Alkoholizm i Narkomania, Tom 14, Nr I,ss. 121-128
GENETYCZNE PODŁOŻE ALKOHOLOWEGO
ZESPOŁU ABSTYNENCY JNEGO
Jerzy Samochowieci, Anna Hajdnk'
l
Katedra i Klinika Psychiatrii Pomorskiej Akademii Medycznej w Szczecinie 'Medyczne Studium Zawodowe nr 2 w Szczecinie
GENlnlCs OF ALCOHOL WITHDRAWAL
ABSTRACT - Alcohol withdrawal is a clinically and etiologically heterogeneous syndrome, caused by a complex interaction of environmental (e.g. amount of ethanol) and genetie factors.
Multiple genes are considered to be involved in various componcnls or the syndrorne, each of them contributillg ollly modestly to withdrawal vlllnerability, Association stlldies, lIsing candi- dale gcnes of the dopamine, serotonin, gabaergic and opioiJ systems are reviewed, and melho- dologicallimitatiolls are discussed.
Key words: alcoholism, dopaminc, GASA, genetics, opioids, serotonin, withdrawal.
WSTĘP
Alkoholizm jest
zespołemklinicznie i etiologicznie
różnorodnym, wywoływanymprzez
złożonewzajemne
oddziaływanieczynników genetycznych i
środowiskowych(20).
Doświadczeniana
zwierzętach wskazują, żeelementy
zespołu uzależnieniaalko- holowego !ZZA! np. preferencja alkoholu,
wrażliwość,tolerancja lub abstynencja,
mogą być
podzielone na
składowegenetyczne i behawioralne (6). Jednak
możemy również przypuszczać, że różnorodnegeny
są zaangażowanew neurobiologiczne cechy.
Podstawową trudnościąw przypadku badania takich
złożonychcech, jak
uzależnienie od alkoholu lub
zespołuabstynencyjnego !AZA! jest ustalenie genotypowo- -fenotypowej
zależności,której nie
można przypisaćpojedynczemu genowi (17).
Analiza danych zebranych
wśródrodzin alkoholików podczas wielokierunkowych
badań
rodzinnych wskazuje,
żealkoholizm jest
wyróżnianyna podstawie profilu ob- jawów i ich
głębokości(obliczanej
różnymiskalami) oraz licznymi
powikłaniami(4).
Zgodnie z kryteriami leD-lO i skalami oszacowania nasilenia objawów alkoholo- wego zespolu abstynencyjnego (47), wyznaczanego przez
liczbęi
intensywnośćobja- wów, które wraz ze wzrostem
głębokości powikłańchoroby alkoholowej,
mogąwy-
stępować zespoły:
bez komplikacji lub w postaci
powikłańwegetatywnych
bądźw postaci zaburzenia
świadomościjako majaczenie lub alkoholowych napadów drgaw-
kowych. Zaburzenia w
prawidłowymfunkcjonowaniu
neuroprzekaźnictwa uważane sąza
podstawową przyczynę zespołuabstynencyjnego (11). Przypuszcza
się, żeobjawy wegetatywne wyzwalane
sąprzez
nadaktywnośćneuronówadrenergicznych, noradre- nergicznych i poprzez czynnik
uwalniający kortykotropinęICRF/; omamy
mogą być następstwem nadczynności przekażnictwa układudopaminergicznego; drgawki alko- holowe powodowane
są niedostateczną czynnością układów hamująco-pobudzających,jak:
układGABA ill ub pobudzenie
układuglutaminianergicznego (40). Udowodniono,
że
zaburzenia emocjonalne i poznawcze
wywoływane sąbrakiem równowagi zarówna
układu
serotoninergicznego, jak i cholinergicznego. Cechy
determinujące osobniczą podatnośćna
zespółabstynencyjny
pozostająw
większościnieznane. Badania nad genami, które
predysponujądo
wystąpienia powikłanegozespoI u abstynencyjnego,
mogą być
wykorzystane na
różnesposoby.
Biorąc
pod
uwagęfakt,
że różnegeny
mają wpływna cechy ZZA lub objawy AZA -
założono, żepolimorfizm genów
regulującychsystem
neuroprzekażnictwa może być powiązanyz
podatnościądo
ciężkiegoprzebiegu
zespołuabstynencyjnego. Aby zba-
dać
hipotetycznie
przyjęty związekgenotypowo-fenotypowy, przeprowadzono u pa- cjentów z ZZA kilka kompleksowych badaJi w populacji.
Poniżejprzedstawiono nie- które dotychczasowe wyniki
badańneurogenetycznych u pacjentów z ZZA w Klinice Psychiatrii PAM w Szczecinie i Klinice Psychiatrii Freie Universitat w Berlinie, które wykonano po uzyskaniu zgody Komisji Etycznych Freie Universitlit w Berlinie i Po- morskiej Akademii Medycznej.
Typowanie genów
Analizie
zostałypoddane te geny, o których
byłowiadomo,
że są powiązanez pa-
tołogią określonego
fenotypu np.
ciężkiegozespolu abstynencyjnego (42). Hipote- tycznie
założono, że częstośćgenotypu powinna
byćskorelowana z konkretnymi ob- jawami zespolu abstynencyjnego (tj.
większa częstość występowaniagenotypu z mu-
tacją wśród
pacjentów
może być powiązanaz
większą intensywnościąobjawów). Ba- dani musieli
spełniaćprzynajmniej 3 kryteria wig rCD -10 dla ZZA (47). Historia
nałogu została
opisana przy pomocy ustrukturyzowanego wywiadu CIOr (Composite International Diagnostic lnterview),
rozdział poświęcony uzależnieniom(23). Klinicz- ny fenotyp AZA opisany
zostałw perspektywie czasu, z
uwzględnieniem głębokościZZA, na podstawie sprawozdania pacjentów i obserwacji klinicznej, objawów wege- tatywnych, drgawek alkoholowych, majaczenia
drżennego.Dalsza ocena zespoI u abstynencyjnego
zostałaprzeprowadzona u tych pacjentów, którzy przeszli proces detoksykacji w Klinice. Objawy
zespołu zostały określoneza
pomocąskali CIW A (Clinical Institute Withdrawal Assesment for Alcohol Scale) (44). U
częścipacjentów nasilenie
zespółuabstynencyjnyjnego oceniono na poziomie neuroendokrynnym, po- przez pomiar
stężeniahormonu wzrostu (HGH) w osoczu, po podskórnym podaniu apomorfiny. Celem tego badania
byłapróba oszacowania
możliwychdysfunkcji
ośrodkowychszlaków dopaminergicznych, które jak
sugerują wcześniejszebadania neurogenetyczne,
mogą wykazywaćzaburzenia (1, 43).
Grupa kontrolna
zostałalosowo wybrana
spośródanonimowych zdrowych daw-
ców krwi, ochotników, którzy w kwestionariuszu zaznaczyli,
żenigdy nie przechodzili
leczenia psychiatrycznego ani nie
są uzależnieniod etanolu. DNA we wszystkich
Genetyczne
podłożealkoholowego
zespołuabstynencyjnego
przypadkach wyizolowano z limfocytów krwi
żylneji poddano badaniom
według określonychprocedur, bez ujawniania danych klinicznych.
Związek
polimorfizmów genów z nasileniem
zespołuabstyuencyjnego
Układ
dopaminergiczny
Na podstawie
wcześniejopisanej
zależności między głębokimZZA i wariantami genu O
2receptora dopaminergicznego
zwłaszczaw rejonie egzonu 8 (I, 21, 28) oraz
badań wskazujących
na
powiązanie układudopaminernicznego z
zespołemabstynen- cyjnym (13, 21), przeanalizowano
związekkilku genów
kodującychreceptory dopa- minergiczne pod
kątemich
związkuz objawami
zespołuabstynencyjnego. Nie udo- wodniono
związkuallelu Al genu 02 z okolicy strefy TaqA (9, II, 14, 15,31,41), który
wcześniej sugerowałBlum i
współpracownicy.Jednak pacjenci homozygotyczni z podstawieniem guaniny w miejsce adeniny w rejonie egzonu 8 - receptora dopami- ny 02, wykazywali w skali CIW A
głębszeAZA (statystycznie znamienna
wartość)(lO). Nie wykazano
powiązaniaobjawów
zespołuabstynencyjnego i genu receptora dopaminy
(DRDł),ale -
znacząco wzrosła częstość występowaniawariantu genu receptora dopaminy (DRD3),
kodującego serynę, wśródpacjentów, u których
wystąpiło
majaczenie
drżenne(31). Asocjacja
międzypolimorfizmem genu 04 i AZA jest
wciąż kwestią dyskusyjną
(7, 33). Transporter dopaminy (DATI)
wpływa znaczącona ograniczanie czasu i neurotransmisji dopaminergicznej, a objawy AZA
sąkonsekwen-
cją
stanów
nadczynnościdopaminergicznej,
powstałejna skutek niedostatecznego usuwania dopaminy ze szczeliny synaptycznej. Gen dla produkcji DA Tl byl w pierw- szej
kolejnościbrany pod
uwagęjako "gen zespolu abstynencyjnego". Zebrane dane
świadczą, że
alkoholicy
posiadającyalIel A9 (9
powtórzeńsekwencji 30 par zasad)
narażeni są
na
większeryzyko
występowania powikłanegoAZA,
niżosoby bez tego wariantu (32). Innym genem prawdopodobnie odpowiedzialnym za zaburzenia neu- ropsychiatryczne jest gen hydroksylazy tyrozyny (T!-!),
ponieważenzym ten jest regulatorem tempa biosyntezy dopaminy, adrenaliny i noradrenaliny. Enzym ten wyka- zuje
dużą różnorodność molekularną,tym samym
może wpływaćna
produkcję wyżejwymienionych
neuroprzekaźników.Potwierdzono,
że częstośćlO-krotnych powtórzeIi allelu A I O
była znacząco większau alkoholików (35), którzy
doświadczalihalucyna- cji wzrokowych podczas majaczenia
drżennego,w porównaniu z
grupą kontrolną,nie
posiadającą
tego wariantu genu. AlIel A lO w grupie alkoholików i w populacji zdro- wej
występujerzadko, posiadanie go
zwiększarelatywne ryzyko
wystąpieniapowi-
kłanego
AZA siedmiokrotnie (19).
Układ
serotoninergiczny
Układ
serotoninergiczny odgrywa
ważną rolęw wielu stanach fizjologicznych i patologicznych, i to
było przyczynąwytypowania wielu genów jako odpowiedzial- nych za ZZA (30). Myszy, które nie
mająreceptorów serotoniny 5-HT2c,
są wyjątkowo podatne na audiogenne napady drgawkowe i
często ginąw wyniku tych napadów.
Sugeruje to,
żeneurotransmisja serotoniny stymulowana przez receptor 5-HT2c
zmniejsza
nadpobudliwośćsieci neuronalnej i
częstośćnapadów drgawkowych (3, 45). Jednak nie znaleziono dowodów na
związek międzypolimorfizmem Cys23Ser ludzkiego receptora S-HT2c serotoniny (16) i napadami drgawkowymi,
wśródalko- holików z
ciężkimprzebiegiem
zespołuabstynencyjnego (24). Na podstawie wyników
badań
tzw. S-krótkiego all elu
(S-wypadnięcie44 par zasad z rejonu promotora genu transportera serotoniny - SHTT), który wykazuje
zmniejszoną sprawnośćtranskryp-
cyjną
promotora SHTT, która
może być powiązanaz zachowaniem pacjentów z ZZA (18). Zbadano
także,czy ten wariant
może być powiązanyz pewnymi fenotypami
zespołu
abstynencyjnego (29). Po pierwsze, w porównaniu z
grupą kontrolną, częstotliwość
krótkiego allelu
była większau alkoholików z
ciężkimprzebiegiem
zespołuabstynencyjnego (majaczenie z halucynacjami lubli napady drgawkowe). Dalsze ba- dania
wykazały, żeta
zależność była wyłącznymrezultatem przewagi genotypu S/S.
Po drugie, znaleziono statystycznie
znamienną korelację pomiędzy częstościągenoty- pu S/S i
głębokościąobjawów AZA (8,34).
Układ
GABA-ergiczny
Dużą podatność
na napady drgawkowe
można zaobserwowaću
zwierżąt,np. u my- szy (5).
Interesującymodkryciem
było, żew chromosomie 11 zlokalizowano skupi- sko podjednostek genów receptora GABA; a
wyodrębnionegeny w
pobliżutego miej- sca
obejmujągeny
kodującepodjednostki al, a6,
~2i y2 receptorów GABA
A,dla
głównego hamującego
neurotransmitera GABA.
Podobieństwa pomiędzychromoso- mami ludzi i myszy
sugerują, żemutacje w
obrębieludzkich genów
kodującychpod- jednostki al, a6,
~2i y2 GABA
Aw chromosomie Sq33 i GABA
B posiadają właściwości
genów
odgrywającychw zespole abstynencyjnym
niepoślednią rolę(36,37,39).
Układ
opioidowy
W zgodzie z danymi neuroendokrynnymi wykazano,
żeu pacjentów z
zespołem zależnościalkoholowej
zakłóconajest podwzgórzowa regulacja osi przysadka - nad- nercza (2, 46), co wskazuje na zmienione funkcje noradrenaliny i dopaminy. Zbadano czy w zespole abstynencyjnym
można wykazaćgenetyczny
wpływ układuopioidowe- go na funkcje neuroendokrynne. Po
krótkotrwałejabstynencji,
trwającejl
tydzień,u pacjentów z polimorfizmem Asn40Asp (asparginian
=}kwas asparginowy) ludzkiego genu receptora Jl-opioidowego (OPRM l), wykazano
pośrednio większewydzielanie dopaminy w
teściestymulacji
apomorfinąw porównaniu z pacjentami z genotypem Asn40Asn (12, 43).
Możeto
potwierdzać wcześniej istniejącehipotezy,
iż
za
fazętzw.
"wolicjonalną" chęcizdobycia
środka odurzającegoodpowiedzialna jest dopamina, a za
fazętzw.
"euforyzującą"-
współdziałanie układów:dopaminer- gicznego i opioidowego.
PODSUMOWANIE
Mutacje genów
związanez
regulacjąsyntezy
białek układów neuroprzekaźnikowych
mogą być związanez dyspozycjami
osobowości warunkującymizachowanie,
a
także następstwa: głęboko przebiegającyAZA. Istnieje kilka uwag co do
wyżejopisa-
nych wyników
badań.W badaniach asocjacyjnych w populacji u osób niespokrewnio-
Genetyczne
podłożealkoholowego
zespołuabstynencyjnego
nych, chorych (w tym przypadku na ZZA) i zdrowych psychicznie
łatwoo
fałszywiedodatnie
bądźujemne wyniki.
Wyciąganiewniosków musi
być ostrożnei
przemyślane. Wiadomo,
iżZZA dziedziczy
sięwielogenowo (postuluje
sięod
kilkudziesięciudo kilkuset (!) genów
mogących mieć wpływna
podatnośćna ZZA) (25, 38, 40). Dlatego celowe jest tworzenie bardziej homogennych grup, jak
choćbytakich, w których cechy
uzależnienia występują
ewidentnie fizykalnie (majaczenie
drżenne,drgawki alkoho- lowe), w trakcie kompleksowych
badańnad wytypowanymi genami (strategia fenoty- powal. Konieczne
sądalsze badania celem zweryfikowania
wyżejwymienionych
zależności
(22) i poszukiwanie nowych
zależność,nowych genów
"kandydujących"w oparciu o badania rodzinne i badania
sprzężone całegogenomu (25, 27).
Inną formąkontroli potencjalnych
różnicpopulacyjnych jest metoda obliczania haplotypowego relatywnego ryzyka, która porównuje genotyp potomstwa z allelami rodziców odzie- dziczonymi przez potomstwo
(podejściegenotypowe).
Przyszłością więc mogą byćhaplotypowe badania
zależnościgenotypowo-fenotypowej, jak i badania rodzinne (26).
STRESZCZENIE
Zespół
abstynencyjny jest klinicznie i etiologicznie
różnorodnymzespolem, wy- wolywanym przez
złożonewzajemne
oddziaływanieczynników
środowiskowych(np.
iłość
etanolu) i genetycznych.
Uważa się, że różnorodnegeny
są związanez
różnymielementami
zespołu, każdyz nich
wpływatylko w niewielkim stopniu na
podatnośćna
powikłany zespółabstynencyjny. Przedstawiono tu kompleksowe badania nad wy- typowanymi genami
układudopaminergicznego, serotoninergicznego, GABA- ergicznego i opioidergicznego oraz omówiono ograniczenia
wynikającez zastosowa- nej metodologii.
Slowa kluczowe: alkoholizm, dopamina, GABA, genetyka, opioidy, serotonina,
zespół
abstynencyjny.
PIŚMIENNICTWO
1. Blum K., Noble E.P., Sheridan P.J., Finley O., Montgomery A., Rilchie T., et al.: Al- leZie association oj
/Ul11W/ldopamine D2 receptor gene in alcoholism. JAMA 1990;
263: 2055-60.
2. Bond C., Laforge K.S., Tian M., Melia M., Zhang S., Borg L., et al.: Single-nllc/eOlide POlY1JlO1]Jhizl11 ill the huma/l (opioidreceptor gen e alters) - endorphin billding and ac- tivity: Possible illlplicationsjor opiate addiction. Proc Natl Acad Sci USA 1998; 95:
9608-13.
3. Brennan T.J., Seeley W.W., Kilgard M., Schreiner C.E., Tecott L.H.: Soltlld-illdltced seizures in serotonin 5HT2c receptor mutant mice. Nat Genet 1997; 16: 387-90.
4. Buchalz K.K., Hearth A.C., Reich T., Hesselbrock V.M., Kramcr J.R., Nurnbergcr J.R.: Cali we sltbtype alcoholism? Alatent class analysis oj data jrom relatives oj al- co/zolics in a multicenterjamily study oj alcoholism. Alcohol Clin Exp Res 1996; 20:
1462-71.
5. Buck KJ., Metten P., Belknap J.K, Crabbe J.e.: Quantitative trait loci involved in genetic predisposition to acute alcohol withdrawal in mice. J Neurosci 1997; 17:
3946-55.
6. Crabbe LC., Belknap LK., Buck KJ.: Genetic animol modeis oj alcohol and drug abuse. Science 1994; 264: 1715-23.
7. Ebslein R.P., Belmaker R.H.: Saga oj anadventure gene: novelty seeking, substauce abuse and lhe dopamine D4 receptor (D4DR) exon 11/ repeat polymorphism. Mol Psychiatry 1997; 2: 382-84.
8. Edenberg H.J., Reynolds J., Koller D.L., Begleiter H., Bucholz KK, Conneally P.M., et al.: A jamily-based anal)'sis of whether tlze jimctional promoler al/eles of the sero- tonin transporter gen e HIT atJect the risk jor alcohol depel1de/lce. Alcohol Clin Exp Res 1998; 22: 1080-85.
9. Finckh U., Von Widdern O., Giraldo-Velasquez M., Podschus J., Dureu P., Sander T.:
No
associatiollof the structural dopamiJlc D2 receptor (DRD2)
variclIlf311 Cys with alcollOlism. Alcohol Clin Exp Res 1996; 20: 528-32.
10. Finekh U., Rommelspacher H., Kuhn S., Dufeu P., Olto G., Heinz A.: Influence oj do- pamillc D2 receptor (DRD2) genotype on ncuroadaptive effects of alcohol and the cli- nical outcome ofalcoholism. Pharmacogenetics 1997; 7: 271-81.
II. Glue P., Nutt D.: Overexcitel1lelll and disinhibitioll. Dynamie neurotransmitter inte- raction in alcohol withdmwa!. Br J Psychiatry 1990; 157: 491-9.
12. Gscheidel N., Sander T., WendeI B., Heere P., Schmidt L.G., Rommelspacher H., Hoehe M.R., Samochowiec J.: Five exon 1 variants of mu opioid receptor and vulne- rabilit)'
toa!eohol dependence. Pol J Pharmacol 2000; l: 27-3 L
13.
Harris
G.C.,Aston-Jones G.: /nvolvemellt of D2 dopamine receptors in the nucleus accu1I1bens in the opiate withdrawaf syndrome. Nature
1994;371: 155-7.14. Heinz A., Sander T., Harms H., Finckh U., Kuhn S., Dufeu P., L.G. Schmidt.: Lack oj allelie association oj dopamine Dl and D2 (TaqIA) receptor gene pol)'morphisl1ls with reduced dopal1linergic sellsitivity in alcoholisl1l. AIcohol Clin Exp Res 1996; 20:
1109-13
15. Heinz A., Schmidt K., Sallstrom-Baum S., Kuhn S., Dureu P., Schmidt L.G.: II/fluence of dopamincrgic trallsmission on severity of \vithdrawal syndrom e in alco/lOlislll. J Stud Alcohol 1996; 57: 471-4.
16. Lappalainen J., Zhang L., Dean M., Oz M., Ozaki N., Yu D.H.: Idelltification in the hUl1uIIl5-HT2C receptor gene. Genomics 1995; 27: 274-9.
17. Lander E.S., Schork N.J.: Genetie dissection oj complex traits. Science 1994; 265:
2037-48.
18. Lesch KP., Bengel D., Heils A., Sabol S.Z., Grennberg B.D., Petri S.: Association oj anxiety-related traits with a polY11lorphis11l in the serotonin transporter gcne regulato-
I')'