Cancer therapy in the elderly patient

(1)

Wst´p

Konsekwencjà wielu zjawisk zachodzàcych we wspó∏cze- snym Êwiecie, mi´dzy innymi post´pu medycyny i wy˝- szego poziomu oÊwiaty zdrowotnej, jest wyd∏u˝enie ˝y- cia. Poniewa˝ w przypadku nowotworów ryzyko zacho- rowania roÊnie z wiekiem, wraz ze starzeniem si´

populacji mo˝emy oczekiwaç coraz wi´kszej bezwzgl´dnej liczby zachorowaƒ u osób w wieku starszym i podesz∏ym oraz proporcjonalnie wi´kszego udzia∏u chorych starszych wÊród leczonych z rozpoznaniem choroby nowotworowej. Obecnie ponad 50% wszystkich nowotworów w Sta- nach Zjednoczonych wyst´puje u chorych 65-letnich lub starszych. Prognozuje si´, ˝e odsetek ten wzroÊnie do oko∏o 60% w ciàgu najbli˝szych 20 lat [1].

Leczenie przeciwnowotworowe chorych w podesz∏ym wieku wcià˝ budzi kontrowersje. Z jednej strony, wiele danych Êwiadczy o tym, ˝e wiek nie jest czynnikiem wp∏y-

wajàcym na jego skutecznoÊç. Z drugiej, nie ulega wàtpli- woÊci wi´ksza toksycznoÊç zwiàzana z chemioterapià lub radioterapià w tej grupie chorych oraz ograniczenia w zakresie stosowania leczenia chirurgicznego. Z kolei, dane z badaƒ epidemiologicznych wykazujà, ˝e chorzy w podesz∏ym wieku nie otrzymujà optymalnego leczenia. Nawet w przypadkach, w których stopieƒ zaawansowania choroby pozwala na podj´cie leczenia radykalnego, w praktyce klinicznej starszy wiek obni˝a prawdopodobieƒstwo jego otrzymania. Sytuacja ta nie budzi∏aby tylu zastrze˝eƒ, jeÊli tego rodzaju post´powanie nie mia∏oby wp∏ywu na wyniki leczenia. Dane epidemiologiczne wskazujà jednak na to, ˝e o ile w populacji chorych m∏odszych wspó∏czynniki umieralnoÊci dla szeregu nowotworów obni˝y∏y si´, to u chorych starszych nie zmieniajà si´ one lub rosnà [2, 3]. Niekorzystna sytuacja wynika z:

– odmiennoÊci biologii nowotworów u chorych starszych, – gorszej tolerancji przeciwnowotworowego leczenia cho-

rych w podesz∏ym wieku,

– ograniczeƒ socjoekonomicznych w dost´pie do optymalnej opieki medycznej u chorych w podesz∏ym wieku,

– braku lub niedostatecznego przestrzegania wytycznych dotyczàcych post´powania u chorych starszych, co mo-

Artyku∏y przeglàdowe • Review articles

Number 6 •472–480

Leczenie wybranych jednostek onkologicznych u chorych w podesz∏ym wieku

Aleksandra ¸acko

¹

, Katarzyna Pajàk

²

, Jan Kornafel

¹

, Marcin Ekiert

¹

Wraz z przewidywanym wyd∏u˝eniem ˝ycia wzrasta cz´stoÊç wyst´powania z∏oÊliwych nowotworów u osób starszych.

JednoczeÊnie, pomimo niewàtpliwego post´pu w onkologii, którego konsekwencjà jest zmniejszenie umieralnoÊci na choroby nowotworowe u chorych m∏odszych, wspó∏czynniki umieralnoÊci na wiele nowotworów u chorych starszych wykazujà tendencj´ rosnàcà lub nie zmieniajà si´. Gorsze wyniki leczenia mogà byç spowodowane: (1) odmiennà biologià nowotworów u chorych w podesz∏ym wieku; (2) wspó∏istnieniem powa˝nych chorób ograniczajàcych mo˝liwoÊci prowadzenia agresywnego leczenia onkologicznego; (3) ograniczonym wykorzystywaniem optymalnego leczenia o za∏o˝eniu radykalnym; (4) ogólnie suboptymalnym post´powaniem w tej populacji chorych z powodu braku wytycznych dotyczàcych post´powania i licznymi kontrowersjami, które budzi leczenie chorych w podesz∏ym wieku.

Cancer therapy in the elderly patient

With the projected life prolongation the prevalence of malignant diseases increases among elderly patients. Despite the unquestionable progress in oncology – resulting in decreased mortality from malignancies in younger patients – the mortality rates of many cancers show increasing trends or remain unchanged in the elderly patient group. Worse outcomes in these patients may be brought on by a number of different issues, which include: (1) different tumor biology in elderly patients;

(2) serious comorbidities limiting the possibility of administering intensive treatment; (3) limited use of treatment with a radical intent; (4) generally suboptimal management in this patient population brought on by the lack of standards and numerous controversies regarding treatment in the elderly.

S∏owa kluczowe: podesz∏y wiek, geriatria, onkologia, leczenie przeciwnowotworowe Key words: elderly patients, geriatrics, oncology; anticancer treatment

1 Katedra Onkologii

Akademia Medyczna im. Piastów Âlàskich we Wroc∏awiu

2 Oddzia∏ Chemioterapii DolnoÊlàskie Centrum Onkologii

(2)

˝e mieç znaczàcy wp∏yw na wybór metody post´powania proponowanego chorym.

Podstawowym dylematem pozostaje ocena, czy w tej grupie chorych korzyÊci z leczenia przeciwnowotworowego, rozumiane jako wyd∏u˝enie czasu prze˝ycia oraz po- prawa jego jakoÊci b´dà wy˝sze ni˝ potencjalne ryzyko z nim zwiàzane, oraz jakie czynniki mogà okazaç si´ przy- datne w wyodr´bnieniu podgrup chorych, u których praw- dopodobieƒstwo uzyskania korzyÊci przy umiarkowanej toksycznoÊci jest najwy˝sze. W obu sytuacjach ewentualne korzyÊci terapeutyczne i potencjalne ryzyko dzia∏aƒ niepo-

˝àdanych powinny byç rozpatrywane w kontekÊcie oczeki- wanego prze˝ycia chorych zwiàzanego z czynnikami nie- nowotworowymi.

Definicja

Na u˝ytek badaƒ klinicznych zdefiniowano granic´ wieku podesz∏ego jako 65. lub 70. rok ˝ycia. W praktyce klinicznej wiek kalendarzowy nie stanowi obiektywnego kryterium, poniewa˝ starzenie si´ jest procesem bardzo zró˝ni- cowanym. W zamian, zalecana jest z∏o˝ona ocena starszych chorych, która obejmuje mi´dzy innymi: wywiad w kierunku wspó∏istniejàcych chorób i aktualnie przyjmowanych leków, ocen´ stopnia sprawnoÊci i stanu od˝y- wienia, badania w kierunku obecnoÊci zespo∏ów geria- trycznych oraz okreÊlenie warunków socjoekonomicznych. Celem oceny jest oszacowanie przewidywalnej d∏ugoÊci ˝ycia, rezerw czynnoÊciowych oraz ryzyka wystà- pienia powik∏aƒ leczenia przeciwnowotworowego.

Biologia nowotworów u chorych starszych i wp∏yw wieku chorych na rokowanie

Wbrew doÊç powszechnej opinii, wiek nie ma jednoznacz- nego wp∏ywu na przebieg procesu nowotworowego. Po- nadto, s∏abo poznane sà czynniki wp∏ywajàce na dynami- k´ przebiegu nowotworów u chorych w podesz∏ym wieku.

Najlepiej poznana jest zale˝noÊç mi´dzy wiekiem i prze- biegiem raka piersi, poniewa˝ poÊrednio wià˝e si´ ze sta- nem menopauzalnym. U chorych starszych, biologiczne cechy nowotworów piersi cz´Êciej majà cechy Êwiadczàce o korzystnym rokowaniu – ekspresj´ receptorów dla stero- idowych hormonów p∏ciowych, niskà frakcj´ proliferacyj- nà, cechy diploidalnoÊci, prawid∏owà ekspresj´ bia∏ka p53, brak ekspresji receptora dla naskórkowych czynników wzrostu. M∏ody wiek jest natomiast niezale˝nym czynnikiem prognostycznym o znaczeniu negatywnym [4]. Po- dobnie, w przypadku niedrobnokomórkowego raka p∏uca (NDRP), u chorych m∏odszych wyst´pujà cz´Êciej guzy o charakterystyce molekularnej wskazujàcej na ich wy˝szà agresywnoÊç [5]. Nie wykazano tak˝e zwiàzku pomi´dzy biomarkerami o znaczeniu prognostycznym, a wiekiem u chorych na raka gruczo∏u krokowego. Natomiast wiek stanowi negatywny czynnik rokowniczy u chorych na ostrà bia∏aczk´ szpikowà (ang. acute myelogenous leukemia;

AML), ch∏oniaki nieziarnicze i raka jajnika [6, 7]. W przypadku AML przyczynà gorszego rokowania u chorych starszych mo˝e byç wy˝sza cz´stoÊç wyst´powania bia∏a-

czek z komórek macierzystych i niekorzystny profil cyto- genetyczny choroby. Za niepowodzenie leczenia praw- dopodobnie odpowiada bia∏ko opornoÊci wielolekowej MDR-1 (ang. multitdrug resistance protein; MDR) w mie- loblastach, cz´Êciej wyst´pujàce u chorych powy˝ej 60 roku ˝ycia [8]. Obserwowany u chorych na ch∏oniaki nieziarnicze krótszy okres ca∏kowitych remisji prawdopo- dobnie zwiàzany jest z wy˝szym mianem interleukiny-6, której st´˝enie w krwiobiegu roÊnie wraz z wiekiem. Po- ziom tej cytokiny stanowi niezale˝ny czynnik prognostycz- ny [9].

Przekonanie, ˝e rokowanie u chorych w podesz∏ym wieku z rozpoznaniem nowotworu jest gorsze, nie zawsze ma zwiàzek z jego biologicznà charakterystykà. PoÊrednio, wp∏yw na czas prze˝ycia chorych mo˝e mieç stopieƒ sprawnoÊci chorego, który w wi´kszoÊci nowotworów jest niezale˝nym czynnikiem prognostycznym. Istotne znaczenie ma wspó∏istnienie innych chorób, które ogra- niczajà mo˝liwoÊci prowadzenia bardziej agresywnego, potencjalnie skutecznego leczenia i cz´sto opóênia- jà ustalenie rozpoznania. Szereg badaƒ populacyjnych Êwiadczy o tym, ˝e nowotwory u chorych w wieku podesz∏ym rozpoznawane sà w bardziej zaawansowanym okresie rozwoju, na co z kolei mo˝e mieç wp∏yw niska Êwiado- moÊç zdrowotna tych chorych, ich niewielki dost´p do badaƒ przesiewowych i udzia∏ w populacyjnych progra- mach zwalczania nowotworów oraz bariery socjoekono- miczne.

Wp∏yw wieku na poszczególne metody leczenia prze- ciwnowotworowego

L e c z e n i e c h i r u r g i c z n e

Chorzy w wieku starszym sà znaczàco rzadziej poddawani radykalnemu leczeniu chirurgicznemu. Prawdopodob- ne przyczyny tej sytuacji zwiàzane sà z obawami przed powik∏aniami zabiegu oraz wyst´powaniem przeciwwska- zaƒ do znieczulenia ogólnego. Rozwój mniej inwazyjnych metod chirurgicznych i bezpiecznych metod znieczulenia minimalizuje ryzyko powik∏aƒ [10]. Jest ono najwy˝sze u chorych operowanych zpowodu zagro˝enia ˝ycia, a tego rodzaju zabiegi przeprowadzane sà znaczàco cz´Êciej u chorych 70-letnich lub starszych. Wydaje si´, ˝e planowe zabiegi chirurgiczne nie wià˝à si´ z wi´kszym nara˝eniem chorych na nieuzasadnione ryzyko. WartoÊciowà alterna- tywà agresywnego leczenia chirurgicznego mogà byç, w przypadku chorych w podesz∏ym wieku, metody oszcz´- dzajàce z wykorzystaniem technik chirurgii laparoskopo- wej lub wideotorakoskopowej oraz leczenie chirurgiczne zu˝yciem metod laserowych. W odniesieniu do niektó- rych nowotworów chirurgiczne leczenie o charakterze oszcz´dzajàcym jest wr´cz zalecane. Przyk∏adem jest wy- konywanie segmentektomii zamiast lobektomii lub pneu- monektomii w chorych w podesz∏ym wieku z rozpoznaniem NDRP, u których wyst´pujà ograniczenia wydolno- Êci oddechowej lub krà˝eniowej.

(3)

R a d i o t e r a p i a

Radioterapia jest metodà leczenia stosowanà z za∏o˝e- niem zarówno radykalnym, jak te˝ paliatywnym. Z wiekiem niewàtpliwie roÊnie ryzyko powa˝nych powik∏aƒ po- promiennych. Dotyczy to przede wszystkich chorych na- promienianych zpowodu nowotworów Êródpiersia, jamy brzusznej i miednicy oraz nowotworów regionu g∏owy i szyi. Do najcz´stszych dzia∏aƒ niepo˝àdanych radioterapii wyst´pujàcych u chorych starszych zalicza si´: stany zapalne b∏on Êluzowych i biegunki oraz powik∏ania ze strony uk∏adu krwiotwórczego i sercowo-naczyniowego.

WÊród powik∏aƒ hematologicznych na szczególnà uwag´

zas∏uguje niedokrwistoÊç, która mo˝e mieç wp∏yw tak˝e na skutecznoÊç leczenia. Ze wzgl´du na wymienione dzia∏a- nia niepo˝àdane radioterapii u chorych starszych nale˝y uwzgl´dniaç mo˝liwoÊç stosowania metod mniej obcià-

˝onych ryzykiem ich wystàpienia, do których zaliczajà si´:

brachyterapia, radioterapia zplanowaniem trójwymiaro- wym oraz ograniczenie obj´toÊci napromienianej [1, 11].

C h e m i o t e r a p i a

Proces starzenia ma niewàtpliwie wp∏yw na gorszà tolerancj´ leków o dzia∏aniu cytotoksycznym. Z wiekiem dochodzi do zmian wp∏ywajàcych na parametry farmakoki- netyczne i farmakodynamiczne, które z kolei zmieniajà profil toksycznoÊci leków. Zak∏óceniu ulegajà procesy ab- sorpcji i dystrybucji wielu leków w organizmie, jak równie˝

ich metabolizmu w wàtrobie oraz wydalania nerkowego.

Ograniczone wch∏anianie wielu leków z przewodu pokarmowego jest szczególnie istotne wobec szerszego stosowania chemioterapii drogà przezjelitowà u chorych w starszym wieku w porównaniu do chorych m∏odszych.

Dotyczy to leków alkilujàcych oraz doustnych pochodnych fluoropirymidynowych i antymetabolitów, a tak˝e etopozydu [12].

W starszym wieku dochodzi równie˝ do zmniejszenia ogólnej obj´toÊci p∏ynów ustrojowych oraz obni˝enia st´-

˝enia bia∏ka osoczowego i hemoglobiny, co w konsekwencji zmniejsza obj´toÊç dystrybucyjnà szeregu leków i potencjalnie zwi´ksza ryzyko toksycznoÊci taksoidów, antracyklin oraz pochodnych podofilinotoksynowych.

Obni˝enie wspó∏czynnika filtracji k∏´bkowej (ang.

glomelular filtration rate; GFR) prowadzi do upoÊledzenia wydalania przez nerki leków lub ich metabolitów, co sprzyja wyst´powaniu bardziej nasilonych dzia∏aƒ niepo-

˝àdanych leków wydalanych przez nerki (na przyk∏ad me- totreksatu i karboplatyny) lub aktywnych metabolitów (na przyk∏ad antracyklin i arabinozydu cytozyny). Z tego powodu w odniesieniu do chorych w podesz∏ym wieku szczególnie wa˝ne jest ustalanie wysokoÊci dawek leków w oparciu o formu∏´ Calverta (karboplatyna) lub Kinzel- la i Dorra (inne leki).

Inne zmiany w zakresie farmakinetyki leków zwiàza- ne sà z upoÊledzeniem metabolizmu leków w wàtrobie przez uk∏ad enzymatyczny zale˝ny od cytochromu P450.

Uk∏ad ten jest cz´sto upoÊledzony u chorych w starszym wieku w odró˝nieniu od zwykle nienaruszonego uk∏adu

glukoronidazy. W nast´pstwie upoÊledzenia metabolizmu wàtrobowego nasilaç si´ mogà dzia∏ania niepo˝àdane le- ków alkilujàcych (cyklofosfamid i ifosfamid) oraz anty- metabolitów (fluorouracyl, gemcytabina, arabinozyd cytozyny) [1, 13].

Na poziomie farmakodynamicznym, wraz z wiekiem obni˝a si´ wewnàtrzkomórkowy katabolizm niektórych leków (na przyk∏ad pochodnych fluoropirymidynowych), czego nast´pstwem jest ich gorsza tolerancja i opóênione lub niepe∏ne procesy naprawcze DNA w tkankach zdro- wych [1, 13].

Do powik∏aƒ chemioterapii, których wystàpienie naj- silniej zwiàzane jest z wiekiem zalicza si´: neutropeni´

i w konsekwencji podwy˝szone ryzyko infekcji, zapalenie b∏on Êluzowych, kardiomiopati´, polineuropati´ obwo- dowà i niedokrwistoÊç. Ta ostatnia, jest zaburzeniem cz´- Êciej wyst´pujàcym u osób starszych i stanowi niezale˝ny czynnik ryzyka wystàpienia innych objawów mielotoksycz- noÊci podczas leczenia antracyklinami, pochodnymi pod- ofilotoksynami oraz kamptotecynà. Mechanizm tego zjawiska polega na zwi´kszeniu st´˝enia wolnego leku w krwiobiegu u chorych zniedokrwistoÊcià i hipoalbumi- nemià, przy obni˝onej obj´toÊci dystrybucji [14]. Klinicz- nym nast´pstwem niedokrwistoÊci jest zmniejszenie tolerancji wysi∏ku i nasilenie objawów zwiàzanych z ograniczonym przep∏ywem naczyniowym (przyk∏adowo, zaostrzenie objawów stenokardialnych). U chorych starszych, z obni˝onà rezerwà czynnoÊciowà, mo˝e to zna- czàco wp∏ywaç na stan sprawnoÊci i jakoÊç ˝ycia oraz ryzyko uzale˝nienia od opieki osób drugich.

Sposoby zapobiegania powik∏aniom leczenia przeciwnowotworowego chorych w podesz∏ym wieku

Wiele powik∏aƒ leczenia onkologicznego wymaga podej- mowania dzia∏aƒ profilaktycznych lub szczególnych metod post´powania. Wed∏ug zaleceƒ NCCN (National Cancer Center Network) do tych powik∏aƒ nale˝à:

– neutropenia (zalecenie stosowania hematopoetycznych czynników wzrostu u chorych 70-letnich lub starszych, otrzymujàcych umiarkowanie toksyczne schematy chemioterapii np. cyklofosfamid w skojarzeniu z doksorubicynà i winkrystynà oraz prednizonem w schemacie CHOP, cyklofosfamid zdoksorubicynà w schemacie AC, fluorouracyl zepirubicynà i cyklo- fosfamidem w schemacie FEC);

– niedokrwistoÊç (zalecenie utrzymanie st´˝enia hemoglobiny przynajmniej na poziomie 12 gm/dL);

– zapalenia b∏on Êluzowych (zalecenie intensywnego przeciwdzia∏ania za pomocà odpowiedniej poda˝y p∏y- nów w przypadku wystàpienia trudnoÊci w po∏ykaniu).

Ponadto zalecenia k∏adà nacisk na koniecznoÊç ka˝- dorazowego przeprowadzenia starannej oceny geriatrycz- nej chorych 70-letnich lub starszych, modyfikacj´ dawek leków cytotoksycznych w zale˝noÊci od GFR oraz zast´powanie doksorubicyny mniej toksycznymi odpowiednikami.

PodkreÊla si´, ˝e farmakokinetyka leków przeciwnowo- tworowych tylko do pewnego stopnia jest przewidywal- na, stàd koniecznoÊç modyfikacji dawek w zale˝noÊci od

(4)

stopnia nasilenia dzia∏aƒ niepo˝àdanych. W odniesieniu do niektórych leków konieczna jest szczególna ostro˝- noÊç. Przyk∏adem jest stosowanie arabinozydu cytozyny w wysokich dawkach, jako ˝e chorzy starsi sà szczególnie nara˝eni na powik∏ania zwiàzane z tym lekiem [13].

Udzia∏ chorych w podesz∏ym wieku w badaniach klinicznych

Niewiele du˝ych badaƒ klinicznych dotyczy∏o populacji ograniczonej wy∏àcznie do chorych w podesz∏ym wieku.

èród∏em dost´pnych danych sà dodatkowe analizy subpo- pulacji chorych w wieku powy˝ej 70. roku ˝ycia, w ramach du˝ych badaƒ, w których oceniano wp∏yw wieku na czas prze˝ycia i toksycznoÊç leczenia chorych starszych i m∏odszych [15-24]. Stosunkowo niewielki udzia∏ starszych chorych w badanych populacjach oraz koniecznoÊç wype∏nienia najcz´Êciej doÊç surowych kryteriów w∏àcze- nia sprawia, ˝e populacja chorych w podesz∏ym wieku oceniana w ramach badaƒ klinicznych nie jest w pe∏ni reprezentatywna.

Analiza danych 16396 chorych w∏àczonych do 164 badaƒ przeprowadzonych przez Southwest Oncology Gro- up (SWOG) w latach 1993-1996 wykaza∏a, ˝e chorzy 65- -letni lub starsi stanowili jedynie 25% uczestników ba- daƒ klinicznych, podczas gdy reprezentowali oni 63%

ogó∏u chorych z rozpoznaniem choroby nowotworowej w tym okresie [25]. Szczególnie niski udzia∏ chorych w podesz∏ym wieku w badaniach klinicznych zaobserwowano w raku piersi (9% wobec 49%; p<0,001). Podobne wyniki przynios∏y zbiorcze analizy wyników badaƒ prowadzonych przez National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group (NCI-C CTG). Marlin i wsp. [26] wykazali znaczàco ni˝szy udzia∏ chorych w wieku 65 lat lub starszych w badaniach prowadzonych w latach 1974-1993. W kolejnej analizie przeprowadzonej przez Yee i wsp. [27]

dotyczàcej badaƒ prowadzonych w latach 1993-1996 osza- cowano, ˝e odsetek starszych chorych wynosi∏ 22 %, a gru- pa ta reprezentowa∏a 58% chorych w wieku 65 lat i starszych, w populacji wszystkich chorych z rozpoznaniem choroby nowotworowej w Kanadzie. W ostatniej deka- dzie nie nastàpi∏o zwi´kszenie udzia∏u chorych w wieku starszym i podesz∏ym w badaniach klinicznych, mimo wysi∏ków amerykaƒskich agencji federalnych oraz National Cancer Institute (NCI) podejmowanych w celu uzyskania wi´kszej reprezentatywnoÊci tej grupy wiekowej przez sponsorowanie badaƒ klinicznych fazy II i III ukierunko- wanych na leczenie chorych w wieku podesz∏ym [28, 29].

Mo˝liwymi przyczynami niepowodzenia w naborze do ba- daƒ chorych w podesz∏ym wieku sà: brak protoko∏ów do- tyczàcych tej populacji, kryteria w∏àczenia wykluczajàce starszy wiek, wspó∏istnienie innych chorób oraz negatywny wp∏yw opinii i wiedzy lekarzy prowadzàcych badania na temat post´powania u chorych w podesz∏ym wieku, a tak-

˝e bariery socjalne i finansowe.

Leczenie chorych w podesz∏ym wieku w ramach badaƒ klinicznych

N i e d r o b n o k o m ó r k o w y r a k p ∏ u c a

Mediana wieku chorych z rozpoznaniem raka p∏uca wynosi oko∏o 70 lat, a jednà trzecià stanowià osoby powy˝ej 75.

roku ˝ycia. W krajach Europy Zachodniej i Ameryki Pó∏- nocnej wspó∏czynniki zachorowaƒ w relacji do wieku dla raka p∏uca obni˝ajà si´, natomiast na skutek starzenia si´

spo∏eczeƒstwa wcià˝ roÊnie bezwzgl´dna liczba chorych na ten nowotwór [30]. Najwi´cej danych dotyczàcych leczenia osób starszych pochodzi z badaƒ prowadzonych wÊród chorych na NDRP. U oko∏o 80% chorych na ten nowo- twór wyjÊciowo stwierdzany jest stopieƒ zaawansowania III lub IV, który ca∏kowicie uniemo˝liwia lub ogranicza podejmowanie pierwotnego leczenia chirurgicznego. Co wi´cej, nawet w grupie chorych znowotworem w stopniu I i II, przeprowadzenie radykalnego leczenia chirurgicznego nie jest mo˝liwe z powodu z∏ego stanu sprawno- Êci, wspó∏istnienia powa˝nych chorób dyskwalifikujàcych od zabiegu oraz ograniczonej rezerwy oddechowej. Do- st´pne opcje leczenia u chorych na NDRP, którzy nie kwalifikujà si´ do leczenia chirurgicznego, stanowià radioterapia, chemioradioterapia i paliatywna chemioterapia.

Cz´stà praktykà by∏o dotychczas ograniczanie leczenia starszych chorych na NDRP jedynie do radioterapii z za-

∏o˝eniem paliatywnym. Noordijk i wsp. [31] oraz Gau- den i wsp. [32] wykazali, ˝e wiek chorych nie ma wp∏ywu na wyniki leczenia napromienianiem, jeÊli jest to samo- dzielna metoda leczenia.

Chemioradioterapia, jako post´powanie najbardziej agresywne i potencjalnie zwiàzane z wyst´powaniem nasilonych toksycznoÊci, u chorych na NDRP w podesz∏ym wieku budzi najwi´cej kontrowersji. W badaniu Rocha Lima i wsp. [15] analizie poddano wyniki leczenia (odsetki odpowiedzi i czas prze˝ycia) oraz jego toksycznoÊç u chorych w podesz∏ym wieku z zaawansowanym miejscowo NDRP, leczonych w ramach randomizowanego badania fazy III prowadzonego przez Cancer and Leukemia Group B (CALGB). W badaniu oceniano wst´pnà chemioterapi´ znast´powym napromienianiem w porówna- niu do jednoczesnej chemioradioterapii. KorzyÊci kliniczne u 54 chorych w wieku 70 lat lub starszych, którzy ukoƒ- czyli leczenie by∏y podobne do obserwowanych u chorych m∏odszych. Stwierdzono natomiast wi´kszà cz´stoÊç dzia-

∏aƒ niepo˝àdanych w tej populacji chorych, szczególnie nefrotoksycznoÊci. Podobne obserwacje pochodzà z badania Langera i wsp. [16], w którym oceniano grup´ chorych w podesz∏ym wieku z rozpoznaniem miejscowo zaawanso- wanego NDRP, u których w ramach badania Radiation Therapy Oncology Group (RTOG 94-10) stosowano jed- noczesnà lub sekwencyjnà chemioterapi´ i radioterapi´.

W tym badaniu znaczàco cz´Êciej wyst´pujàcym powik∏a- niem w grupie starszych chorych by∏o zapalenie prze∏yku.

Tak˝e w analizie Shilda i wsp. [17] oceniajàcej chorych w wieku 70 lub wi´cej lat, którzy uczestniczyli w badaniu North Central Cancer Treatment Group (NCCTG 94- -24-52), wykazano po chemioradioterapii wy˝szà cz´stoÊç

(5)

dzia∏aƒ niepo˝àdanych w stopniu IV lub wy˝szym (81%) w porównaniu do grupy m∏odszych chorych (62%;

p=0,007) [17]. W tym badaniu, najcz´Êciej wyst´pujàcymi powik∏aniami zwiàzanymi z wiekiem by∏y powik∏ania hematologiczne (76% w grupie chorych 70-letnich lub starszych wobec 56% u chorych poni˝ej 70. roku ˝ycia). We wszystkich wymienionych badaniach, wy˝sza toksycznoÊç leczenia (nefrotoksycznoÊç w analizie Rocha Lima i wsp., zapalenia prze∏yku w analizie Langera i wsp. oraz powi- k∏ania hematologiczne w analizie Schilda i wsp.) osta- tecznie nie mia∏y wp∏ywu na czas prze˝ycia leczonych chorych.

Istniejà tak˝e doniesienia wskazujàce, ˝e chorzy w wieku podesz∏ym z rozpoznaniem miejscowo zaawanso- wanego NDRP nie odnoszà korzyÊci z leczenia skojarzonego. W meta-analizie Wernera-Wasika [18], która obej- mowa∏a 2000 chorych leczonych w ramach badaƒ RTOG korzyÊci w postaci wyd∏u˝enia czasu prze˝ycia obserwowano jedynie u chorych poni˝ej 70. roku ˝ycia. Tak˝e w analizie szeÊciu badaƒ RTOG przeprowadzonej przez Mo- vsas i wsp. [19] wykazano, ˝e czas prze˝ycia dostosowany do jego jakoÊci (ang. quality-adjusted survival) u chorych, którzy ukoƒczyli 70 rok ˝ycia, by∏ najd∏u˝szy w grupach leczonych wy∏àcznie napromienianiem.

Najwi´kszà grup´ chorych na NDRP stanowià chorzy kwalifikujàcy si´ do paliatywnej chemioterapii. Dost´pne dane wskazujà, ˝e wyniki leczenia chorych w wieku podesz∏ym z zastosowaniem wielolekowych schematów chemioterapii, w tym opartych na cisplatynie, sà porówny- walne do uzyskanych u chorych m∏odszych. Langer i wsp.

[20] analizowali dane z badania Eastern Cooperative On- cology Group (ECOG 5592), w którym chorzy uprzed- nio nie poddawani chemioterapii otrzymywali cisplatyn´

z etopozydem lub z paklitakselem. Stwierdzono, ˝e ró˝ni- ce toksycznoÊci w populacji chorych 70-letnich lub starszych ogranicza∏y si´ do cz´stszego wyst´powania powik∏aƒ hematologicznych (w pierwszym rz´dzie leukope- nii) oraz niespecyficznych zespo∏ów neuropsychia- trycznych. Zaskakujàcy by∏ brak spodziewanych ró˝nic w cz´stoÊci wyst´powania neuropatii, na którà szczególnie nara˝eni sà starsi chorzy. Interesujàce jest równie˝ spo- strze˝enie, ˝e podczas leczenia onkologicznego w tym sa- mym stopniu pogarsza∏a si´ jakoÊç ˝ycia chorych starszych i m∏odszych. Ze wzgl´du na lepszà tolerancj´ sche- matów bez cisplatyny u chorych w starszym wieku, w badaniu MILES, jednym zniewielu ograniczonych wy-

∏àcznie do tej populacji, oceniano wyniki leczenia chorych na NDRP w IV stopniu zaawansowania otrzymujà- cych gemcytabin´ w monoterapii, winorelbin´ w monoterapii lub skojarzenie obu leków [33]. Nie wykazano wy˝szej skutecznoÊci schematu wielolekowego w porówna- niu do monoterapii, natomiast dzia∏ania niepo˝àdane by-

∏y najbardziej nasilone w grupie otrzymujàcej schemat dwulekowy.

Obecnie przyjmuje si´, ˝e monoterapia jest post´- powaniem o potwierdzonej wartoÊci w ramach paliatywnego leczenia chorych na NDRP w wieku podesz∏ym. U chorych na ten nowotwór, w dobrym stanie ogólnym, bez po-

wa˝nych chorób wspó∏istniejàcych, uzasadnione jest rów- nie˝ stosowanie chemioterapii wielolekowej.

D r o b n o k o m ó r k o w y r a k p ∏ u c a

Podstawowà metodà leczenia chorych na drobnokomór- kowego raka p∏uca (DRP) jest chemioterapia. DoÊwiad- czenia dotyczàce leczenia chorych starszych z rozpoznaniem DRP, zw∏aszcza w stadium choroby rozleg∏ej, nie- spe∏niajàcych kryteriów kwalifikacji do agresywnej chemioradioterapii, a tak˝e chorych zchorobà ograni- czonà, wskazujà na niskà skutecznoÊç leczenia jednoleko- wego oraz koniecznoÊç redukcji dawek w przypadku stosowania standardowej polichemioterapii. Skutkiem tego jest mniejsza Êrednia liczba kursów leczenia, ni˝sza in- tensywnoÊç i skumulowana dawka leków podawana tym chorym [34-38]. Z drugiej strony, wyniki retrospektywnej analizy badaƒ klinicznych przeprowadzonej przez NCI-C wskazujà na podobne odsetki odpowiedzi tera- peutycznych oraz czas ca∏kowitego prze˝ycia, mimo obni-

˝onych dawek leków u chorych w podesz∏ym wieku [38].

Podawanie cisplatyny w chemioterapii DRP wià˝e si´

z ryzykiem neurotoksycznoÊci, nefrotoksycznoÊci oraz ototoksycznoÊci. Z tego powodu podejmowano próby za- stàpienia tego leku karboplatynà, która jest mniej neuro- toksyczna, natomiast bardziej mielotoksyczna [39]. Wyni- ki kilku badaƒ fazy II wskazujà na znacznà toksycznoÊç hematologicznà schematów z udzia∏em karboplatyny i etopozydu podawanego do˝ylnie [34, 39, 40]. Niepowodze- niem skoƒczy∏y si´ próby stosowania etopozydu w postaci doustnej. Wyniki dwóch badaƒ fazy III wskazujà na brak skutecznoÊci takiego leczenia [36, 37].

WÊród innych strategii leczenia chorych na DRP w wieku podesz∏ym oceniana jest skrócona chemioterapia oraz chemioterapia z udzia∏em nowych leków (np. irinote- kanu) [35, 41]. Wyniki tych badaƒ wskazujà jednak na wysokie ryzyko wystàpienia powik∏aƒ ju˝ podczas pierw- szego cyklu leczenia [35].

Doniesienia oceniajàce wyniki leczenia chorych na DRP w stadium choroby ograniczonej sà niejednoznacz- ne. Niektóre analizy sugerujà wy˝sze ryzyko zgonu u chorych powy˝ej 70. roku ˝ycia, inne wykazujà brak ró˝nic w wynikach leczenia, przy wy˝szym prawdopodobieƒstwie wystàpienia powik∏aƒ hematologicznych [42, 43]. Wydaje si´, ˝e podobnie jak w przypadku NDRP, intensywne leczenie skojarzone jest mo˝liwe u wybranych chorych w dobrym stanie czynnoÊciowym.

R a k p i e r s i

Najwi´ksza metaanaliza danych z badaƒ oceniajàcych leczenie uzupe∏niajàce chorych na operacyjnego raka piersi zosta∏a przeprowadzona przez Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group (EBCTCG). Jednym zklu- czowych wniosków, dotyczàcym pooperacyjnej chemioterapii uzupe∏niajàcej, by∏o okreÊlenie bezwzgl´dnej ko- rzyÊci w prze˝yciu u chorych poni˝ej 50. roku ˝ycia (10%) i chorych starszych (3%) [21]. Autorzy podkreÊlajà, ˝e niewielki udzia∏ chorych powy˝ej 70. roku ˝ycia nie pozwa-

(6)

la na okreÊlenie zakresu korzyÊci w tej grupie. Natomiast chore po menopauzie w wieku 50-69 lat odnoszà wi´ksze korzyÊci z leczenia uzupe∏niajàcego tamoksyfenem [21, 22]. SkutecznoÊç chemioterapii w du˝ym stopniu zale˝y od optymalnej dawki dostarczonej, co sugeruje zwiàzek wy˝- szej skutecznoÊci chemioterapii uzupe∏niajàcej u chorych m∏odszych i ni˝szej skutecznoÊci u chorych starszych, któ- re nie otrzymujà leczenia w dawkach nale˝nych [23].

Suboptymalny charakter leczenia u chorych w wieku podesz∏ym z rozpoznaniem raka piersi, bez wzgl´du na za- awansowanie choroby, stwierdzono w badaniach epidemiologicznych [44]. Takie post´powanie nie wydaje si´

uzasadnione. W badaniu Dees i wsp. [45] oceniajàcym stosowanie uzupe∏niajàcej chemioterapii wed∏ug schematu AC u chorych 65-letnich lub starszych stwierdzono po- dobnà do chorych m∏odszych cz´stoÊç dzia∏aƒ niepo˝à- danych oraz podobny stopieƒ upoÊledzenia jakoÊci ˝ycia zwiàzany z leczeniem. Natomiast w badaniu Crivellani i wsp. [46] wykazano wy˝szà cz´stoÊç wyst´powania powi- k∏aƒ hematologicznych oraz zaburzeƒ zwiàzanych z uszko- dzeniem b∏on Êluzowych (biegunka, zapalenie jamy ust- nej) u chorych 65-letnich lub starszych poddawanych chemioterapii wed∏ug schematu CMF (cyklofosfamid, metotreksat i fluorouracyl) [46].

Leczenie chorych w podesz∏ym wieku na raka piersi niezgodne z zaleceniami, nie zale˝y od wspó∏istnienia do- datkowych chorób. Wy∏àcznym kryterium metody leczenia staje si´ wiek chorych. Analiza przeprowadzona w oÊrod- kach kanadyjskich [47] wykaza∏a, ˝e chore powy˝ej 70.

roku ˝ycia w porównaniu do m∏odszych znamiennie rzadziej by∏y poddawane chirurgicznemu leczeniu oszcz´- dzajàcemu (76,7% wobec 86,3%; p<0,0001), uzupe∏niajà- cej radioterapii (54,5% wobec 90,5%; p<0,0001) i chemioterapii (1,2% wobec 13,9%; p<0,0001). Natomiast nie stwierdzono istotnych ró˝nic w zakresie stosowania tamoksyfenu (66,4% wobec 64,7%; p=0,41). T∏umaczy to przynajmniej cz´Êciowo niezmienne wskaêniki wyle- czeƒ chorych w starszym wieku.

U chorych na raka piersi zekspresjà receptorów hormonalnych, w przypadku stwierdzenia przeciwwskazaƒ do leczenia cytostatykami, hormonoterapia jest post´powaniem z wyboru, zarówno w uzupe∏niajàcym leczeniu przedoperacyjnym i pooperacyjnym, jak i leczeniu choroby uogólnionej. Zastosowanie selektywnych modyfikato- rów receptora dla estrogenów (ang. selective estrogen re- ceptor modifiers; SERM) w grupie starszych chorych budzi kontrowersje zwiàzane z ryzykiem powik∏aƒ zakrzepowo- -zatorowych. Leczenie hormonalne jest zwykle dobrze tolerowane nawet u starszych chorych, ale z wiekiem ro- Ênie ryzyko wystàpienia koagulopatii zwiàzanych ze stoso- waniem leków zgrupy SERM. WartoÊciowe w tym aspek- cie jest stosowanie leków hormonalnych nowej generacji (inhibitory aromatazy), które dajà mniejsze powik∏ania zatorowo-zakrzepowe (przyk∏adowo, u chorych nara˝o- nych na wi´ksze ryzyko takich powik∏aƒ wskutek prze- wlek∏ego unieruchomienia).

Leczenie chorych na raka piersi w stadium uogól- nienia ma charakter paliatywny, a jego podstawowym celem jest zapewnienie mo˝liwie najlepszej jakoÊci ˝ycia.

W ka˝dym przypadku kwalifikacji do leczenia hormonal- nalnego (stwierdzenie hormonozale˝noÊci na podstawie ekspresji receptorów dla hormonów p∏ciowych, wyst´powanie powolnej dynamiki choroby, obecnoÊç przerzutów wy∏àcznie w tkankach mi´kkich i koÊciach) jest ona zalecana zpowodu lepszej tolerancji ni˝ chemioterapia. Doty- czy to w szczególnoÊci chorych w podesz∏ym wieku. Do- piero w przypadku wyczerpania odpowiedzi na hormo- noterapi´ pierwszej i kolejnych linii, uwzgl´dniajàc stan czynnoÊciowy chorej i obecnoÊç innych schorzeƒ, celowe wydaje si´ podj´cie próby chemioterapii [48].

R a k j e l i t a g r u b e g o

W niedawno opublikowanej meta-analizie przeprowadzonej przez Sargent i wsp. [24] oceniono wyniki sied- miu badaƒ randomizowanych, w których ∏àcznie wzi´∏o udzia∏ 3351 chorych. Chorzy w wieku 70 lub wi´cej lat stanowili 15% badanych. Wykazano korzyÊci z uzupe∏- niajàcej chemioterapii stosowanej u chorych w podesz∏ym wieku, z rozpoznaniem raka jelita grubego w II i III stopniu zaawansowania klinicznego, poddanych radykalnemu leczeniu chirurgicznemu. Znaczàco cz´Êciej wyst´pu- jàcym powik∏aniem uzupe∏niajàcej chemioterapii (fluorouracyl i kwas folinowy lub lewamisol) w populacji chorych starszych by∏a leukopenia. Nie stwierdzono natomiast ró˝nic w cz´stoÊci wyst´powania nudnoÊci i wymiotów, biegunek oraz zapalenia b∏on Êluzowych [24].

Podobnie jak w przypadku innych nowotworów, starsi chorzy na raka jelita grubego leczeni sà niezgodnie z obowiàzujàcymi standardami. Niepokojàce wyniki przynios∏o populacyjne badanie, które przedstawili Temple i wsp. [49]. Celem badania by∏a ocena zakresu leczenia chirurgicznego u 65-letnich lub starszych chorych na raka jelita grubego w IV stopniu zaawansowania. Analiza zosta∏a przeprowadzona w oparciu o baz´ danych obejmujà- cà 9011 chorych. U wi´kszoÊci (72%) chorych przeprowa- dzono paliatywny zabieg chirurgiczny, a jedynie u 3,9%

podj´to prób´ leczenia radykalnego (usuni´cie zmiany pierwotnej oraz przerzutu). Wydaje si´ ma∏o prawdopo- dobne, aby u tak znacznego odsetka chorych wyst´powa-

∏y objawy stanowiàce podstaw´ kwalifikacji jedynie do paliatywnej interwencji chirurgicznej. Dost´pne dane nie pozwoli∏y na zweryfikowanie tych wàtpliwoÊci. Natomiast w badanej grupie wiekowej jedynie 47% chorych leczonych chirurgicznie i 31% chorych nie poddawanych te- mu leczeniu, otrzyma∏o leczenie systemowe, b´dàce stan- dardem post´powania w tym zaawansowaniu. Wst´pne dane z badaƒ oceniajàcych najbardziej skuteczne schematy leczenia (schematy ∏àczàce fluorouracyl z oksalipla- tynà lub irinotekanem) wskazujà na to, ˝e chorzy starsi dobrze tolerujà takie leczenie [50].

C h ∏ o n i a k i z i a r n i c z e i n i e z i a r n i c z e

Z uwagi na rzadkie wyst´powanie ch∏oniaków w wieku podesz∏ym (oko∏o 5% wszystkich zachorowaƒ) i ograni- czeniami w zakresie informacji klinicznych, opracowanie zasad post´powania w tej grupie chorych jest trudne.

(7)

W 1986 roku w 55 oÊrodkach europejskich podj´to prób´

retrospektywnej oceny cz´stoÊci wyst´powania i wyników leczenia ziarnicy z∏oÊliwej u chorych 70-letnich lub starszych [51]. U chorych starszych najcz´Êciej stwierdzono wyst´powanie typu mieszanokomórkowego, a nowotwór rozpoznawano cz´sto w zaawansowanym stadium (III i IV stopieƒ, odpowiednio u 47% i 47% chorych). Agre- sywne leczenie w porównaniu do bardziej zachowawczego post´powania nie wiàza∏o si´ z wy˝szym odsetkiem powa˝- nych powik∏aƒ [51]. Analiza cech patologicznych ch∏o- niaków nieziarniczych u chorych starszych nie wykaza∏a istotnych ró˝nic w porównaniu do grupy m∏odszych chorych. Natomiast z wiekiem obserwowano wi´kszà cz´- stoÊç wyst´powania zmian pozaw´z∏owych w porównaniu do w´z∏owych oraz nacieczenia szpiku [52].

W ocenie European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) Lymphoma Group przeprowadzonej w 13 oÊrodkach europejskich wykazano, ˝e oko∏o 50% lekarzy zajmujàcych si´ leczeniem ch∏onia- ków sk∏ania si´ w przypadku chorych w starszym wieku do post´powania „zachowawczego” polegajàcego na podaniu jednego lub dwóch cykli chemioterapii znast´powà radio- terapià [53]. Post´powanie takie jest uwa˝ane za subopty- malne. Badania kliniczne prowadzone wÊród chorych w starszym wieku z rozpoznaniem agresywnych ch∏onia- ków wskazujà na wy˝sze ryzyko wyst´powania powik∏aƒ hematologicznych w stopniu 3 i 4, których cz´stoÊç ro- Ênie szczególnie u chorych 70-letnich i starszych poddawanych chemioterapii wed∏ug schematu CHOP (cyklofosfamid, doksorubicyna, winkrystyna i prednizon) lub pochodnych. Poza tym, w tej grupie wiekowej wyst´puje znaczàca chorobowoÊç i umieralnoÊç zwiàzana z leczeniem (5-30%). W obni˝aniu ryzyka neutropenii i goràcz- ki neutropenicznej skuteczne sà, w przypadku chorych w starszym wieku, hematopoetyczne czynniki wzrostu [53, 54]. Jak wspomniano wczeÊniej, ustalone sà wskazania do prowadzenia wtórnej profilaktyki hematopoetycznymi czynnikami wzrostu u starszych chorych z rozpoznaniem agresywnych ch∏oniaków nieziarniczych, leczonych stan- dardowymi programami leczenia o w∏aÊciwej intensyw- noÊci [1, 53, 54].

Omówienie

Wyniki analiz danych pochodzàcych z badaƒ klinicznych nale˝y interpretowaç zpewnà ostro˝noÊcià, poniewa˝ ich autorzy podkreÊlajà niski odsetek chorych w podesz∏ym wieku w stosunku do ogó∏u badanych. Oczywiste jest, ˝e populacja chorych w podesz∏ym wieku bioràcych udzia∏

w badaniach klinicznych nie jest reprezentatywna i prze- ci´tny chory na nowotwór w wieku powy˝ej 70 roku ˝ycia znaczàco ró˝ni si´ od selektywnie dobranych chorych.

W stosunku do tych chorych wymagane by∏o spe∏nienie kryterium wysokiego stopnia sprawnoÊci oraz nieobec- noÊci znaczàcych obcià˝eƒ ze strony uk∏adów krà˝enia, oddechowego, krwiotwórczego i nerek. Wielu badaczy podkreÊla koniecznoÊç prowadzenia badaƒ klinicznych wybiórczo w grupach chorych powy˝ej 70. roku ˝ycia, w którym parametrami badanymi by∏yby nie tylko ocena

skutecznoÊci leczenia, ale równie˝ staranna ocena jego toksycznoÊci, ze szczególnym uwzgl´dnieniem czynników zwi´kszajàcych ryzyko ich wystàpienia.

Dane z badaƒ epidemiologicznych w oczywisty spo- sób wskazujà na to, ˝e w praktyce klinicznej chorzy na nowotwory w podesz∏ym wieku, nie otrzymujà optymalnego leczenia. Fakt ten mo˝e mieç wp∏yw na wy˝sze wspó∏- czynniki umieralnoÊci obserwowane w tej grupie wiekowej, w porównaniu do chorych m∏odszych. Chorzy w starszym wieku mogà wymagaç od lekarzy prowadzenia agresywnego leczenia przeciwnowotworowego, zarówno z intencjà wyleczenia, jak i w leczeniu paliatywnym, podobnie jak chorzy m∏odsi. Wydaje si´, ˝e obecnie najwi´kszym problemem ograniczajàcym dost´pnoÊç takiego leczenia dla chorych w wieku podesz∏ym jest przekonanie o jego niedopuszczalnej toksycznoÊci oraz brak przejrzy- stych zasad post´powania, wobec niejasnego zakresu ko- rzyÊci oraz braku wiarygodnych danych pozwalajàcych przewidzieç wyst´powanie powik∏aƒ leczenia przeciwnowotworowego u starszych chorych. Cz´stoÊç dzia∏aƒ niepo˝àdanych w tej grupie chorych zale˝y od wyst´pujà- cych u nich chorób towarzyszàcych, stopnia wydolnoÊci narzàdów i cz´stego zjawiska polipragmazji. Sprawia to, ˝e decyzja o kwalifikacji starszych chorych do leczenia jest dla onkologa szczególnie trudna. Zdaniem wi´kszoÊci au- torów, wiek kalendarzowy nie powinien byç czynnikiem ograniczajàcym dost´p do ˝adnej z metod leczenia przeciwnowotworowego. Bez wàtpienia kluczowa jest indy- widualizacja post´powania oparta o starannà ocen´ chorego. Wiele nadziei pok∏ada si´ z wprowadzeniem nowych, mniej toksycznych metod leczenia: lepiej tolerowanych schematów chemioterapii (na przyk∏ad przez zastosowanie frakcjonowania dawek leków), leczenia ukierunko- wanego na molekularnà charakterystyk´ nowotworu, no- woczesnych technik radioterapii (w tym, radioterapii zplanowaniem trójwymiarowym lub radioterapii zinten- sywnà modulacjà wiàzki) i skutecznych metod leczenia wspomagajàcego. Niewàtpliwie szerszy dost´p do optymalnego leczenia przeciwnowotworowego mo˝e zapewniç chorym w podesz∏ym wieku stosowanie bardziej obiek- tywnej oceny ich stanu czynnoÊciowego i identyfikacj´

czynników predykcyjnych wyst´powania powik∏aƒ leczenia. Ocena chorych w podesz∏ym wieku powinno uwzgl´d- niaç ich stan fizyczny (zachowanie postawy cia∏a, si∏a mi´- Êni, zdolnoÊç wykonywania podstawowych czynnoÊci), stan umys∏owy i emocjonalny, stan od˝ywienia, obecnoÊç cho- rób wspó∏istniejàcych i przyjmowanych z tego powodu le- ków, zespo∏ów typowych dla wieku podesz∏ego (na przy- k∏ad zaburzenia w oddawaniu moczu lub objawy oste- openii) oraz wartoÊci wskaêników laboratoryjnych wydolnoÊci nerek i wàtroby, a tak˝e uk∏adu krzepni´cia.

Konsekwencjà takiego kompleksowego podejÊcia w ocenie stanu chorych mo˝e byç bardziej precyzyjne ich kwa- lifikowanie do leczenia przeciwnowotworowego z mo˝li- woÊcià uzyskania d∏u˝szego prze˝ycia oraz poprawy jego jakoÊci.

(8)

Wnioski

Wyniki badaƒ, które Êwiadczà o wymiernych korzyÊciach z leczenia uzupe∏niajàcego (przede wszystkim raka piersi i raka jelita grubego) tak˝e u chorych w podesz∏ym wieku, wskazujà na koniecznoÊç stosowania takiego post´powania u wszystkich chorych, którzy nie majà wyraênych prze- ciwwskazaƒ do jego wdro˝enia. Dowiedziony zwiàzek pomi´dzy skutecznoÊcià leczenia uzupe∏niajàcego i w∏aÊciwà intensywnoÊcià dawek leków nakazuje jej utrzymanie rów- nie˝ u chorych w podesz∏ym wieku. W ramach leczenia chorych na raka piersi zekspresjà receptorów, w pierwszej kolejnoÊci uzasadnione jest rozwa˝enie leczenia hormo- nalnego tamoksyfenem lub, jeÊli istnieje wysokie ryzyko powik∏aƒ zakrzepowo-zatorowych, lekami z innych grup (inhibitory aromatazy).

U chorych leczonych z powodu wysoko chemiow- ra˝liwych nowotworów (na przyk∏ad ch∏oniaki lub rak jajnika) celowe wydaje si´ prowadzenie chemioterapii wraz zintensywnym leczeniem wspomagajàcym (w tym, zzasto- sowaniem hematopoetycznych czynników wzrostu u chorych na ch∏oniaki nieziarnicze oraz profilaktykà niedo- krwistoÊci).

Wskazane jest uwzgl´dnienie mo˝liwoÊci zastàpie- nia niektórych leków ich mniej toksycznymi odpowiednikami (na przyk∏ad epirubicyna lub postacie liposomalne doksorubicyny zamiast tego leku, karboplatyna zamiast cisplatyny). ZnajomoÊç farmakopei powinna sprzyjaç unika- niu stosowania niektórych leków u chorych w wieku podesz∏ym (na przyk∏ad ifosfamid).

U chorych starszych i w podesz∏ym wieku w pierwszym rz´dzie nale˝y stosowaç leki o korzystnym profilu toksycznoÊci (kapecytabina, gemcytabina, winorelbina, taksoidy w niskich dawkach). W celu umo˝liwienia chorym prowadzenia leczenia ambulatoryjnego i ograniczenia koniecznoÊci cz´stych wizyt w oÊrodku onkologicznym, wygodne i stosunkowo dobrze tolerowane jest stosowanie doustnych leków (kapecytabina lub winorelbina w postaci doustnej).

Wybór metody leczenia paliatywnego powinien byç ÊciÊle zale˝ny od stanu chorego i prognozowanej d∏ugoÊci

˝ycia oraz przewidywanej tolerancji leczenia. W odniesieniu do chorych na nowotwory w wieku podesz∏ym szczególnie wa˝ne jest uwzgl´dnienie ich stanowiska w kwestii uzasadnienia leczenia oraz ryzyka z nim zwiàza- nego.

Zakres korzyÊci z suboptymalnej chemioterapii (obni˝one dawki leków, monoterapia) u chorych w wieku podesz∏ym jest wàtpliwy. Stàd, w razie przeciwwskazaƒ do chemioterapii lub agresywnego leczenia skojarzonego, wartoÊciowà metodà post´powania mo˝e byç paliatywna radioterapia lub wy∏àcznie leczenia wspomagajàce.

Dr n. med. Aleksandra ¸acko

Katedra Onkologii Akademii Medycznej we Wroc∏awiu pl. Hirszfelda 12, 53-413 Wroc∏aw

olalacko@wp.pl

PiÊmiennictwo

1. Repetto L, Balducci L. A case for geriatric oncology. The Lancet Oncol 2002; 3: 289-297.

2. Silliman RA, Rash TL. Do variation in breast cancer care matter? Med Care 2002; 40: 177-80.

3. Chu KC, Tarone RE, Kessler LG i wsp. Recent trends in breast cancer incidence, survival and mortality rates. J Natl Cancer Inst 1986; 88: 1571-9.

4. Diab SG, Elledge RM, Clark GM i wsp. Tumor characteristics and clinical outcome of elderly women with breast cancer. J Natl Cancer Inst 2000; 92:

550-6.

5. Trimble EL. Cancer biology and aging. ASCO 2000 Educational Book:

96-8.

6. Lancet JE, Willman CE, Bennett JM. Acute myelogenous leukemia and aging: clinical interactions. Hematol Oncol Clinic North Am 2000; 16:

251-68.

7. The International Non-Hodgkin’s Lymphoma prognostic factors project:

a predictive model for aggressive Non-Hodgkin’s Lymphoma. N Engl J Med 1993; 329: 87-94.

8. Willman CL. The prognostic significance of the expression and function of multidrug resistance transporter protein in acute myeloid leukemia:

Studies of the Southwest Oncology Group Leukemia Research program.

Semin Hematol 1997; 34: 25-36.

9. Hamermann D, Bermann JW, Albers GW i wsp. Emerging evidence of inflammation in condition s frequently affecting older adults: report of a symposium. J Am Geriat Soc 1999; 47: 995-9.

10. Berger DH, Roslyn JJ. Cancer surgery in the elderly. Clin Geriat Med 1997; 13: 119-41.

11. Zachariach B, Balducci L. Radiation therapy of the older patients.

Hematol Oncol Clin N Am 2000; 14: 131-67.

12. Iber FL, Murphy PA, Connor ES. Age-related changes in the gastro- intestinal system. Drugs and Aging 1994; 5: 34-48.

13. Balducci L. General Guidelines for the management of older patients with cancer. Oncology- NCCN Proceedings 2000; 221-7.

14. Balducci L, Extermann M. A practical Approach to the older patients with cancer. Curr Probl Cancer 2001; 25: 1-76

15. Rocha Lima CMS, Herndon JE, Kosty M i wsp. Therapy choices among older patients with lung carcinoma: An evaluation of two trials of the cancer and leukemia group B. Cancer 2002; 94: 181-7.

16. Langer CJ, Hsu C, Curran WJ i wsp. Elderly patients with locally advanced non-small cell lung cancer benefit from combined modality therapy: Secondary analysis of radiation therapy oncology group (RTOG) 94-10. Presented at the Annual Meeting of the Am Soc Clin Oncol, Orlando, FL, maj 18-21 2002.

17. Shild SE, Stella PJH, Geyer SM i wsp. The outcome of combined modality therapy for stage III non-small-cell lung cancer in elderly. J Clin Oncol 2003; 21: 3201-6.

18. Werner-1Wasik M, Scott C, Cox JD i wsp. Recursive partitioning analysis of 1999 radiation therapy oncology group (RTOG) in patients with locally advanced non-small-cell lung cancer: Identification of five groups with different survival.Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000; 48: 1475-82.

19. Movsas B, Scott C, Sause W i wsp. The benefit of treatment intensification is age and histology-dependent in patients with locally advanced non-small-cell lung cancer: A quality adjusted survival analysis of radiation therapy oncology group (RTOG) chemoradiation study. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1999; 45: 1143-9.

20. Langer CJ, Manola J, Bernardo P i wsp. Cisplatin based therapy for elderly patients with advanced non-small-cell lung cancer: Implications of Eastern Cooperative Oncology Group 5592, a randomized trial. J Natl Cancer Inst 2002; 94: 173-81.

21. Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group: Polychemotherapy for early breast cancer: an overview of the randomized trials. Lancet 2000; 352: 1757-70.

22. Clarke M. The Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group:

Systemic reviews of the treatment for women with breast cancer. American Society of Clinical Oncology 2003. Educational Book; 751-8.

23. Cufer T. Adjuvant therapy of breast cancer. Update. Annals of Oncology 1999; 10 (supl 6) S 129 – S 137.

24. Sargent D. Goldberg R, Jacobson S i wsp. A pooled analysis of adjuvant chemotherapy for resected colon cancer in elderly patients. N Engl J Med 2001; 345: 1091-7.

25. Hutchins LF, Unger JM, Crowley JJ i wsp. Underpresentation of patients 65 years of age or older in cancer treatment trials. N Engl J Med 1999; 341:

2061-7.

26. Marlin SM, Pater JM, Myles JD i wsp. Characteristics of National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group participants (1974-1993). Clin Invest Med 1996; 19: 50a (supl, abstrakt 50).

(9)

27. Yee KW, Pater JL, Pho L i wsp.Enrollment of older patients in cancer treatment trials in Canada: Why age is a barrier? J Clin Oncol 2003; 21:

1618-23.

28. Goodwin JS, Hunt WC, Humble CG i wsp. Cancer treatment protocols:

Who gets chosen? Arch Intern Med 1988; 148: 2258-60.

29. Trimble EN, Carter CL, Cain D i wsp. Representation of older patients in cancer treatment trials. Cancer 1994; 74: 2208-14.

30. Sequist LV, Lynch TJ. Aggressive treatment for the fit elderly with non-small cell lung cancer? Yes. J Clin Oncol 2003; 21: 3186-8.

31. Noordjik EM, vd Poest Clement E, Hermans J i wsp.Radiotherapy as an alternative to surgery in elderly patients with resectable lung cancer.

Radiother Oncol 1988; 13: 83-9.

32. Gauden SJ, Tripcony L. The curative treatment by radiation therapy alone of stage I non-small cell lung cancer in geriatric population. Lung Cancer 2001; 32: 71-9.

33. Gridelli C, Perrone F, Gallo C i wsp. Chemotherapy for elderly patients with advanced non-small cell lung cancer: the Multicenter Italian Lung Cancer In the Elderly Study (MILES) phase III randomized trial. J Natl Cancer Inst 2003; 95: 362-72

34. Hurria A, Kris MG. Treatment of lung cancer in elderly patietns. CA Cancer J Clin 2003; 53: 325- 41.

35. Murray N, Grafton C, Shah A i wsp. Abbraviated treatment for elderly, infirm, or noncompliant patients with with limited stage small cell lung cancer. J Clin Oncol 1998; 16, 3323-8.

36. Souhumi RL, Spiro SG, Rudd RM i wsp. Five-day oral etoposide treatment for advanced small cell lung cancer: randomized comparison with intravenous chemotherapy. J Natl Cancer Inst 1997; 89: 577-80.

37. Girling DJ. Comparison of oral etoposide and standard intravenous multidrug chemotherapy for small cell lung cancer: a stopped multicentre randomized trial. Medical Research Council Lung Cancer Working Party.

Lancet 1996; 348: 563-6.

38. Siu LL, Shepherd FA, Murray N i wsp. Influence of age on treatment of limited stage small cell lung cancer. J Clin Oncol 1996; 14: 821-8.

39. Larive S, Bombaro P, Riou R i wsp. Carboplatin-etoposide combination in small cell lung cancer patients older than 70 years: a phase II trial. Lung Cancer 2002; 35: 1-7.

40. Jeremic B, Shibamato Y, Acimovic L i wsp. Carboplatin, etoposide and accelerated hyperfractionated radiotherapy for elderly patients with limited stage small cell lung cancer: a phase II study. Cancer 1998; 82:

836-41.

41. Noda K, Nishiwaki Y, Kawahara M i wsp. Irinotecan plus cisplatin compared with cisplatin and etoposide for extensive small cell lung cancer.

N Engl J Med 2002; 346: 85-91.

42. Pignon JP, Arriagada R, Ihde DC i wsp. A meta-analysis of thoracic radiotherapy for small cell lung kancer. N Engl J Med 1992; 327: 1618-24.

43. Quon H, Shepherd FA, Payne DG i wsp. The influence of age on the delivery, tolerance and efficacy of thoracic irradiation in the combined modality treatment of limited stage small cell lung cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1999; 43: 39-45.

44. Bouchardy C, Rapiti E, Fioretta G i wsp. Undertreatment strongly decreases prognosis of breast cancer in elderly women. J Clin Oncol 2003;

19: 3580-7.

45. Dees EC, O’Reilly S, Goodman SN i wsp. A prospective pharmacologic evaluation of age-related toxicity of adjuvant chemotherapy in breast cancer. Cancer Invest 2000; 18: 521-9.

46. Crivellari D, Bonetti M, Castiglione-Gertsh M i wsp. Burdens and benefits of adjuvant cyclophosphamide, methotrexate and fluorouracil and tamoxifen for elderly patients with breast cancer: the International Breastc Cancer Study Group Trial VII. J Clin Oncol 2000; 18: 1412-22.

47. Hebert-Croteau N, Brisson J, Latreille J i wsp. Compliance with consensus recommendations for the treatment of early breast carcinoma in elderly women. Cancer 1999; 85: 1104-13.

48. Christman K, Muss HB, Case LD i wsp. Chemotherapy of metastatic breast cancer in the elderly. The Piedmont Oncology Association experience. JAMA 1992; 268: 57-62.

49. Temple LKF, Hsieh L, Wong WD i wsp. Use of surgery among elderly patients with stage IV colorectal cancer. J Clin Oncol 2004; 22: 3475-84.

50. Tournigand C, Andre T, Achille E i wsp. FOLFIRI followed by FOLFOX or the reverse sequence in advanced colorectal cancer: a randomized GECOR study. J Clin Oncol 2004; 22: 229-37.

51. Tirelli U, Serraino D, Zagonel V i wsp. Hodgkin’s disease in patients 70 years of age or more. A retrospective EORTC lymphoma group study.

Cancer Invest 1990; 8: 643-4.

52. Tirelli U, Carbone A, Monfardini S i wsp. A 20-year experience on malignant lymphomas in patients aged 70 and older at a single institution.

Critical reviews in Oncology/Hematology 2001; 37: 153-8.

53. Tirelli U, Zagonel V, Serraino D i wsp. Non Hodgkin’s Lymphoma in 137 patients aged 70 years or older. Aretrospective European Organi-

zation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) Lymphoma Study Group. J Clin Oncol 1988; 6: 1708-13.

54. Zinzani PL. Complications of cytotoxic chemotherapy in older patients:

focus on myelotoxicity in lymphomas. Critical reviews in Oncology/Hema- tology 2003; 48S: S27-S31.

Otrzymano: 7 marca 2005 r.

Przyj´to do druku: 22 lipca 2005 r.