Potencjalne znaczenie diagnostyczne lipokaliny
neutrofilowej związanej z Īelatynazą
Potential diagnostic significance of neutrophil
gelatinase-associated lipocalin
Aleksandra Radosz, Anna Obuchowicz
STRESZCZENIE
Rola lipokaliny neutrofilowej związanej z Īelatynazą (neutrophil gelatinase- -associated lipocalin – NGAL) stanowi przedmiot badaĔ w wielu dziedzinach medycyny. Jest to biaáko zewnątrzkomórkowe wydzielane przez komórki prze-wodu pokarmowego, ukáadu oddechowego, komórki cewek nerkowych oraz ukáadu immunologicznego. Bierze udziaá w ostrych i przewlekáych procesach zapalnych oraz onkogenezie. Zyskaáo w nefrologii pozycjĊ kandydata na „nowy” marker uszkodzenia nerek. Na podstawie doniesieĔ naukowych z innych dzie-dzin, jak: chirurgia, onkologia czy diabetologia moĪna stwierdziü, Īe przydat-noĞü diagnostyczna, a takĪe rokownicza tego biaáka moĪe potencjalnie obejmo-waü wiele jednostek chorobowych.
S à O W A K L U C Z O W E
lipokalina neutrofilowa związana z Īelatynazą, przydatnoĞü diagnostyczna, doro-Ğli, dzieci
ABSTRACT
Neutrophil gelatinase-associated lipocalin (NGAL) has been the subject of stud-ies in various medical fields. It belongs to extracellular proteins, is secreted by such cells as respiratory and intestinal epithelial cells, cells of the immune sys-temand tubuli cells in the kidneys. NGAL is engaged in acute and chronic in-flammatory processes and oncogenesis. It is a candidate to become the new marker of kidney injury, however, based on numerous studies in different medi-cal areas like surgery, oncology or diabetology the diagnostic and also prognostic significance of NGAL may include more than only kidney disorders.
K E Y W O R D S
neutrophil gelatinase-associated lipocalin, diagnostic significance, adults, chil-dren
Katedra i Oddziaá Kliniczny Pediatrii Wydziaáu Nauk o Zdrowiu ĝląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach
A d r e s d o k o r e s p o n d e n c j i : Prof. dr hab. n. med. Anna Obuchowicz Katedra i Oddziaá Kliniczny Pediatrii Wydziaáu Nauk o Zdrowiu ĝląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach
ul. Batorego 15 41-902 Bytom tel. +48 32 786 14 98 e-mail: pedbyt@sum.edu.pl
Ann. Acad. Med. Siles. 2013, 67, 1, 6–
Copyright © ĝląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach
ISSN 0208-5607
Lipokaliny są grupą zewnątrzkomórkowych, bardzo zróĪnicowanych pod wzglĊdem budowy i funkcji biaáek [1]. Uczestniczą m.in. w regulacji odpowiedzi immunologicznej, regulacji wzrostu i metabolizmu komórek, transporcie Īelaza, syntezie prostaglandyn [2]. Do tej heterogennej grupy naleĪą m.in.: biaáko wiąĪące retinol, syntaza prostaglandyny D, D-1-mikro-globulina, lipokalina neutrofilowa.
Lipokalina neutrofilowa związana z Īelatynazą (neu-trophil gelatinase-associated lipocalin – NGAL), zwana równieĪ siderokaliną lub lipokaliną 2 (LCN-2), zostaáa po raz pierwszy wyodrĊbniona na początku lat 90. ubiegáego wieku z ludzkich neutrofili, jako czą-steczka związana z Īelatynazą neutrofilową [3]. Jest ona biaákiem o masie cząsteczkowej 25kDa, zbudo-wanym ze 178 aminokwasów. Wszystkie jej funkcje oraz mechanizm dziaáania nie zostaáy jeszcze w peáni wyjaĞnione. Wykazano, Īe NGAL naleĪy do biaáek ostrej fazy (wiąĪąc siĊ z metaloproteinazą 9 podtrzy-muje jej dziaáanie proteolityczne), bierze udziaá w procesach apoptozy. Trwa dyskusja, czy jej stĊĪe-nie wzrasta w odpowiedzi na bodĨce indukujące apoptozĊ jako mechanizm obronny komórek, czy teĪ peáni ona funkcjĊ niezbĊdnej skáadowej kolejnych etapów prowadzących do Ğmierci komórek [2]. Wy-dzielanie NGAL ma miejsce w hepatocytach, w ko-mórkach cewek nerkowych, koko-mórkach ukáadu im-munologicznego, przewodu pokarmowego i ukáadu oddechowego. Wykazuje wáaĞciwoĞci bakteriosta-tyczne – poprzez zmniejszanie wychwytu Īelaza przez niektóre bakterie hamuje ich namnaĪanie [4]. Zasto-sowanie w medycynie znajduje oznaczanie stĊĪenia NGAL przede wszystkim w surowicy i w moczu. Publikacje na temat NGAL obejmują prace z wielu dziedzin medycyny, w najwiĊkszej liczbie z nefrolo-gii, kardiolonefrolo-gii, onkologii i diabetolonefrolo-gii, najmniej dotyczy wieku rozwojowego. Biorąc jednak pod uwa-gĊ wyniki badaĔ przeprowadzonych u osób dorosáych moĪna sądziü, Īe oznaczanie stĊĪenia NGAL znajdzie równieĪ zastosowanie w pediatrii. Autorki dokonaáy przeglądu doniesieĔ dotyczących potencjalnej moĪli-woĞci wykorzystania oznaczania stĊĪenia NGAL w postĊpowaniu diagnostycznym, a takĪe jego przy-datnoĞci rokowniczej w róĪnych jednostkach choro-bowych.
Nefrologia
DostĊpne „stare” laboratoryjne markery funkcji nerek (stĊĪenie mocznika, kreatyniny oraz wspóáczynnik przesączania káĊbuszkowego, glomerular filtration rate) nie zawsze wykazują wystarczającą czuáoĞü i swoistoĞü. Skáania to do poszukiwaĔ lepszych bio-chemicznych wskaĨników, które zastąpiáyby aktualnie wykorzystywane lub w poáączeniu z nimi poszerzyáy-by moĪliwoĞci diagnostyczne upoĞledzenia funkcji nerek. Lipokalina neutrofilowa związana z Īelatynazą
wydaje siĊ speániaü takie oczekiwania. Jako biaáko wydzielane w odpowiedzi na niedokrwienie nerek juĪ po 2 godzinach od wystąpienia bodĨca uszkadzające-go, ma szansĊ staü siĊ „nerkową troponiną” [5]. StĊĪe-nie NGAL w surowicy uznawane jest za wskaĨnik „morfologiczny”, gdyĪ w przeciwieĔstwie do stĊĪenia kreatyniny (która jest markerem czynnoĞci nerek) odzwierciedla uszkodzenie cewek nerkowych [5,6]. Jednym z najczĊĞciej poruszanych zagadnieĔ dotyczą-cych klinicznej przydatnoĞci NGAL jest wczesna diagnostyka ostrego uszkodzenia nerek (acute kidney injury – AKI) o róĪnej etiologii. Problem ten jest istot-ny w wielu dziedzinach medycyistot-ny. Lipokaina neutro-filowa wydzielana jest do moczu przez komórki na-báonka ramienia wstĊpującego pĊtli Henlego oraz cewek zbiorczych. Wykazuje dziaáanie nefroprotek-cyjne, hamuje apoptozĊ komórek cewek nerkowych [7]. Bierze udziaá w róĪnicowaniu i dojrzewaniu ko-mórek mezenchymalnych w kierunku koko-mórek na-báonkowych cewek nerkowych, stąd jej stĊĪenie wzra-sta w wzra-stanach, w których dochodzi do uszkodzenia cewek nerkowych, jak niedokrwienie nerek i posocz-nica [8] oraz ostre uszkodzenie cewek nerkowych bezpoĞrednio po transplantacji nerki [9]. Omawiane biaáko okazuje siĊ przydatne do identyfikacji grup pacjentów z AKI lub zagroĪonych jego wystąpieniem. Wczesne rozpoznanie i podjĊcie wáaĞciwego leczenia moĪe przyczyniü siĊ do ograniczenia liczby pacjentów wymagających leczenia nerkozastĊpczego.
Grupą pacjentów, która moĪe odnieĞü szczególne korzyĞci z monitorowania stĊĪenia NGAL, są pacjenci hospitalizowani w oddziaáach intensywnej terapii me-dycznej, gdzie niewydolnoĞü nerek czĊsto wikáa prze-bieg leczenia, a dotychczas stosowane metody diagno-styczne zbyt póĨno wskazują na jej wystąpienie [10]. W 2009 r. Haase i wsp. [11] dokonali metaaanalizy, której przedmiotem byáo podsumowanie przydatnoĞci oznaczania NGAL u pacjentów zagroĪonych AKI: po operacjach kardiochirurgicznych, w trakcie leczenia na oddziaáach intensywnej terapii, po podaniu Ğrodków kontrastowych. Na podstawie systematycznego prze-glądu wyników 19 badaĔ obejmujących ponad 2500 pacjentów stwierdzono dodatnią wartoĞü predykcyjną stĊĪeĔ NGAL w zakresie 100–270 ng/ml, z wyĪszą wartoĞcią u dorosáych (170 ng/ml) niĪ u dzieci (100– –135 ng/ml). Uznano, Īe najbardziej wiarygodne jest oznaczanie stĊĪeĔ NGAL przy uĪyciu standaryzowa-nych zestawów odczynników. Jako wartoĞü predyk-cyjną dla AKI moĪna wówczas przyjąü stĊĪenie NGAL powyĪej 150 ng/ml. Wskazano ponadto na wiĊkszą wartoĞü predykcyjną stĊĪenia NGAL w AKI u dzieci [11].
Oceniono pozytywnie wykorzystywanie oznaczania stĊĪenia NGAL do oceny nefrotoksycznoĞci Ğrodków cieniujących stosowanych w diagnostyce radiologicz-nej [12] oraz nefrotoksycznoĞci niektórych leków, np. cisplatyny [13].
Wobec nefroprotekcyjnego dziaáania NGAL, prowa-dzi siĊ badania na zwierzĊtach nad leczniczym zasto-sowaniem syntetycznej lipokaliny 2 w ostrym uszko-dzeniu nerek wywoáanym ich niedokrwieniem [14]. Badania u ludzi dotyczą przede wszystkim przydatno-Ğci NGAL w ocenie ostrego uszkodzenia nerek, ale takĪe w diagnostyce progresji przewlekáych chorób nerek, np. nefropatii zaporowej [15], nefropatii IgA [16] lub progresji uszkodzenia nerek w przebiegu chorób ogólnoustrojowych, jak cukrzyca [6], nadci-Ğnienie tĊtnicze [17] czy toczeĔ rumieniowaty [18]. Wyniki badaĔ są obiecujące – sugerują, Īe NGAL moĪe byü wykorzystywana jako wczeĞniejszy i bar-dziej czuáy niĪ dotychczasowe (stĊĪenie kreatyniny, GFR, albuminuria) marker pogarszania siĊ wydolno-Ğci nerek, niezaleĪnie od jej przyczyny [7]. PodkreĞla siĊ przydatnoĞü diagnostyczną oznaczania stĊĪenia NGAL, zwáaszcza w poáączeniu z innymi markerami, takimi jak: cystatyna C, KIM 1-kidney injury molecu-le-1, IL-18 [19].
Chirurgia, kardiologia, kardiochirurgia
Sukces terapeutyczny leczenia chirurgicznego zwią-zany jest w znacznym stopniu z brakiem powaĪnych powikáaĔ pooperacyjnych. Do takich naleĪy ostre uszkodzenie nerek, w przebiegu którego – zaleĪnie od rodzaju operacji – ĞmiertelnoĞü dotyczy 17–60% chorych [20]. Zabiegi kardiochirurgiczne obarczone są duĪym ryzykiem zgonu, czĊsto związanego z po-wikáaniami w postaci AKI, zwáaszcza u pacjentów obciąĪonych cukrzycą czy nadciĞnieniem tĊtniczym. Stąd duĪe zainteresowanie kardiologów i kardiochi-rurgów badaniami nad nowymi markerami uszkodze-nia nerek. Wiele prac z dziedziny kardiologii obejmu-je zagadnienia podwyĪszonych stĊĪeĔ NGAL w su-rowicy, towarzyszących zabiegom kardiochirurgicz-nym z wykorzystaniem krąĪenia pozaustrojowego [21], a takĪe zabiegom pomostowania i rewaskulary-zacji naczyĔ wieĔcowych [22]. Wzrost stĊĪenia lipo-kaliny 2 wyprzedza wzrost stĊĪenia kreatyniny o 24– –48 godzin. Wyniki badaĔ wskazują na moĪliwoĞü wykorzystania oznaczania NGAL w monitorowaniu uszkodzenia nerek pacjentów po tych zabiegach i szybkiego wdraĪania dziaáaĔ chroniących nerki przed postĊpującym uszkodzeniem [22].
Oznaczanie stĊĪenia NGAL w surowicy moĪe byü równieĪ przydatne w diagnostyce uszkodzenia nerek w przebiegu nadciĞnienia tĊtniczego. Pozwala bo-wiem zidentyfikowaü grupy pacjentów zagroĪonych wczesnym pogorszeniem funkcji nerek w przebiegu nefropatii nadciĞnieniowej i wdroĪyü u nich odpo-wiednie postĊpowanie [23]. Stwierdzono podwyĪszo-ne stĊĪenia NGAL w moczu pacjentów z hipertrofią lewej komory w przebiegu nadciĞnienia tĊtniczego pierwotnego [24]. Istnieją doniesienia na temat udzia-áu lipokaliny 2 w przebudowie naczyĔ krwionoĞnych
w przebiegu miaĪdĪycy [25], opisywano takĪe znacze-nie prognostyczne oceny stĊĪenia NGAL w moczu i w surowicy w zespole sercowo-nerkowym [26] czy w ocenie ostrego uszkodzenia nerek u osób z ostrą zastoinową niewydolnoĞcią serca [27]. Stwierdzono dodatnią korelacjĊ wyĪszego stĊĪenia lipokaliny 2 z gorszym rokowaniem w tej grupie pacjentów [28]: u pacjentów, u których w chwili przyjĊcia stwierdzano stĊĪenie NGAL w surowicy powyĪej 140 ng/ml, sied-miokrotnie czĊĞciej dochodziáo do rozwiniĊcia pogor-szenia funkcji nerek, aĪ do ich niewydolnoĞci. W dáu-gotrwaáej obserwacji wykazano krótsze okresy przeĪy-cia chorych z ostrą zastoinową niewydolnoĞcią serca z wyjĞciowo wyĪszym stĊĪeniem NGAL (powyĪej 215 ng/ml) [ 27].
Diabetologia
Badanie stĊĪenia NGAL moĪe byü wykorzystane w diagnostyce nefropatii cukrzycowej u chorych na cukrzycĊ typu 1 i 2 [29] [6]. Koreluje ono ze stĊĪe-niem kreatyniny, albumin w moczu oraz GFR. Wzrost stĊĪenia tego markera w moczu wyprzedza jednak zmiany pozostaáych wymienionych i pozwala na wczeĞniejsze wykrycie powikáaĔ nerkowych cukrzycy [30]. Autorzy pracy dotyczącej zachowania siĊ NGAL u pacjentów z nefropatią w przebiegu cukrzycy typu 2 zwrócili uwagĊ, Īe stĊĪenie NGAL w surowicy tych pacjentów moĪe byü bardziej przydatne we wczesnym wykrywaniu nefropatii, a stĊĪenie NGAL w moczu – – w ocenie progresji choroby (korelowaáo dodatnio ze stĊĪeniami w surowicy cystatyny C i kreatyniny, a ujemnie z wartoĞcią GFR). W badanej przez autorów grupie pacjentów stĊĪenie NGAL w moczu wzrastaáo wraz z nasilaniem siĊ albuminurii (od 1,56 ± 1,89 do 7,22 ± 5,94 μg/l), przy jednoczesnym obniĪaniu siĊ stĊĪeĔ w surowicy (od 22,59 ± 45,7 do 4,32 ± ± 3,89 μg/l) [6].
Onkologia
W najnowszych doniesieniach wiele miejsca poĞwiĊca siĊ badaniom nad rolą NGAL w onkogenezie oraz nad moĪliwoĞciami wykorzystania tego biaáka w diagno-styce i leczeniu nowotworów. Obecny stan wiedzy nie pozwala jeszcze na umieszczenie oznaczania NGAL w aktualnych standardach onkologicznych, niemniej jednak wyniki dostĊpnych badaĔ sugerują, Īe wkrótce moĪe ono zająü istotne miejsce w onkologii, nie tylko jako przedmiot badaĔ naukowych [31].
Wyniki badaĔ na modelach zwierzĊcych sugerują zwiĊkszenie ekspresji tego biaáka w komórkach nowo-tworowych, indukujące apoptozĊ zdrowych komórek i umoĪliwiające wzrost masy guza oraz zwiĊkszające ryzyko przerzutów. Obserwacje takie dotyczą m.in. raka piersi [32] i przewlekáej biaáaczki szpikowej [33]. Wykorzystanie przeciwciaá przeciw NGAL w terapii
nowotworów piersi moĪe zapobiec przerzutom odle-gáym [34]. Istnieją równieĪ doniesienia, których auto-rzy wykazują antynowotworowe wáaĞciwoĞci NGAL. W przypadku nisko zróĪnicowanego raka trzustki udowodniono, Īe lipokalina 2 bierze udziaá w hamo-waniu angiogenezy w guzie oraz zmniejszaniu zdol-noĞci komórek raka do naciekania [35]. PodwyĪszone stĊĪenie NGAL w surowicy związane jest z gorszym rokowaniem w przypadku raka przeáyku i Īoáądka [36,37]. Podejmowane są próby oznaczania komplek-su metyloproteinazy 9 i NGAL w moczu jako poten-cjalnego markera guzów mózgu [38].
Gastroenterologia, pulmonologia
Omawiane biaáko znajduje siĊ równieĪ w krĊgu zain-teresowaĔ gastroenterologów. Przykáadami jednostek chorobowych, w których przedmiotem badaĔ jest udziaá NGAL w procesie zapalnym i onkogenezie [39,40], są nieswoiste zapalenia jelit, zapalenie trzu-stki oraz nowotwory przewodu pokarmowego. Bada-nia te stanowią próbĊ okreĞleBada-nia przydatnoĞci NGAL jako markera rokowniczego [41,42]. W komórkach nabáonka jelita grubego zmienionego zapalnie, za-równo na podáoĪu nowotworzenia, jak i w przebiegu
nieswoistych zapaleĔ, wzrasta ekspresja genu dla NGAL. W badaniach in vivo u pacjentów z nieswoi-stym zapaleniem jelit stwierdzono podwyĪszone stĊ-Īenie NGAL w moczu, odzwierciedlające stopieĔ aktywnoĞci choroby [43].
W przebiegu ciĊĪkiego ostrego zapalenia trzustki za-obserwowano wyĪsze stĊĪenia lipokaliny 2 we krwi niĪ u pacjentów z ostrym zapaleniem trzustki o prze-biegu áagodnym. Wczesne zakwalifikowanie chorych do wáaĞciwej grupy znajduje odzwierciedlenie w wy-borze odpowiedniej strategii leczniczej, podyktowanej znacznie gorszym rokowaniem w grupie pacjentów o ciĊĪkim przebiegu choroby [42].
WáaĞciwoĞci antybakteryjne oraz wspóádziaáanie z metaloproteinazami skáania do uwzglĊdnienia NGAL w badaniach nad patomechanizmem zmian w drogach ddechowych w przebiegu przewlekáej obturacyjnej choroby páuc (POChP). PodwyĪszone stĊĪenie tego biaáka ma nie tylko ochronny wpáyw na drogi odde-chowe (jako czynnik ograniczający wzrost bakterii, czĊsto odpowiedzialnych za zaostrzenia POChP), ale takĪe okazuje siĊ przyczyniaü do przebudowy tkanki páucnej, odpowiedzialnej za postĊpujące ogra-niczenie wydolnoĞci oddechowej pacjentów z POChP [44].
Tabela I. WartoĞci stĊĪeĔ NGAL w surowicy i w moczu pacjentów w róĪnych stanach klinicznych Table I. Serum and urine NGAL levels in patients with various pathologies
Jednostka chorobowa Stċīenie NGAL w grupach pacjentów Stċīenie NGAL w grupie kontrolnej mocz surowica
Ostra niewydolnoĞü nerek [10] nie badano min.–max.
80
min.–max. 55,5–85,5 ng/ml 355 166–1322 ng/ml
Wstrząs septyczny [10] nie badano min.–max.
302 151–570 ng/ml
Schyákowa przewlekáa niewydolnoĞü
nerek [9] nie badano
min.–max.
nie badano 453 382–595 ng/ml
Ostra niewydolnoĞü krąĪenia
zagroĪo-na AKI [27] nie badano
min.–max.
nie badano
194 150–292 ng/ml
Nefropatia w cukrzycy typu 2 [6] r SD r SD nie badano
13,38 ± 21,65 μg/l 4,48 ± 3,13 μg/l ZakaĪenia dróg moczowych dzieci [48]
91,02 ng/ml nie badano
14,29 ng/ml StĊĪenie predykcyjne dla AKI
(meta-analiza róĪnych stanów klinicznych) [11] osoby dorosáe dzieci nie badano nie badano 100–270 ng/ml 100–135 ng/ml nie badano nie badano Ostre uszkodzenie nerek po podaniu
Ğrodków kontrastowych [12]
r SD r SD r SD
135 ± 32 ng/ml 151 ± 34 ng/ml mocz 11,6 ± 2 ng/ml surowica 36 ± 4 ng/ml
POChP [44] nie badano r SD r SD
75,1 ± 31,8 ng/ml 56,5 ± 22,0 ng/ml
Pediatria
Badania dotyczące populacji wieku rozwojowego nie są tak liczne, jak obejmujące populacjĊ dorosáych. Tematyka prac dotyczy problemów medycznych z opisanych wczeĞniej dziedzin. RóĪnice związane są m.in. z inną czĊstoĞcią wystĊpowania niektórych chorób w populacji dzieci i máodzieĪy. Na przykáad prace z zakresu onkologii pediatrycznej dotyczą cho-rych z guzami mózgu [45], a nie z nowotworami nabáonkowymi. Prace diabetologiczne obejmują pa-cjentów z cukrzycą typu 1 [46]. Zachwieja i wsp. podkreĞlają, Īe oznaczanie stĊĪenia NGAL w surowi-cy dzieci chorych na cukrzycĊ moĪe byü badaniem bardziej czuáym niĪ oznaczenie mikroalbuminurii [47]. NaleĪy jednak zaznaczyü, Īe oznaczanie mikro-albuminurii jest obecnie uwzglĊdnione w standardzie postĊpowania diagnostycznego, a czuáoĞü NGAL jako markera nefropatii wymaga dalszych badaĔ.
Yilman i wsp. [48] wykazali istotnie statystycznie wyĪsze stĊĪenia NGAL w moczu dzieci z rozpozna-nym zakaĪeniem dróg moczowych, zwáaszcza wyso-kie u pacjentów, u których na podstawie scyntygrafii nerek potwierdzono uszkodzenie miąĪszu nerek. Badania kardiologiczne dotyczą m.in. udziaáu NGAL w powstawaniu zmian w naczyniach wieĔcowych w przebiegu choroby Kawasaki. Zdaniem autorów, utrzymujące siĊ w osoczu pacjentów z chorobą
Kawa-saki podwyĪszone stĊĪenia NGAL i elastazy neutrofi-lowej po 3 miesiącach od początku choroby, Ğwiadczą o przedáuĪonej aktywacji ukáadu neutrofilów – dáuĪ-szej niĪ dotychczas przewidywano [49]. Opisano udziaá NGAL w powstawaniu zmian w ukáadzie odde-chowym o charakterze dysplazji oskrzelowo-páucnej
u noworodków urodzonych przedwczeĞnie, a takĪe
wzrost stĊĪenia tego biaáka u noworodków z przetrwa-áym przewodem tĊtniczym [50].
PODSUMOWANIE
Dane przedstawione na podstawie przeglądu piĞmien-nictwa wskazują na záoĪoną biologiczną rolĊ NGAL. Przemawiają teĪ za potencjalną przydatnoĞcią klinicz-ną oznaczania stĊĪenia tego biaáka w licznych jedno-stkach chorobowych, co jednak wymaga kontynuacji badaĔ, a zwáaszcza opracowania wartoĞci referencyj-nych, które umoĪliwią wáaĞciwą interpretacjĊ wyników. Przykáadowe wartoĞci stĊĪeĔ NGAL uzyskane przez autorów wybranych prac cytowanych w niniejszym opracowaniu zestawiono w tabeli I. ZróĪnicowana forma ich prezentacji w poszczególnych pracach do-wodzi koniecznoĞci kontynuowania badaĔ nad niewąt-pliwie waĪną rolą NGAL w róĪnych jednostkach cho-robowych.
P I ĝ M I E N N I C T W O
1. Flower D.R. The lipocalin protein family: structure and function. Biochem.
J. 1996; 318: 1–14.
2. Tong Z., Wu X., Ovcharenko D., Zhu J., Chen C.S., Kehrer J.P.
Neutrophil gelatinase-associated lipocalin as a survival factor. Biochem. J. 2005; 391: 441–448.
3. Kjeldsen L., Johnsen AH., Sengeløv H., Borregaard N. Isolation
and primary structure of NGAL, a novel protein associated with human neutrophil gelatinase. J. Biol. Chem. 1993; 268: 10425–10432.
4. Schmidt-Ott KM., Mori K., Li JY. i wsp. Dual action of neutrophil
gelatinase-associated lipocalin. J. Am. Soc. Nephrol. 2007; 18: 407–413.
5. Schmidt-Ott K.M. Neutrophil gelatinase-associated lipocalin as a
bio-marker of acute kidney injury – where do we stand today? Nephrol. Dial. Transplant. 2011; 26: 762–764.
6. Yang Y.H., He X.J., Chen S.R., Wang L., Li E.M., Xu L.Y. Changes of
serum and urine neutrophil gelatinase-associated lipocalin in type-2 diabetic patients with nephropathy: one year observational follow-up study. Endocrine 2009; 36: 45–51.
7. Mitsnefes M.M., Kathman T.S., Mishra J. i wsp. Serum neutrophil
gelatinase-associated lipocalin as a marker of renal function in children with chronic kidney disease. Pediatr. Nephrol. 2007; 22: 101–108.
8. Mussap M., Noto A., Fravega M., Fanos V. Urine neutrophil gelatinase-
-associated lipocalin (uNGAL) and netrin-1: are they effectively improving the clinical management of sepsis-induced acute kidney injury (AKI)? J. Matern. Fetal Neonatal. Med. 2011; Suppl 2: 15–17.
9. Bataille A., Abbas S., Semoun O. i wsp. Plasma neutrophil gelatinase-
-associated lipocalin in kidney transplantation and early renal function prediction. Transplantation 2011; 92: 1024–1030.
10. Wheeler D.S., Devarajan P., Ma Q. i wsp. Serum neutrophil gelatinase-
-associated lipocalin (NGAL) as a marker of acute kidney injury in critically ill children with septic shock. Crit. Care Med. 2008; 36: 1297–1303.
11. Haase M., Bellomo R., Devarajan P., Schlattmann P., Haase-Fielitz A.
Accuracy of neutrophil gelatinase-associated lipocalin (NGAL) in diagnosis
and prognosis in acute kidney injury: a systematic review and meta-analysis. Am J Kidney Dis. 2009; 54: 1012–1024.
12. Hirsch R., Dent C., Pfriem H. i wsp. NGAL is an early predictive
biomarker of contrast-induced nephropathy in children. Pediatr. Nephrol. 2007; 22: 2089–2095.
13. Gaspari F., Cravedi P., Mandalà M. i wsp. Predicting cisplatin-induced
acute kidney injury by urinary neutrophil gelatinase-associated lipocalin excretion: a pilot prospective case-control study. Nephron Clin. Pract. 2010; 115: c154–c160.
14. Mishra J., Mori K., Ma Q. i wsp. Amelioration of ischemic acute renal
injury by neutrophil gelatinase-associated lipocalin. J. Am. Soc. Nephrol. 2004; 15: 3073–3082.
15. Wasilewska A., Taranta-Janusz K., DĊbek W., Zoch-Zwierz W.,
Kuroczycka-Saniutycz E. KIM-1 and NGAL: new markers of obstructive nephropathy. Pediatr. Nephrol. 2011; 26: 579–586.
16. Ding H., He Y., Li K. Urinary neutrophil gelatinase-associated lipocalin
(NGAL) is an early biomarker for renal tubulointerstitial injury in IgA nephropathy. Clin. Immunol. 2007; 123: 227–234.
17. Blumczynski A., Soátysiak J., Lipkowska K. i wsp. Hypertensive
nephropathy in children – do we diagnose early enough? Blood Press 2012; 21: 233–239.
18. Hinze C.H., Suzuki M., Klein-Gitelman M. i wsp. Neutrophil gelatinase-
-associated lipocalin anticipates the course of global and renal childhood-onset systemic lupus erythematosus disease activity. Arthritis Rheum. 2009; 60: 2772–2781.
19. Devarajan P. Emerging biomarkers of acute kidney injury. Contrib.
Nephrol. 2007; 156: 203–212.
20. Bourgeois E., Bataille A., Jacob L. Perioperative modifications in kidney
function. Presse Med. 2009; 38: 1621–1629.
21. Cai L., Borowiec J., Xu S., Han W., Venge P. Assays of urine levels of
HNL/NGAL in patients undergoing cardiac surgery and the impact of antibody configuration on their clinical performances. Clin. Chim. Acta 2009; 403: 121–125.
22. Malyszko J., Bachorzewska-Gajewska H., Poniatowski B., Malyszko J.S., Dobrzycki S. Urinary and serum biomarkers after cardiac catheterization in diabetic patients with stable angina and without severe chronic kidney disease. Ren. Fail. 2009; 31: 910–919.
23. Malyszko J., Bachorzewska-Gajewska H., Malyszko J.S., Pawlak
K., Dobrzycki S. Serum neutrophil gelatinase-associated lipocalin as a marker of renal function in hypertensive and normotensive patients with coronary artery disease. Nephrology 2008; 13: 153–156.
24. Leoncini G., Mussap M., Viazzi F. i wsp. Combined use of urinary
neutrophil gelatinase-associated lipocalin (uNGAL) and albumin as markers of early cardiac damage in primary hypertension. Clin. Chim. Acta. 2011; 412: 1951–1956.
25. Bolignano D., Coppolino G., Lacquaniti A., Buemi M. From kidney to
cardiovascular diseases: NGAL as a biomarker beyond the confines of nephrology. Eur. J. Clin. Invest. 2010; 40: 273–276.
26. Hawkins R. New biomarkers of acute kidney injury and the cardio-renal
syndrome. Korean J. Lab. Med. 2011; 31: 72–80.
27. Aghel A., Shrestha K., Mullens W., Borowski A., Tang W.H. Serum
neutrophil gelatinase-associated lipocalin (NGAL) in predicting worsening renal function in acute decompensated heart failure. J. Card. Fail. 2010; 16: 49–54.
28. Alvelos M., Lourenço P., Dias C. i wsp. Prognostic value of neutrophil
gelatinase-associated lipocalin in acute heart failure. Int. J. Cardiol. 2011 Aug 26.
29. Thrailkill K.M., Moreau C.S., Cockrell G.E. i wsp. Disease and gender-
-specific dysregulation of NGAL and MMP-9 in type 1 diabetes mellitus; Endocrine 2010; 37: 336–343.
30. Bolignano D., Lacquaniti A., Coppolino G. i wsp. Neutrophil
gelatinase--associated lipocalin as an early biomarker of nephropathy in diabetic patients. Kidney Blood Press Res. 2009; 32: 91–98.
31. Bolignano D., Donato V., Lacquaniti A. i wsp. Neutrophil gelatinase-
-associated lipocalin (NGAL) in human neoplasias: a new protein enters the scene. Cancer Lett 2010; 288: 10–16.
32. Wang L., Li H., Wang J. i wsp. C/EBP ȗ targets to neutrophil
gelatinase--associated lipocalin (NGAL) as a repressor for metastasis of MDA-MB-231 cells. Biochim. Biophys. Acta. 2011; 1813: 1803–1813.
33. Leng X., Lin H., Ding T. i wsp. Lipocalin 2 is required for
BCR-ABL-induced tumorigenesis. Oncogene 2008; 27: 6110–6119.
34. Leng X., Ding T., Lin H. i wsp. Inhibition of lipocalin 2 impairs
breast tumorigenesis and metastasis. Cancer Res. 2009; 69: 8579–8584.
35. Tong Z., Kunnumakkara AB., Wang H. i wsp. Neutrophil gelatinase-
-associated lipocalin: a novel suppressor of invasion and angiogenesis in pancreatic cancer. Cancer Res. 2008; 68: 6100–6108.
36. Du ZP., Lv Z., Wu BL. i wsp. Neutrophil gelatinase-associated lipocalin
and its receptor: independent prognostic factors of oesophageal squamous cell carcinoma. J. Clin. Pathol. 2011; 64: 69–74.
37. Wang H.J., He X.J., Ma Y.Y. i wsp. Expressions of neutrophil
gelatinase-associated lipocalin in gastric cancer: a potential biomarker for prognosis and an ancillary diagnostic test. Anat. Rec. 2010; 293: 1855–1863.
38. Barresi V., Tuccari G., Barresi G. NGAL immunohistochemical
expression in brain primary and metastatic tumors. Clin. Neuropathol. 2010; 29: 317–322.
39. Oikonomou K.A., Kapsoritakis A.N., Theodoridou C. i wsp. Neutrophil
gelatinase-associated lipocalin (NGAL) in inflammatory bowel disease: association with pathophysiology of inflammation, established markers, and disease activity. J. Gastroenterol. 2012; 47: 519–530.
40. Bousserouel S., Kauntz H., Gossé F. i wsp. Identification of gene
expression profiles correlated to tumor progression in a preclinical model of colon carcinogenesis. Int. J. Oncol. 2010; 36: 1485–1490.
41. Cernaro V., Bolignano D., Donato V. i wsp. NGAL is a precocious
marker of therapeutic response. Curr. Pharm. Des. 2011; 17: 844–849.
42. Chakraborty S., Kaur S., Muddana V. i wsp. Elevated serum neutrophil
gelatinase-associated lipocalin is an early predictor of severity and outcome in acute pancreatitis. Am. J. Gastroenterol. 2010; 105: 2050–2059.
43. Manfredi M.A., Zurakowski D., Rufo P.A., Walker T.R., Fox
V.L., Moses M.A. Increased incidence of urinary matrix metalloproteinases as predictors of disease in pediatric patients with inflammatory bowel disease. Inflamm. Bowel Dis. 2008; 14: 1091–1096.
44. Eagan T.M., Damås J.K., Ueland T. i wsp. Neutrophil gelatinase-
-associated lipocalin: a biomarker in COPD. Chest 2010; 138: 888–895.
45. Smith E.R., Zurakowski D., Saad A., Scott RM., Moses M.A. Urinary
biomarkers predict brain tumor presence and response to therapy. Clin. Cancer Res. 2008; 14: 2378–2386.
46. McKittrick I.B., Bogaert Y., Nadeau K. i wsp. Urinary matrix
metalloproteinase activities: biomarkers for plaque angiogenesis and nephropathy in diabetes. Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2011; 301: 326–333.
47. Zachwieja J., Soltysiak J., Fichna P. i wsp. Normal-range albuminuria
does not exclude nephropathy in diabetic children. Pediatr. Nephrol. 2010; 25: 1445–1451.
48. Yilmaz A., Sevketoglu E., Gedikbasi A. i wsp. Early prediction of
urinary tract infection with urinary neutrophil gelatinase-associated lipocalin. Pediatr. Nephrol. 2009; 24: 2387–2392.
49. Biezeveld M.H., van Mierlo G., Lutter R. i wsp. Sustained activation of
neutrophils in the course of Kawasaki disease: an association with matrix metalloproteinases. Clin. Exp. Immunol. 2005; 141: 183–188.
50. Capoluongo E., Vento G., Lulli P. i wsp. Epithelial lining fluid
neutrophil-gelatinase-associated lipocalin levels in premature newborns with bronchopulmonary dysplasia and patency of ductus arteriosus. Int. J. Immunopathol. Pharmacol. 2008; 21: 173–179.
