotne, udokumentowane ryzyko dla dziecka oraz leki o wysokim ryzyku szkodliwości dla dziecka

Leki są przeciwwskazane u kobiet karmiących piersią

(3)

naukowych, ponieważ wymagana jest wiedza na temat bezpieczeństwa leków stosowanych u na- szych chorych. W ostatnich latach spojrzenie na leczenie immunomodulacyjne pacjentek z SM liberalizuje się, a większość leków I linii uważa się za bezpieczne w okresie rozrodczym, co jest podstawą przygotowywania nowych zaleceń dotyczących prowadzenia terapii DMT u kobiet, które planują ciążę lub w nią zaszły.

Aktualne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania leków immunomodulujących u chorych na SM w aspekcie ciąży

Interferon b w okresie ciąży — kategoria C według FDA Interferony b (INF) należą do kategorii C, choć nie ma danych o pewnym, negatywnym wpły- wie na płodność i teratogenność. Dotychczasowe opublikowane dane są ze sobą sprzeczne. W opublikowanych w 2004 roku wynikach badań przedklinicznych na zwierzętach stwierdzono zależne od dawki zwiększone ryzyko poronień u małp oraz niekorzystny wpływ na płodność [2]. Dane te potwierdzono w dwóch opublikowanych w 2005 roku badaniach na małych grupach pacjentek. Boskovic i wsp. [3] ocenili 23 ciąże, u 16 ko - biet potwierdzając wyższe ryzyko poronień i niższą masę urodzeniową dzieci narażonych na lek w I trymetrze. Sandberg-Wollheim i wsp. [4]

przeprowadzili retrospektywną analizę 41 ciąż z 8 prób klinicznych. Nie stwierdzono istotności statystycznej, ale zauważono częstsze występo- wanie samoistnych poronień, porodów przedwczesnych, ciąż obumarłych i wad wrodzonych.

W przeciwieństwie do wyników wymienionych badań analiza danych z 3 rejestrów obejmująca ponad 1500 kobiet w ciąży, narażonych na działa- nie INFb_1b, INFb_1a w początkowym okresie ciąży, nie wykazała większej liczby samoistnych poro- nień ani zwiększenia częstości występowania wad wrodzonych płodu [5, 6]. Lu i wsp. [7] w 2012 roku opublikowali przegląd 12 dostępnych ba- dań oceniających wpływ INF na płód: zarówno retrospektywnych (5), prospektywnych (3), jak i opisów przypadków (4) obejmujących grupę 761 pacjentek podzielonych pod względem jakości wy- ników i poziomu ich wiarygodności. Najtwardsze dowody wyciągnięto z badania włoskiego opub- likowanego w 2010 roku, w którym Amato i wsp.

[8] stwierdzili, że ekspozycja kobiety w ciąży na INF koreluje z niższą masą urodzeniową, krótszą długością ciała oraz porodem przedwczesnym

— przed 37. tygodniem ciąży. Nie stwierdzono natomiast wpływu INF na samoistne poronienia,

liczbę rozwiązań przez cięcie cesarskie czy niską masę urodzeniową poniżej 2500 g [8]. Wpływ INF na płód jest stale tematem dyskusji, biorąc pod uwagę, że transport INF przez łożysko jest mało prawdopodobny, gdyż są to leki o dużej masie cząsteczkowej: INFb_1a domięśniowo (i.m., intra- muscular) 22 500 Da, INFb_1b 18 500 Da. Sekrecja do mleka matki jest również przez to ograniczo- na. W 2012 roku Hale i wsp. [9] opublikowali doniesienie, że INFb_1a i.m. przechodzi do mleka matki w znikomej dawce 0,006% dawki przyjmo- wanej przez matkę. Inferferony to leki o krótkim okresie półtrwania, który dla INFb_1a podawanego i.m. (Avonex^®) [10] wynosi około 10 godzin, dla INFb_1a podawanego podskórnie (Rebif^®) [11] jest równy 69 ± 37 godzin, dla INFb_1b (Betaferon^®) [12] stanowi od 8 minut do 4,3 godziny. Dlatego okres odstawienia leku, a więc oczyszczenia organizmu z leku przy planowaniu koncepcji, nie jest bezwzględnie wymagany (tab. 3).

Octan glatirameru w ciąży — kategoria B według FDA Octan glatirameru (GA, glatiramer acetate) to jedyny lek zaliczony przez FDA do kategorii B.

W badaniach na szczurach i królikach w dawkach 36-krotnie większych niż stosowane u ludzi nie stwierdzono działania teratogennego ani embrio- toksycznego [13]. W badaniach na szczurach nie wykazano także wpływu GA na płodność. Pierw- sze doniesienia oceniające wpływ GA na ciążę u ludzi opublikowane w 2003 roku przez Coyle’a i wsp. [14] wskazywały na jego bezpieczeństwo.

Wskaźnik poronień, ryzyko wad wrodzonych czy nieprawidłowości przebiegu ciąży były porówny- walne do populacji ogólnej. Kolejne doniesienia

Tabela 3. Interferony (INF)

Dane z ChPL zatwierdzonego przez EMA i FDA Kategoria bezpieczeństwa leku w ciąży — C

Lek może być stosowany w ciąży tylko wtedy, jeśli korzyści przeważają nad potencjalnym ryzykiem dla płodu Wskazówki

Brak wymaganego okresu odstawienia przy planowaniu koncepcji.

Planowanie koncepcji od razu po zakończeniu stosowania INF Można rozważyć kontynuację terapii do pozytywnego wyniku testu ciążowego.

W szczególnych przypadkach, zwłaszcza przy wysokiej aktywności chorobowej, można rozważyć kontynuację terapii podczas ciąży

ChPL — charakterystyka produktu leczniczego; EMA (European Medicines Agency)

— Europejska Agencja Leków; FDA (Food and Drug Administration) — Agencja ds. Żywności i Leków

(4)

z oceny długotrwałego stosowania GA w okresie ciąży potwierdziły brak wpływu leku na wystą- pienie wad wrodzonych, zaburzeń rozwojowych, czy przebieg ciąży. Fragoso i wsp. [15] w 2010 roku opisali retrospektywnie 11 przypadków kobiet leczonych GA nawet do 7 miesiąca ciąży. Salminen i wsp. [16] opisali 13 przypadków kobiet z wysoką aktywnością choroby leczonych podczas całej ciąży, a Giannini i wsp. [17] w 2012 roku przedsta- wili 17 przypadków. Opublikowane w 2015 roku dane z globalnej analizy 7469 ciąż, pochodzące z różnych źródeł, z czego aż 88% dotyczyło ciąż planowanych, 11% stanowiły ciąże nieplano- wane, a 1,3% były to ciąże z badań klinicznych, potwierdziły brak wpływu GA na zwiększone ryzyko wystąpienia embrio- czy fetopatii, a tak- że negatywnego wpływu na sam przebieg ciąży w ocenie wieloletniej w porównaniu z populacją ogólną. Przy czym aż 4447 (60%) przypadków przeanalizowano prospektywnie. Dane te będą poddane dalszej analizie z oceną okresu ekspozycji na lek oraz czasu trwania tego narażenia [18]. Bezpośredni toksyczny wpływ octanu glatirameru na płód jest mało prawdopodobny, gdyż GA to mieszanina syntetycznych polipeptydów o dużej masie cząsteczkowej (5000–9000 Da), co z pewnością uniemożliwia ich transport przez łożysko i prawdopodobnie także sekrecję do mleka. Hellwig i wsp. [19] opisali 3 przypadki kobiet karmiących, stosujących GA, nie stwierdzając patologii u dzieci. Octan glatirameru ma krótki okres półtrwania wynoszący około 20 godzin, dlatego czas odstawienia w celu planowanej koncepcji, podobnie jak dla INF, nie jest wymagany (tab. 4).

Natalizumab — kategoria C według FDA

Natalizumab (NA) to rekombinowane, humanizowane przeciwciało monoklonalne skierowane przeciwko receptorowi a₄-integryny, hamujące migrację limfocytów przez barierę krew–mózg.

Badania na zwierzętach (3 badania u kawii domo- wych, 2 badania u małp) nie wykazały wpływu teratogennego, jedynie w jednym z nich wykazano zwiększone ryzyko poronień [20]. Dotychczaso- we dane nie wykazały zwiększonego ryzyka dla płodu ludzkiego. Pierwsze dane opublikowane przez Hellwig i wsp. [21] w 2011 roku dotyczące 35 nieplanowanych ciąż narażonych na działa- nie NA nie potwierdziły negatywnego wpływu leku na występowanie poronień i malformacji, stwierdzono jedynie niewielką redukcję masy urodzeniowej — 3159 g w porównaniu z 3406 g w grupie kontrolnej. Analiza danych z rejestru

ciąż Global TYSABRI Pregnancy Exposure Regi- stry (TPER) z 2011 roku, obejmująca 341 kobiet w ciąży, z których 277 oceniono prospektywnie, również nie stwierdziła negatywnego wpływu na ciążę u ludzi. Częstotliwość obserwowanych w tej grupie samoistnych poronień czy wad wrodzonych nie odbiegała od populacji ogólnej [22]. Wnioski potwierdzono w następnej analizie tego rejestru z 2012 roku, w której ocenie podda- no 377 kobiet w ciąży (370 z SM i 7 z chorobą Crohna), z czego 364 przypadki przeanalizowano prospektywnie [23]. Kolejne dane z 2014 roku potwierdzające brak wpływu NA na występowa- nie wad wrodzonych pochodzą z niemieckiego rejestru ciąż, z którego 77 kobiet narażonych na NA w I trymestrze włączono do prospektywnego badania obserwacyjnego i porównano z kobietami chorującymi na SM oraz pacjentkami zdrowymi.

Stwierdzono nieco wyższy wskaźnik poronień i mniejszą masę urodzeniową zarówno w grupie narażonej na NA, jak również w grupie pacjentek z SM nieleczonych NA w porównaniu ze zdrowymi pacjentkami [24]. W ostatnich danych z 2016 roku, w których porównywano 59 ciąż narażonych na NA, 88 ciąż narażonych na INFb oraz 318 kobiet w ciąży z SM nieleczonych lekami immunomo- dulacyjnymi, potwierdzono brak wpływu NA na ryzyko malformacji płodowych. Ponownie w grupie z NA stwierdzono większą liczbę samoistnych poronień w porównaniu z obiema grupami oraz

Tabela 4. Octan glatirameru (GA, glatiramer acetate)

Dane z ChPL zatwierdzonego przez EMA Kategoria bezpieczeństwa leku w ciąży — C Stosowanie leku w ciąży jest niezalecane Dane z ulotki leku zatwierdzonej przez FDA Kategoria bezpieczeństwa leku w ciąży B

Może być stosowany w ciąży jedynie wtedy, gdy jest to bez- względnie konieczne

Wskazówki

Brak wymaganego okresu odstawienia przy planowaniu koncepcji.

Planowanie koncepcji od razu po zakończeniu stosowania GA Można rozważyć kontynuację terapii do pozytywnego wyniku testu ciążowego

W przypadkach dużej aktywności chorobowej można rozwa- żyć kontynuację terapii w okresie ciąży

(5)

niższą wagę urodzeniową noworodka zarówno w grupie kobiet leczonych NA, jak i leczonych INF [25]. Biorąc pod uwagę, że a₄-integryna jest zaangażowana w hematopoezę, zakładano, że NA może wpływać na proces wytwarzania i róż- nicowania się elementów morfotycznych krwi zachodzący w układzie krwiotwórczym. U małp w dawkach 2,3-krotnie większych niż stosowane u ludzi nie stwierdzono żadnych patologii ciąży, poronień czy wad wrodzonych, ale zaobserwowano zależne od dawki zaburzenia hematopoe- tyczne: trombocytopenię, niewielką leukopenię zamiast typowej leukocytozy i łagodną anemię.

Zaburzeniom tym towarzyszyły powiększenie śle- dziony, zmniejszenie wątroby i grasicy. Wszystkie zmiany były odwracalne po eliminacji leku z organizmu. Nie stwierdzono natomiast wpływu leku na funkcjonowanie układu immunologicznego, między innymi na rozkład procentowy krążących limfocytów B, limfocytów T, limfocytów CD4, CD8 oraz komórek CD34 [26, 27]. Lek należy do kategorii C i nie powinien być stosowany u kobiety w ciąży, z wyjątkiem bardzo aktywnych postaci klinicznych [28]. Terapia u kobiet w ciąży z bardzo aktywną postacią choroby w szczególnych przypadkach może być kontynuowana maksy- malnie do III trymestru ciąży, ale zobowiązuje do diagnostyki hematologicznej noworodka. Wnio- ski takie można wyciągnąć z opublikowanych w 2014 roku przez Haghikia i wsp. [29] danych dotyczących negatywnego wpływu NA na układ hematopoetyczny płodu ludzkiego. U 10 na 13 noworodków narażonych w III trymestrze na terapię NA obserwowano zaburzenia hematolo- giczne w postaci umiarkowanych anemii (n = 8) i trombocytopenii (n = 6). Zaburzenia te norma- lizowały się w ciągu pierwszych 4 miesięcy życia dziecka i nie wymagały dodatkowej terapii. Tylko u jednego noworodka stwierdzono subkliniczne powikłania krwotoczne. Badacze ocenili również przechodzenie leku przez łożysko. Zauważyli, że stężenie leku we krwi noworodka zależy od czasu między ostatnią infuzją a porodem. Na podstawie obserwacji pacjentek (n = 5) stwierdzono, że stężenie leku w surowicy noworodka było naj- niższe w przypadkach, gdy ostatnia infuzja leku odbyła się przed 30. tygodniem ciąży, a lek był podawany w odstępach co 6 tygodni [29]. Biorąc to pod uwagę, ostatnia infuzja leku powinna być przeprowadzona między 25. a 28. tygodniem ciąży, najpóźniej w 30. tygodniu. Jest to zgodne z zasadą przechodzenia immunoglobulin przez łożysko, zgodnie z którą transport matczynych

przeciwciał przez łożysko do krążenia płodowego zaczyna się w drugim trymestrze z obecnością tylko minimalnego przechodzenia immunoglobulin we wcześniejszym okresie ciąży [30]. Dane oceniające skuteczność NA u pacjentek w ciąży i wpływ odstawienia leku na aktywność chorobo- wą pochodzą z analizy Hellwig i wsp. [31] z 2014 roku dotyczącej 69 przypadków kobiet w ciąży narażonych na ekspozycję NA. Większość (n = 62) otrzymała NA jednorazowo w I trymestrze, jedna pacjentka była leczona do 28. tygodnia, gdyż ciążę rozpoznano dopiero w 31. tygodniu, 6 pacjentek kontynuowało terapię w ciąży z powodu wysokiej aktywności chorobowej. Analizując skuteczność terapii w całej grupie, stwierdzono, że po odstawieniu NA u 22 kobiet (40%) wystąpiło aż 30 rzutów. Roczny wskaźnik rzutów (ARR, annual relapse rate) był wyższy w II trymestrze niż w III, ale był on znacznie niższy niż w okresie przed te- rapią. W okresie poporodowym nieco wzrastał, ale nadal pozostawał na niskim poziomie w porów- naniu do okresu sprzed terapii [31]. Odstawienie NA w okresie ciąży wiązało się zatem z ponowną wysoką aktywnością chorobową u ponad 40%

leczonych, jednak należy zauważyć, że były to przypadki o bardzo agresywnym przebiegu choroby. Masa cząsteczkowa NA jest wysoka (149 000 Da), ale ze względu na to, że jest to przeciwciało humanizowane, lek ten przechodzi przez łożysko i przenika do mleka matki. Jego okres półtrwania jest dłuższy niż leków I liniowych i wynosi 11 ±

± 4 dni [29]. Dlatego okres odstawienia powinien być zachowany (tab. 5).

Fingolimod — kategoria C według FDA

Fingolimod (FTY) należy do kategorii C. To do- ustny modulator receptora sfingozynowego pod- jednostki (S1P), który uniemożliwia migrację lim- focytów z obwodowych węzłów chłonnych. Ma potwierdzone działanie teratogenne w badaniach na zwierzętach. U szczurów w dawkach wielokrot- nie wyższych niż stosowane u człowieka podawany w okresie organogenezy wywoływał efekty teratogenne — głównie wady naczyniowe: ubytki w przegrodzie międzykomorowej i przetrwały przewód tętniczy. W dawkach porównywalnych do dawek ludzkich u królików obserwowano wady szkieletu. Nie stwierdzono natomiast wpływu leku na płodność nawet w dawkach 200-krotnie więk- szych [32]. Dane na temat bezpieczeństwa leku dla kobiety w ciąży są ograniczone. Pierwsza analiza Collinsa i wsp. [33] z 2011 roku obejmowała 34 ciąże, z których urodziło się 13 zdrowych nowo-

(6)

rodków, odnotowano 5 samoistnych poronień, 9 poronień indukowanych, u jednego noworodka wystąpiła wada kości piszczelowej, 6 ciąż pozosta- wało w trakcie obserwacji. Kolejna analiza rejestru ciąż z 2013 roku obejmowała 219 ciąż: urodziło się 59 zdrowych noworodków, było 60 poronień indukowanych i samoistnych, 80 ciąż nadal trwa- ło, a 5 zakończyło się urodzeniem noworodków z następującymi wadami wrodzonymi: wada pisz- czeli (unilateral congenital posteromedial bowing of the tibia), tetralogia Fallota, przetrwały przewód tętniczego Botalla, akrania, zaburzenia odpływu pęcherzowo-moczowodowego [34]. Ostatnia analiza obejmująca 879 ciąż pochodzących z róż- nych rejestrów, opublikowana w 2015 roku przez Geissbühler i wsp. [35], potwierdziła, że FTY nie ma wpływu na zwiększenie ryzyka malformacji płodu w porównaniu z populacją ogólną, a także w porównaniu z populacją pacjentek z SM nigdy nieleczonych (DMT) oraz pacjentek z SM leczonych lekami I linii. Jednak dane oceniające wpływ leku na przebieg ciąży są różne i zbyt ubogie, aby można było wyciągnąć wiążące wnioski [35].

Czas połowiczego rozpadu leku wynosi 6–9 dni, ale jego eliminacja z organizmu trwa 2 miesiące i taki powinien być okres odstawienia przy planowanej koncepcji. Nie stwierdza się zależności

farmakokinetycznych FTY z doustnymi lekami antykoncepcyjnymi, a tym samym FTY nie wpły- wa na skuteczność antykoncepcji [33]. Fingolimod to lek o małej cząsteczce, jego masa cząsteczkowa wynosi 343,93 kDa, dlatego transport przezłoży- skowy, jak również sekrecja do mleka matki są bardzo łatwe (tab. 6).

Fumaran dimetylu — kategoria C według FDA

Fumaran dimetylu (DMF, dimethyl fumarate) należy do kategorii C. Nie stwierdzono jego dzia- łania teratogennego w badaniach na zwierzę- tach, w dawkach relatywnych do stosowanych u człowieka. U szczurów w dawkach 11-krotnie większych obserwowano mniejszą wagę urodze- niową oraz opóźnione kostnienie kości śródstopia i paliczków. Stwierdzono również wpływ na opóźnienie dojrzewania seksualnego osesków oraz ich funkcje neurobehawioralne [36]. Aktualne dane oceniające wpływ leku na ciążę, płód ludzki i płodność są bardzo ograniczone. Dane z prób klinicznych nie sugerują zwiększonego ryzyka wad wrodzonych dziecka czy nieprawidłowego przebiegu ciąży u pacjentek eksponowanych na DMF podczas pierwszego trymestru ciąży. Gold i wsp.

[37] w analizie danych zebranych do czerwca 2014 roku, obejmującej 63 przypadki ciąż z badań klinicznych oraz 135 ciąż z terapii poza badania- mi, nie stwierdzili większej liczby samoistnych poronień, porodów przedwczesnych czy wad

Tabela 5. Natalizumab (NA)

Dane z ChPL zatwierdzonego przez EMA i FDA Lek należy do kategorii — C

Decyzja o odstawieniu leku przez kobietę w ciąży powinna być wzięta pod uwagę

Kontynuację leczenia należy wziąć pod uwagę, jeśli korzyści z leczenia przewyższają potencjalne ryzyko, szczególnie odnośnie do stanu klinicznego pacjentki oraz możliwości nawrotu aktywności choroby w związku z odstawieniem leku Noworodki, których matki stosowały lek w III trymestrze, powinny być ocenione pod względem hematologicznym Wskazówki

Okres odstawienia przy planowaniu koncepcji:

podejście konserwatywnie: zakończyć terapię NA 3 miesiące przed planowanym poczęciem

podejście tolerancyjnie: zakończyć NA i rozpocząć próby koncepcji

W przypadkach z dużą aktywnością choroby można rozważyć kontynuację terapii podczas ciąży. Zakończyć terapię NA przed 30. tygodniem ciąży z koniecznością oceny hematologicznej noworodka

Zabronione karmienie piersią

Tabela 6. Fingolimod

Dane z ChPL zatwierdzonego przez EMA Lek należy do kategorii — C

Nie jest zalecana kontynuacja terapii w ciąży

Przed rozpoczęciem terapii pożądany negatywny test ciążowy Zalecana jest stała antykoncepcja

Dane z ulotki leku zatwierdzonej prze FDA Lek należy do kategorii C

Może być stosowany w ciąży, jeśli korzyści z leczenia przewyż- szają ryzyko dla płodu

Wskazówki

Wskazana skuteczna antykoncepcja podczas terapii

Wymagany okres odstawienia to ≥ 2 miesiące przed planowa- ną ciążą

W przypadku nieplanowanej ciąży należy zakończyć leczenie i monitorować USG pod kątem wad wrodzonych płodu Nie zalecane jest karmienie piersią

— Europejska Agencja Leków; FDA (Food and Drug Administration) — Agencja ds. Żywności i Leków; USG — ultrasonografia

(7)

wrodzonych płodów. Podobne wnioski wyciągnęli Li i wsp. [38], publikując wyniki w 2015 roku obejmujące ciąże z badań klinicznych do marca 2015. Analiza ta objęła 80 kobiet w ciąży, spośród których 60 przyjmowało DMF. W tej grupie uro- dziło się 29 zdrowych noworodków, stwierdzono 5 samoistnych poronień, 13 porodów przedwczesnych, 11 rozwiązań ciąż było oczekiwanych, nie obserwowano wad wrodzonych płodu. Li i wsp.

[38] przeanalizowali ponadto 401 przypadków ciąż spoza badań klinicznych. W tej grupie: 75 no- worodków urodziło się o czasie, wśród nich u 3 stwierdzono wrodzone malformacje, odnotowano 38 samoistnych poronień, 7 ciąż poza- macicznych, a 252 ciąże były nadal w trakcie obserwacji. Od 31 marca 2015 roku rozpoczęto prospektywne badanie obserwacyjne w ramach rejestru ciąż Pregnancies in the TECFIDERA Pregnancy Registry. Do tej pory zarejestrowano 26 ciąż, z których 3 zakończyły się urodzeniem zdrowych noworodków, było jedno poronienie samoistne, rozwiązania 22 ciąż są nadal oczekiwane.

Nie ma również danych na temat sekrecji DMF do mleka. Jednak biorąc pod uwagę niewielką masę cząsteczkową leku — 144 kDa, należy założyć łatwość transportu cząsteczki przez łożysko oraz sekrecji do mleka. Fumaran dimetylu ma bardzo krótki czas połowiczego rozpadu, który wynosi zaledwie godzinę, a także zdolność szybkiej eliminacji — nie stwierdza się leku w surowicy już po 24 godzinach od przyjęcia — dlatego nie jest wymagany okres odstawienia leku [36] (tab. 7).

Teriflunomid — kategoria X według FTD

Teriflunomid jest inhibitorem dehydrogenazy dihydroorotanowej, mitochondrialnego enzymu wymaganego do syntezy pirymidyny de novo.

Zmniejsza proliferację podzielonych komórek, które do ekspansji potrzebują syntezy pirymidyny.

Jego mechanizm działania w SM nie jest do końca poznany. Uważa się, że zmniejsza liczbę aktywnych limfocytów w OUN. Należy do kategorii X, a więc znane jest jego działanie teratogenne.

Badania na zwierzętach u szczurów i królików wykazały wysokie ryzyko malformacji, między innymi twarzoczaszki i szkieletu. U szczurów teriflunomid stosowany podczas ciąży i laktacji wy- wołał zahamowanie rozwoju, wzrostu, anomalie wzroku i skóry, wady kończyn. Przy czym stwierdzono, że suplementacja egzogenną urydyną może zmniejszyć ryzyko wad wrodzonych [39]. Badania oceniające wpływ leku na ciążę i płód ludzki są ograniczone. Dostępne do tej pory dane nie po-

twierdziły działania teratogennego, ale wymaga to jeszcze dalszej wnikliwej obserwacji. W badaniu TEMSO (Teriflunomide Multiple Sclerosis Oral Study) zarejestrowano 11 przypadków ciąż, z któ- rych 6 zakończyło się wywołanym poronieniem, 4 samoistnymi poronieniami, 1 noworodek urodził się zdrowy [40]. W analizie Chambersa i wsp. [41]

z 2010 roku w 100 przypadkach ciąż nie stwierdzono występowania malformacji wrodzonych.

W analizie rejestru ciąż z 2011 roku przeprowa- dzonej przez Keiseira i wsp. [42] na 53 przypadki nieplanowanych ciąż, z których 41 to były ciąże narażone na bezpośrednią ekspozycję (leczone matki) i 12 ciąż z ekspozycją pośrednią (leczony ojciec), urodziło się 17 zdrowych noworodków, odnotowano 19 wywołanych aborcji, 9 poronień samoistnych. Nie zanotowano żadnych wad wrodzonych. Biorąc jednak pod uwagę mechanizm działania leku zarówno pacjenci, jak i pacjentki leczone teriflunomidem powinni unikać nieplanowanej koncepcji. Czas połowiczego rozpadu teriflunomidu jest bardzo długi i wynosi 18–19 dni, a stałe stężenie leku w surowicy utrzymuje się po 3 miesiącach. Również proces eliminacji leku jest wydłużony, gdyż tylko około 61% dawki jest eliminowane w ciągu 21 dni. Pozostała część może być eliminowana z organizmu aktywnie przez procedurę eliminacyjną z zastosowaniem cholestyraminy. Z powodu wydłużonej poten- cjalnej teratogenności leku — nawet do 2 lat, w przypadku każdej nieplanowanej ciąży powinna być przeprowadzona procedura eliminacyjna z zastosowaniem cholestyraminy w dawce 8 g 3 razy na dobę do uzyskania stężenia w surowicy poniżej 0,02 mg/l. Ta sama procedura powinna być zastosowana u mężczyzn leczonych teriflunomi-

Tabela 7. Fumaran dimetylu

Dane z ChPL zatwierdzonego przez EMA i FDA Kategoria bezpieczeństwa leku w ciąży — C

Lek może być stosowany w ciąży tylko wtedy, gdy korzyści przeważają nad potencjalnym ryzykiem dla płodu Wskazówki

Brak wymaganego okresu odstawienia — zakończenie terapii fumaranem dimetylu przed planowaną koncepcją W razie nieplanowanej ciąży należy zakończyć terapię i monitorować ciążę za pomocą USG pod kątem wad wrodzonych płodu

Niezalecane jest karmienie piersią

(8)

dem w przypadku planowania ciąży ze względu na to, że lek jest stwierdzany w nasieniu do 2 lat po zakończeniu terapii. Masa cząsteczkowa teriflunomidu jest mała i wynosi 271 kDa, z tego względu transport przez łożysko, a także sekrecja do mleka matki są wysoce prawdopodobne. Nie zaleca się karmienia piersią przez 2 lata po zakoń- czeniu terapii [39] (tab. 8).

Alemtuzumab — kategoria C według FDA

Alemtuzumab to humanizowane przeciwcia- ło monoklonalne anty-CD52 stosowane do tej pory w hematoonkologii (Campath^®) w leczeniu przewlekłej białaczki limfatycznej. Dane uzyskane podczas stosowania preparatu Campath^® wykazały, że lek nie działa na płodność, chociaż możliwe jest wywoływanie odwracalnej niepłod- ności męskiej przez zaburzenia spermatogenezy.

W badaniach u myszy stwierdzono zwiększoną częstość obumarcia płodów podczas ekspozycji na lek w okresie organogenezy, nie zaobserwowano natomiast wpływu teratogennego. W innym badaniu w modelu mysim stwierdzono obniżenie liczby limfocytów B i limfocytów T u osesków [43].

Dotychczas brakuje dobrze kontrolowanych badań oceniających wpływ leku na ciąże i płód ludzki.

Biorąc pod uwagę wpływ leku na wywoływanie zaburzeń immunologicznych tarczycy (u 34%

pacjentów), może mieć on pośredni wpływ na płodność, a także tyreotoksyczne oddziaływanie na płód. Dane z analizy ponad 116 ciąż opublikowane w 2016 roku nie dowiodły zwiększonego ryzyka malformacji płodu ani samoistnych poro- nień [44]. Alemtuzumab to przeciwciało, a więc molekuła, która od II trymestru może przechodzić przez łożysko i ulegać sekrecji do mleka matki.

W badaniach u myszy potwierdzono sekrecję do mleka, stwierdzając jego jednakowe stężenie w mleku i surowicy oseska nawet w 13. dobie po porodzie. Nie ma natomiast badań, które oceni- łyby obecność alemtuzumabu w mleku ludzkim [43]. Czas połowiczego rozpadu alemtuzumabu wynosi 2 tygodnie, a leku nie stwierdza się w surowicy po 30 dniach od ostatniej infuzji. Dlatego wskazane jest planowanie koncepcji z zachowaniem wydłużonego 4-miesięcznego okresu odstawienia leku (tab. 9).

Mitoksantron — kategoria D według FDA

To cytotoksyczny chemioterapeutyk stosowany w agresywnej lub we wtórnie postępującej postaci SM. Ze względu na mechanizm działania z powodu bezpośredniego wpływu na transkrypcje i translację może być uważany za potencjalny czynnik teratogenny. Jest zaliczany do kategorii D [45]. Mitoksantron ma bezpośredni wpływ na płodność męską i żeńską. W analizie 4 rando- mizowanych badań klinicznych przeprowadzo- nej w 2009 roku przez Martinelli i wsp. [46]

stwierdzono przemijające zaburzenia płodności i brak miesiączki u 30% badanych kobiet oraz

Tabela 8. Teriflunomid

Dane z ChPL zatwierdzonego przez EMA i FDA Kategoria bezpieczeństwa leku w ciąży — X

Kobiety i mężczyźni w wieku rozrodczym muszą stosować antykoncepcję w trakcie terapii i po jej zakończeniu tak dłu- go, dopóki stężenie leku w surowicy będzie < 0,02 mg/l Wskazówki

Nie zaleca się terapii teriflunomidem u kobiet i mężczyzn planujących w najbliższym czasie posiadanie potomstwa Zalecana skuteczna antykoncepcja u kobiet i mężczyzn przyjmujących lek

Okres odstawienia wymagany dla obu płci wynosi 2 lata Kontrola stężenia leku w surowicy przed planowaną koncepcją lub w przypadku nieplanowanej ciąży (stężenie wymagane

< 0,02 mg/l). Rekomendowana procedura przyspieszonej eliminacji z cholestyraminą w przypadku nieplanowanej ciąży lub przed planowaną koncepcją w okresie krótszym niż 2 lata od zakończenia terapii (2-krotne oznaczenie stężenia leku w surowicy w odstępie 14 dni, stężenie musi

wynosić < 0,02 mg/l)

Unikanie ciąży do 2 lat po zakończeniu leczenia

W przypadku nieplanowanej ciąży konieczne monitorowanie USG pod kątem wad wrodzonych

Zakazane karmienie piersią

Tabela 9. Alemtuzumab

Dane z ChPL zatwierdzonego przez EMA i FDA Kategoria leku w ciąży — C

Lek może być stosowany w ciąży, jeśli potencjalne korzyści przeważają nad ryzykiem płodowym

Wskazówki

Zalecana skuteczna antykoncepcja podczas terapii

Wymagany negatywny wynik testu ciążowego przed każdym cyklem infuzyjnym

Planowana ciąża z zachowaniem 4-miesięcznego okresu odstawienia

Zakaz karmienia piersią ≥ 4 miesięcy od ostatniej infuzji ChPL — charakterystyka produktu leczniczego; EMA (European Medicines Agency)

(9)

3-miesięczną azoospermię u mężczyzn. W badaniach na zwierzętach u szczurów narażonych na ekspozycję tego leku w trakcie organogenezy stwierdzono opóźnienie rozwoju płodu przy ma- łej dawce leku — 0,01 dawki rekomendowanej u człowieka. U królików wykazano większą liczbę porodów przedwczesnych i brak efektu teratogennego, jednak stosowna dawka była dużo niższa od dawki stosowanej u człowieka [45]. Dotychczas nie ma dobrze kontrolowanych badań u człowie- ka. Opisano 3 przypadki kliniczne ciąży narażonej na ekspozycję mitoksantronnem. W 2007 roku De Santis i wsp. [47] opisali pierwszy przypadek ciąży narażonej w pierwszym trymestrze na

Tabela 10. Mitoksantron

Dane z ChPL zatwierdzonego przez EMA i FDA Kategoria leku w ciąży — D

Lek zakazany w ciąży, uznawany potencjalnie teratogenny Wskazówki

Unikanie ciąży podczas terapii przez stosowanie skutecznej metody antykoncepcji

Przed każdą infuzją wymagany negatywny wynik testu ciążowego

Wymagany co najmniej 6-miesięczny okres odstawienia przy planowaniu ciąży u obu płci

Tabela 11. Bezpieczeństwo parenteralnych leków immunomodulujących w okresie rozrodczym (wg [48], modyfikacja własna)

Oceniany parametr INFb Octan glatirameru Natalizumab Mitoksantron Alemtuzumab Płodność Zaburzenia płodności

u małp

Brak dobrze kontrolowanych badań u ludzi

Brak wpływu u szczurów Brak badań u ludzi Brak dobrze kontrolowanych badań

Obniżenie u świń Brak dobrze kontrolowanych badań u ludzi

Brak wpływu u szczurów i królików Amenorrhea u ludzi

Brak badań na zwierzętach Potencjalne ryzyko odwracalnej niepłod- ności u ssaków Embriotoksyczność

i teratogenność Większa liczba poronień u małp Brak potwierdzenia u ludzi

Niższa masa urodzeniowa u ludzi

Brak malformacji u szczurów i królików

Brak malformacji u małp Niższa masa urodzeniowa u zwierząt

Brak malformacji u ludzi

Wzrost liczby poronień u małp Brak malformacji u małp

Mniejsza masa urodzeniowa u świń

Brak malformacji u kró- lików Niska masa urodzeniowa u szczurów Potencjalny teratogen u ludzi na podstawie mechanizmu działania

Brak badań na zwierzętach Brak badań u ludzi

Transport przez

łożysko Mało prawdopodobny INFb_1a MW = 22 500 Da INFb_1b MW =18 500 Da

Mało prawdopodobny MW = 5000–9000 Da

Tak

W II i III trymestrze

Ograniczony MW = 514 Da

Tak Przechodzi przez łożysko w II i III trymestrze

Sekrecja do mleka W znikomej dawce Nie Tak Tak Nie badano

Karmienie piersią Niezalecane Dyskusyjne (korzyści/

/ryzyko) Niezalecane Niezalecane Niezalecane

Czas odstawienia Nie Nie 3 miesiące 6 miesięcy

9 w próbach klinicznych 6 opisów przypadków Opóźnienie rozwoju płodu Zespół Pierre- -Robina

6 miesięcy 116 ciąż Liczba ciąż zakoń-

czonych (dane opub- likowane)

Avonex^® (306)

— rejestr 2012 r.

Betaferon^® (1045)

— rejestr do 2013 r.

Rebif^® (425) (database) Brak różnic w porów- naniu z populacją ogólną

7469 ciąż, w tym 4447 ocenionych prospektywnie Brak różnic w porówna- niu z populacją ogólną

Rejestr (375)

— 2012 r.

Brak różnic w porównaniu z populacją ogólną

FDA C B C D C

Kategoria laktacyjna L3 L3 L3 L5 L4

INF — interferon; MW (molecular weight) — masa molekularna; FDA (Food and Drug Administration) — Agencja ds. Żywności i Leków

(10)

działanie mitoksantronu. Nie stwierdzono malformacji, ale obserwowano opóźnienie rozwoju płodu. W 2011 roku Hellwig i wsp. [48] opisali przypadek wystąpienia zespołu Pierre Robina.

Farmakokinetyka leku jest złożona, a średni okres połowiczego rozpadu wynosi 12 dni (zakres 5–18 dni) przy utrzymującym się stężeniu w tkankach.

Tylko 20–32% podanej dawki jest wydalane w ciągu pierwszych 5 dni po podaniu. Dlatego też wymagany jest wydłużony okres zaprzestania stosowania leku u kobiet planujących ciążę oraz mężczyzn planujących poczęcie — wynosi on co najmniej 6 miesięcy. Lek ulega sekrecji do mleka.

Znaczące stężenie mitoksantronu (18 ng/ml) było wykrywane w mleku po 28 dniach od podania ostatniej dawki. Dlatego zakazane jest stosowanie leku podczas laktacji [45] (tab. 10–12).

Podsumowanie

Mimo coraz dokładniejszych danych dotyczą- cych wpływu leków na przebieg ciąży u chorych na SM wszystkie leki należą najwyżej do kategorii C, dlatego decyzje dotyczące leczenia SM podczas ciąży powinny być podejmowane indywidualnie,

ze szczególnym uwzględnieniem jego potencjal- nych korzyści oraz ryzyka.

P I Ś M I E N N I C T W O

1. Hale T. Medication and mothers milk. Wyd. 14. Hale Publishing, Amarillo 2010.

2. Ferrero S., Pretta S., Ragni N. Multiple sclerosis: management issues during pregnancy. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2004; 115: 3–9.

3. Boskovic R., Wide R., Wolpin J. i wsp. The reproductive effects of beta interferon therapy in pregnancy: a longitudinal cohort. Neurology 2005;

65: 807–811.

4. Sandberg-Wollheim M., Frank D., Goodwin T.M. i wsp. Pregnancy outcomes during treatment with interferon beta-1a in patients with multiple sclerosis. Neurology 2005; 65: 802–806.

5. Coyle P.K., Roberts S., Scheuerle A. i wsp. The Betaseron (Interferon Beta-1b) Pregnancy Registry. Int. J. MS Care 2010; 12: 26–28.

6. Foulds P., Richman S., Glick G. i wsp. Pregnancy outcomes from the Avonex^® (interferon beta-1a) pregnancy exposure registry. Mult. Scler.

2010; 16: 894–896.

7. Lu E., Wang B.W., Guimond C. i wsp. Disease-modifying drugs for multiple sclerosis in pregnancy: a systematic review. Neurology 2012;

79: 1130–1135.

8. Amato M.P., Portaccio E., Ghezzi A. i wsp. Pregnancy and fetal outcomes after interferon-beta exposure in multiple sclerosis. Neurology 2010; 75:

1794–1802.

9. Hale T.W., Siddiqui A.A., Baker T.E. Transfer of interferon b-1a into human breastmilk. Breastfeed Med. 2012: 7: 123–125.

10. Avonex. Summary of product characteristics. Dostępne na: http://www.

ema.europa.eu/docs/enGB/document library/EPAR-Product Information/

/human/000081/WC500053225.pdf (dostęp: 24.10.2016).

11. Rebif. Summary of product characteristics. Dostępne na: http://www.

ema.europa.eu/docs/en GB/document library/EPAR-Product Information/

Tabela 12. Bezpieczeństwo doustnych leków immunomodulujących w okresie rozrodczym (wg [48], modyfikacja własna)

Oceniany parametr Fingolimod Fumaran dimetylu Teriflunomid

Płodność Mniejsza liczba ciąż u szczurów, Brak badań u ludzi

Nie stwierdzono w badaniach przedklinicznych

U szczurów płci żeńskiej wydłu- żyło okres bez ruji, co jednak nie wpłynęło na płodność i liczbę potomstwa

Brak badań u ludzi. Nie stwierdzono w badaniach przedklinicznych

U szczurów rodzaju męskiego redukował liczbę plemników, co nie wpłynęło na końcowy efekt płodności

Brak badań u ludzi. Przewiduje się brak wpływu

Embriotoksyczność

i teratogenność Malformacje u szczurów Nie stwierdzono u ludzi

Malformacje u szczurów Brak stwierdzonych u ludzi

Malformacje u szczurów i królików

Nie stwierdzono u ludzi

Transport przez łożysko Tak Nie Tak

Sekrecja do mleka Tak Nieznana Nieznana

Karmienie piersią Niezalecane Niezalecane Niezalecane

Czas odstawienia .

3 miesiące Nie 2 lata

8 g cholestyraminy 3 ×/d.

do stężenia < 0,002 mg/l Weryfikacja w 2 oznaczeniach co 2 tyg.

Liczba ciąż zakończonych 879 ciąż w 2015 r.

Brak różnic w porównaniu z populacją ogólną

481 ciąż 2015 r.

Brak różnic w porównaniu z populacją ogólną

53 ciąże 2011 r.

Ponadto 100 ciąż w 2010 r.

(podawano leflunomid) Brak różnic w porównaniu z populacją ogólną

FDA C C X

Kategoria laktacyjna L4 L4 L4

FDA (Food and Drug Administration) — Agencja ds. Żywności i Leków

(11)

12. Betaferon. Summary of product characteristics. Dostępne na: http://www.

ema.europa.eu/docs/en GB/document library/EPAR-Product Information/

13. Copaxone (galtiramer acetate). Summary of product characteristic.

Dostępne na: http:/www.tevauk.com/mediafile/id/15860.pdf (dostęp:

24.10.2016).

14. Coyle P., Johnson K., Pardo L. Pregnancy outcomes in patients with multiple sclerosis treated with glatiramer acetate (Copaxone). Neurology 2003; 60: 60–62.

15. Fragoso Y.D.,Finkelsztejn A., Kaimen-Maciel D.R. i wsp. Long term use of glatiramer acetate by 11 pregnant women with multiple sclerosis;

a retrospective, multicentre case series. CNC Drugs 2010; 24: 969–976.

16. Salminen H.J., Leggett H., Boggild M. Glatiramer acetate exposure in pregnancy: preliminary safety and birth outcomes. J. Neurol. 2010; 257:

2020–2023.

17. Giannini M., Portaccio E., Ghezzi A. wsp. Pregnancy and fetal outcomes after glatiramer acetate exposure in patients with multiple sclerosis:

a prospective observational multicentric study. BMC Neurol. 2012; 12:

124–126.

18. Neudorfer O., Sandberg-Wolheim M., Coyle P.K. The branded glatiramer acetate pregnancy database. ECTRIMS 2015. Plakat 1507.

19. Hellwig K., Gold R. Glatiramer acetate and interferon-beta throughout gestation and postpartum in women with multiple sclerosis. J. Neurol.

2011; 258: 502–503.

20. Wehner N.G., Shopp G., Osterburg I. i wsp. Postnatal development in cynomolgus monkeys following prenatal exposure to natalizumab, an alpha 4 integrin inhibitor. Birth Defects Res. B. Dev. Reprod. Toxicol.

2009; 86: 144–156.

21. Hellwig K., Haghikia A., Gold R. Pregnancy and natalizumab:results of an observational study in 35 accidental pregnancies during natalizumab treatment. Mult. Scler. 2011; 17: 958–963.

22. Cristiano L.M., Bozic C., Bloomgren G. Preliminary evaluation of pregnancy outcomes from the Tysabri (natalizumab) pregnancy exposure registry.

Mult. Scler. 2011; 17: 457–460.

23. Friend S., Richman S., Bozic C. Evaluation of pregnancy outcomes from the Tysabri (natalizumab) Pregnancy Exposure Registry, AAN 2013. Plakat.

24. Ebrahimi N., Herbstritt S., Gold R. i wsp. Pregnancy and fetal outcomes following natalizumab exposure in pregnancy. A prospective, controlled observational study. Mult. Scler. 2014; 21: 198–205.

25. Giannini M., Portaccio E., Hakiki B. Pregnancy and fetal outcomes after in utero exposure to natalizumab in patients with multiple sclerosis:

a prospective, nation-wide, controlled study. AAN 2016.

26. Wehner N.G., Gasper C., Shopp G. i wsp. Immunotoxicity profile of natalizumab. J. Immunotoxicol. 2009; 6: 115–129.

27. Wehner N.G., Shopp G., Osterburg I. i wsp. Postnatal development in cynomolgus monkeys following prenatal exposure to natalizumab, an alpha 4 integrin inhibitor. Birth Defects Res. B Dev. Reprod. Toxicol.

2009; 86: 144–156.

28. Tysabri (natalizumab). Summary of product characteristics. Dostępne na:

http://www.ema.europa.eu/docs/en GB/document library/EPAR-Product Information/human/000603/WC500044686.pdf (dostęp: 24.10.2016).

29. Haghikia A., Langer-Gould A., Rellensmann G. i wsp. Natalizumab use during the third trimester of pregnancy. JAMA Neurol. 2014; 71: 891–895.

30. Schneider H., Miller R.K. Receptor-mediated uptake and transport of mac- romolecules in the human placenta. Int. J. Dev. Biol. 2010; 54: 367–375.

31. Hellwig K. i wsp. Natalizumab and pregnancy — results from the German MS and pregnancy registry. ECTRIMS 2014. Plakat.

32. Fingolimod (Gylenia). Summary of product characteristic. Dostępne na:

http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR-Product_

_Information/human/002202/WC500104528.pdf (dostęp: 24.10.2016).

33. Collins W., Francis G., Koren G. i wsp. Lack of interaction between fingolimod (FTY720) and oral contraceptives, and pregnancy experisnce in clinical program of fingolimod in MS. AAN 2011. Plakat 07.184.

34. Geissbuhler Y., Butzkueven H., Harnandez-Diaz S. i wsp. Multinational Gile- nya Pregnancy Exposure Registry: preliminary results. AAN 2013. Plakat.

35. Geissbühler Y., Koren G., Wang H. i wsp. Pregnancy outcomes after exposure to fingolimod and in the general population. ECTRIMS 2015. Plakat 611.

36. Tekwidera (dimethyl fumarate). Summary of product characteristic.

Dostępne na: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_lib- rary/EPAR_-_Product_Information/human/002601/WC500162069.pdf (dostęp: 24.10.2016).

37. Gold R.J., Phillips J.T., Havrdova E. i wsp. Delayed-release demethyl fumarate and pregnancy: preclinical studies and pregnancy outcomes from clinical trials and postmarketing experience. Neurol. Ther. 2015; 4: 93–104.

38. Li J., Fox R., Phillips J. i wsp. Delayed-release dimethyl fumarate and pregnancy: preclinical studies and pregnancy outcomes from clinical trials and postmarketing experience. ECTRIMS 2015. Plakat 608.

39. Aubaggio (teriflunomide) Summary of product characteristic. Dostęp- ne na: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/

/EPAR_-_Product_Information/human/002514/WC500148682.pdf (dostęp: 24.10.2016).

40. O’Connor P., Wolinsky J.S., Confavreux C. i wsp. Randomized trial of oral teriflunomide for relapsing multiple sclerosis. N. Engl. J. Med. 2011;

365: 1293–1303.

41. Chambers C.D., Johnson D.L., Robinson L.K. i wsp. Birth outcomes in women who have taken leflunomide during pregnancy. Arthritis Rheum.

2010; 62: 1494–503.

42. Kieseier B., Mednikova Z., Trabelsi N. i wsp. Pregnancy outcomes from teriflunomide treatment: Retrospective analysis of global pharmacovigi- lance database Mult. Scler. 2011; 17: 472–479.

43. Lemtrada (Alemtuzumab) prescribing information. Dostępne na: http://

//products.sanofi.us/lemtrada/lemtrada.pdf 02.2015 (dostęp: 24.10.2016).

44. Oh J., Achiron A., Chambers C. i wsp. Pregnancy outcomes in patients with RRMS who received alemtuzumab in the clinical development program. ANN 2016.

45. Novatrone (mitoxantrone) prescribing information. Dostępne na: http://www.

accessdata.fda.gov/drugsatda_doc/label/2009/019297s030s031lbl.pdf.

46. Martinelli V., Radaelli M., Straffi L. i wsp. Mitoxantrone: benefits and risks in multiple sclerosis patients. Neurol. Sci. 2009; 30: 167–170.

47. De Santis M., Straface G., Cavaliere A.F. i wsp. The first case of mito xantrone exposure in early pregnancy. Neurotoxicology 2007; 28; 696–697.

48. Cree B.C. Update on reproductive safety of current and emerging disease- -modifying therapies for multiple sclerosis. Mult. Scler. 2013; 19: 835–843.

49. Hellwig K., Schimrigk S., Cgan A. i wsp. A newborn with Pierre Robin sequence after preconceptional mitoxantrone exposure of a female with multiple sclerosis J. Neurol. Sci. 2011; 307: 164–165.