Ocena poziomu kadmu i ołowiu u pacjentów z nowotworami głowy i szyi

Monika SEŃCZUK-PRZYBYŁOWSKA1 Sylwia ŚMIGIELSKA1

Anna WOŻNIAK1

Agnieszka PRZYBYŁOWICZ2 Witold SZYFTER3

Krzysztof SZYFTER3-4 Wojciech PIEKOSZEWSKI25 Halina STANIEK6

Wojciech GAWĘCKI3 Małgorzata HERMAN2 Maksymilian KULZA1 Ewa FLOREK1

'Laboratorium Badań Środowiskowych, Katedra i Zakład Toksykologii, Uniwersytet Medyczny

im. Karola Marcinkowskiego, Poznań Kierownik Laboratorium:

Prof, dr hab. Ewa Florek

2Pracownia Wysokorozdzielczej Spektrometrii Mas, Wydział Chemii, Uniwersytet Jagielloński, Kraków

Kierownik Pracowni:

Prof, dr hab. Wojciech Piekoszewski

’Katedra Otolaryngologii, Klinika Otolaryngologii i Onkologii Laryngologicznej, Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego, Poznań Kierownik: Prof, dr hab. med. Witold Szyfter

4Zakład Mutagenezy Środowiskowej, Instytut Genetyki Człowieka, Polska Akademia Nauk, Poznań Kierownik:

Prof, dr hab. Krzysztof Szyfter

5Zakład Chemii Analitycznej, Wydział Chemii, Uniwersytet Jagielloński, Kraków

Kierownik: prof, dr hab. Paweł Kościelniak

6Katedra Higieny Żywienia Człowieka, Wydział Nauk o Żywności i Żywieniu, Uniwersytet Przyrodniczy, Poznań Kierownik: Prof, dr hab. Jan Jeszka

Dodatkowe

słowa

kluczowe:

kadm ołów

dym tytoniowy

nowotwory tytoniozależne włosy

paznokcie

Additional

key words:

cadmium lead

tobacco smoke cancers hair nails

Adres do korespondencji:

Prof, dr hab. Ewa Florek

Laboratorium Badań Środowiskowych Katedra i Zakład Toksykologii Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego 60-631 Poznań, ul. Dojazd 30

Tel.: 61 847 20 81; Faks: 61 847 20 81 w. 157 e-mail: eflorek@ump. edu. pl

Ocena poziomu kadmu i ołowiu u pacjentów z nowotworami głowy i szyi

Około 1/3 populacji osób dorosłych na świecie pali tytoń. Palenie tytoniu jest ważnym czynnikiem złożonej etio­

logii wielu schorzeń cywilizacyjnych, w tym nowotworów złośliwych. Udo­

wodniono, że tytoń jest czynnikiem ryzyka rozwoju nowotworów głowy i szyi. W dymie tytoniowym obecnych jest około 60 znanych kancerogenów, z czego 40 jest rakotwórczych dla czło­

wieka. W jego skład wchodzą między innymi metale ciężkie, tj. kadm i ołów.

Metale w dymie tytoniowym są proble­

mem zdrowia publicznego ze względu na ich potencjalną toksyczność i rako­

twórczość. Kadm jest najlepiej pozna­

nym metalem zawartym w dymie tyto­

niowym, a palenie jest głównym źró­

dłem pobierania tego metalu przez lu­

dzi. Metal ten wykazuje działanie rako­

twórcze. Może indukować wiele typów nowotworów (np. nerek, prostaty, trzustki, jąder). The Intemational Agen- cy for Research on Cancer - IARC umieściła kadm na czele listy czynni­

ków rakotwórczych u ludzi. Palenie tytoniu jest istotnym źródłem pobiera­

nia ołowiu przez ludzi. IARC zaklasyfi­

kowała ołów nieorganiczny jako praw­

dopodobnie kancerogenny u ludzi.

Celem pracy było zbadanie poziomów kadmu i ołowiu we włosach i paznok­

ciach stanowiących materiały alterna­

tywne w stosunku do krwi i moczu pa­

cjentów z nowotworami głowy i szyi.

Wszyscy pacjenci w trakcie trwania badania palili tytoń w przeszłości lub kontynuowali palenie. Pacjenci odpo­

wiedzieli na pytania zawarte w autor­

skim kwestionariuszu ankiety, dotyczą­

ce palenia tytoniu, spożywania alkoho­

lu i nawyków żywieniowych. Od uczestników badania pobrano próbki włosów i paznokci. Pierwszy etap ana­

lizy dotyczył mineralizacji, następnie oznaczano ilościowo kadm i ołów me­

todą ICP-MS. Stężenie kadmu i ołowiu we włosach, jak i paznokciach u pa­

cjentów z poszczególnymi guzami (dna jamy ustnej, języka, krtani, migdałka podniebiennego) było zróżnicowane.

Maksymalne stężenie kadmu i ołowiu zaobserwowano we włosach pacjen­

tów z rakiem krtani, w przypadku oło­

wiu obserwowano również wysokie

Approximately one third of the adult population smokes tobacco. Smoking is an important factor in the complex ethiology of many civilization diseases, including cancers. It has been proven that tobacco is a risk factor for head and neck cancer. About 60 known car­

cinogens are present in tobacco smoke, 40 of them are carcinogenic for humans. It contains, inter alia, heavy metals, such as cadmium and lead.

Metals in cigarette smoke are a public health problem because of their poten­

tial toxicity and carcinogenicity. Cad­

mium is most well known metal of to­

bacco smoke and smoking is a major source of intake of this metal by hu­

mans. The metal has a carcinogenic effect. It can induce many types of can­

cer (eg. kidney, prostate, pancreas, tes­

tes). The International Agency for Re­

search on Cancer - IARC has placed cadmium at the head of human car­

cinogen. Smoking is an important source of intake of lead by humans.

IARC classified inorganic lead as pos­

sibly carcinogenic to humans. The aim of this study was to determine the lev­

els of lead and cadmium in hair and nails collected from patients with head and neck cancer, which are considered an alternative biological samples for blood and urine. All patients qualified for the study group smoked tobacco in the past or continued smoking. All patients answered the copyright ques­

tionnaire on smoking, drinking and eating habits. Samples of hair and nails were collected from patients. The concentrations of lead and cadmium were measured in the samples. The first stage of analysis concerned the mineralization and the metals were quantitatively determined by means of ICP-MS. The concentrations of lead and cadmium in hair and nails of pa­

tients with each tumor (tumor of the floor of the mouth, tumor of tongue, tumor of the larynx, tumor of tonsil palatal) varied. The maximum concen­

tration of cadmium and lead was de­

termined in the hair samples of larynx tumor patients. In case of lead, high concentration were observed in nail samples collected from the patients

794 Przegląd Lekarski 2011 /68/ 10 M. Seńczuk-Przybyłowska i wsp.

stężenie w paznokciach pacjentów z guzem dna jamy ust­

nej. W przypadku kadmu różnice statystycznie znamienne pomiędzy stężeniem we włosach i paznokciach zaobser­

wowano w przypadku guza dna jamy ustnej i krtani. Dla ołowiu różnice statystycznie znamienne pomiędzy stęże­

niem we włosach i paznokciach wykazano w przypadku guza dna jamy ustnej, natomiast znaczne różnice obser­

wowano również w przypadku guza krtani i migdałka pod- niebiennego, ale ze względu na dużą rozbieżność wyników nie były one statystycznie istotne. Dotychczasowe badania wskazują na różnice stężenia pierwiastków w badanych materiałach alternatywnych w zależności od schorzenia, jak również na statystyczne różnice pomiędzy stężeniem we włosach i paznokciach, co świadczy o braku możliwości zamiennego stosowania tych dwóch materiałów alternatyw­

nych w ocenie narażenia na kadm i ołów. Niezbędne są dal­

sze badania, które wskazałyby, który z materiałów alterna­

tywnych, włosy czy paznokcie jest lepszy w ocenie naraże­

nia na te dwa pierwiastki u pacjentów z nowotworami gło­

wy i szyi.

with the floor of the mouth tumor. In the study of cadmium in larynx and floor of the mouth tumor there was a statisti­

cally significant difference between the concentrations in hair and nails. There was a statistically significant differ­

ence between lead concentrations in hair and nail sam­

ples in the floor of the mouth tumor. High differences of the levels of lead in hair and nails samples were also ob­

served in case of tumor of the larynx and tumor of tonsil palatal, but they were not statistically significant. The al­

ready existing study reports suggest that the concentra­

tions of elements differ according to the type of disease and to the kind of the biological sample, what process that it is impossible to use hair and nail samples interchange­

ably in the evaluation of exposure to lead and cadmium.

Further research, indicating which of the two mentioned alternative samples is better in the evaluation of exposure to both elements in patients with head and neck cancer is required.

Wstęp

Około 30% populacji osób dorosłych na świecie pali papierosy. Są to osoby po 15 roku życia. Daje to liczbę 1, 1 miliarda pala­

czy. Szacuje się, że do roku 2025 liczba ta wzrośnie do około 1, 6 miliarda [17, 30, 33].

Palenie tytoniu jest ważnym czynnikiem złożonej etiologii wielu schorzeń cywilizacyj­

nych, w tym nowotworów złośliwych. Tytoń jest najbardziej znanym czynnikiem ryzyka rozwoju nowotworów głowy i szyi. Rak pła- skonabłonkowy głowy i szyi (ang. Head and Neck Squamous Cell Carcinoma - HNSCC) był jednym z pierwszych nowotworów zwią­

zanych z mutacją p53 spowodowaną przez palenie tytoniu. Uważa się, że tytoń i alko­

hol razem wyjaśniają 75% przypadków HNSCC. Wielu autorów potwierdza, że u palaczy występuje 3- do 12-krotnie większe ryzyko HNSCC niż u osób niepalących i wśród tych, które nie pijąalkoholu, podczas gdy względne ryzyko dla palenia mieści się w granicach 2-5.

W Polsce około 10 min osób pall regu­

larnie papierosy. Wypalająoni 15-20 sztuk papierosów dziennie, ponad 100 milionów rocznie. Około połowa z tych osób pali dłu­

żej niż 20 lat. W Polsce umiera 70 000 osób rocznie z powodu chorób odtytoniowych [14].

Alkohol etylowy stanowi kolejny czynnik zagrożenia powstania raka płaskonabłonko- wego głowy i szyi. Według danych CBOS z 2008 roku, mężczyźni piją średnio 4, 5 razy więcej alkoholu niż kobiety. Wśród młodzie­

ży ok. 3-5% dziewczynek i 10-15% chłop­

ców miało pierwszy kontakt z alkoholem [20]. Na świecie ilość ludzi spożywających alkohol rozkłada się w różnorodny sposób.

W krajach Unii Europejskiej szacuje się, ze 1/4 ludzi regularnie pije alkohol, począwszy od 6% kobiet i 19% mężczyzn we Włoszech, do 40% kobiet i 64% mężczyzn w Irlandii [22]. W Stanach Zjednoczonych alkohol spożywany jest przez około połowę doro­

słej populacji, a około 15-20 milionów ludzi to alkoholicy [16]. Nadmierne i przewlekłe spożywanie alkoholu prowadzi do uszkodze­

nia wielu narządów, wywiera ujemny wpływ na stan zdrowia oraz prowadzi do niekon­

trolowanych zachowań.

Oprócz palenia papierosów i intensyw­

nego spożywania alkoholu czynnikami ry­

zyka powstania raka płaskonabłonkowego głowy i szyi są: niedobór mikroelementów w diecie oraz zakażenia wirusem brodaw- czaka ludzkiego (HPV). Narażenie łączne kilku tych czynników wywołuje synergistycz- ny efekt w zwiększaniu ryzyka raka [42].

W dymie tytoniowym obecnych jest oko­

ło 60 znanych kancerogenów. Wjego skład wchodzą między innymi metale ciężkie, tj.

kadm i ołów. Metale w dymie tytoniowym są problemem zdrowia publicznego ze względu na ich potencjalną toksyczność i rakotwórczość.

Kadm jest kumulującym się zanieczysz­

czeniem środowiska. Dla populacji ogólnej główną drogą narażenia jest droga doust­

na, a także inhalowanie dymu tytoniowego.

Zanieczyszczenie środowiska może prowa­

dzić do zwiększonego pobrania kadmu przez organizm człowieka i ewentualnych negatywnych skutków zdrowotnych. Nad­

mierna ekspozycja na kadm jest związana z rozwojem niewydolności oddechowej (na­

rażenie zawodowe), zaburzeniami czynno­

ści nerek i osteomalacją (narażenie środo­

wiskowe i zawodowe). Kadm jest również zaangażowany w rozwój różnych rodzajów nowotworów. Jest on toksycznym metalem występującym naturalnie w środowisku, a także w postaci zanieczyszczeń pochodzą­

cych ze źródeł przemysłowych i rolniczych.

Żywność jest głównym źródłem pobierania kadmu w populacji osób niepalących. Na biodostępność, retencję i toksyczność ma wpływ kilka czynników, obejmujących stan odżywienia, np. niski poziom żelaza. Kadm jest wydajnie magazynowany w nerkach (biologiczny okres półtrwania wynosi 10-30 lat), a stężenie jest proporcjonalne do tego w moczu (U-Cd) [27]. Kadm nie ma żad­

nych znanych funkcji fizjologicznych i nie oczekuje się mechanizmów wyewoluowa­

nych do jego selektywnego transportu i ho­

meostazy. Najprawdopodobniej kadm jest nabywany przez mechanizmy transportu rozwinięte dla podstawowych metali. Z wła­

ściwości fizycznych i chemicznych, meta­

lami tymi są najprawdopodobniej cynk, że­

lazo, mangan, wapń. W literaturze znaczny zakres określa prawdopodobny wskaźnik

absorpcji jelitowej dla kadmu. Dla przykła­

du, szacuje się między 3-7% u ludzi i 0, 3 - 3, 5% u szczurów. Wartości te były wykorzy­

stane do wyznaczenia średniego wskaźni­

ka absorpcji 5% w ustaleniu bezpiecznego poziomu ekspozycji dla kadmu. Jednak wy­

ższe wskaźniki absorpcji kadmu (20-40%) wykazano w bilansowych badaniach. Auto­

rzy zaobserwowali również podwyższone wskaźniki wśród osób młodych i rozważa­

no ewentualne wydalanie do żółci i wychwyt zwrotny przez krążenie wątrobowe. Wielu badaczy wykazało wpływ zapasów żelaza w organizmie na wskaźnik absorpcji i ob­

ciążenie organizmu kadmem. Sataruget al.

wykazali 3-4 - krotny wzrost obciążenia or­

ganizmu kadmem wśród kobiet tajskich, któ­

re miały niski poziom żelaza w porównaniu z tymi w tym samym wieku, ale z prawidło­

wym poziomem. Kippler et al. stwierdzili zwiększone obciążenie kadmem wśród ko­

biet w Bangladeszu związane z niskim po­

ziomem żelaza tylko wśród tych z adekwat­

nym statusem cynku. Odwrotna korelacja pomiędzy żelazem w surowicy i kadmem we krwi była obserwowana wśród osób bada­

nych z Kanady: mężczyźni mieli wyższe wartości żelaza w surowicy, ołowiu we krwi i selenu w surowicy niż kobiety, natomiast kobiety miały wyższy poziom miedzi w su­

rowicy i manganu we krwi niż mężczyźni.

Wyższego poziomu manganu we krwi u ko­

biet można się było spodziewać, ponieważ niski poziom żelaza jest związany ze zwięk­

szeniem wchłaniania manganu. W niektó­

rych badaniach nie wykazano żadnego wpły­

wu na zapasy żelaza w organizmie, ale zo­

stały one przeprowadzone w sytuacji prze­

wlekłego wysokiego narażenia, gdzie trans­

portery metali mogły być prawdopodobnie wysycone metalami. Aktualne dane suge­

rują w ten sposób, że transportery metali mogą być jednym z czynników determinu­

jących obciążenie organizmu kadmem - czynnik, który może wyjaśnić zmienność poziomu kadmu we krwi obserwowanym przez Bjórkman et al. w kohorcie 61 par bliź­

niąt jednojajowych i 103 par bliźniąt dwuja- jowych [10, 50]. Kadm w warunkach prze­

wlekłego narażenia, transportowany jest we krwi związany głównie z metalotioneiną.

Przegląd Lekarski 2011 /68/10 795

Tabela I

Stężenie kadmu i ołowiu we włosach i paznokciach pacjentów z nowotworami głowy i szyi.

The concentration of cadmiumandleadinhairandnails of patients with headand neck cancer.

Materiał;

I

Metal

Stężenie [mg/g] ± SD (n)

Guz dna jamy ustnej Guz języka Guz krtani Guz migdalka podniebiennego Kadm 0,043±0, 039 (3) 0,087±0, 047 (5): 0,245±0, 344 (24) 0,028±0, 0242 (5) WlUby i"

Ołów 0, 984+0,720(3) 3,236±2, 163 (5) 4,187±5, 579 (24) 3,536±2, 247(5)

Paznokcie _

Kadm 0, 066±0, 049 (3) 0, 070+0,017(5) 0,061±0, 065 (24) 0,026±0, 02423 (5)

Ołów 3, 947±2,45T (3) 3,285±2, 833(5) 2, 369+3,697 (24) 1,301±0,65545(5)

Objaśnienia:

1- różnica statystycznieistotna w stosunku do stężeniawe włosach, p<0,05 2 - różnica statystycznieznamienna w stosunku do guza języka, p<0,05 3 - różnica statystycznieznamienna w stosunku do guzakrtani, p<0,1

4 - różnicastatystycznie znamienna w stosunku do guzadna jamy ustnej, p<0,05 5 - różnica statystycznieznamienna w stosunku do guza języka, p<0,1 n - liczba przypadków

SD - odchylenie standardowe

Metalotioneina jest białkiem o niskiej masie cząsteczkowej wiążącym metale, indukowa­

nym przez ekspozycję na kadm, które od­

grywa ważną rolę w metabolizmie i toksy- kokinetyce kadmu. Indukcja metalotioneiny zależy od dawki i częstości narażenia. Na przykład, osoby palące mogą bardziej praw­

dopodobnie indukować metalotioneinę, po­

nieważ są wielokrotnie narażane na kadm z dymu papierosowego. Poprzez wiązanie kadmu, metalotioneina może chronić nerki i inne organy przed toksycznym działaniem tego metalu. W korze nerek, kompleksy kadm-metalotioneina są magazynowane w komórkach kanalików z jedynie niewielką częścią obciążenia organizmu, wydalaną wraz z moczem. W rezultacie, kadm gro­

madzi się stopniowo wraz z wiekiem w ner­

kach i innych narządach, choć badania au­

topsji wykazały, że stężenie w nerkach zmniejsza się po 45-50 latach [50, 57]. Ło­

żysko stanowi barierę dla kadmu, w przeci­

wieństwie do ołowiu i rtęci i bardzo mało kadmu (< 10 %) przenika do płodu. Ponad­

to, przenikanie kadmu do mleka jest niskie.

Tak więc, płód i noworodek są chronione przed tym metalem [11]. Kobiety mają wy­

ższe stężenia kadmu skorygowanego o kre­

atyninę w moczu niż mężczyźni. Wykaza­

no u nich większe obciążenie organizmu kadmem, niezależnie od użytego biomarke- ra. Ponadto, biopsja wykazała wyższy po­

ziom kadmu w nerkach i wątrobie u kobiet w porównaniu z mężczyznami. Ta różnica istnieje, nawet jeśli mężczyźni wydają się spożywać większe ilości kadmu z dietą niż kobiety. Powód większego obciążenia kad­

mem organizmu kobiet wydaje się być zwią­

zany z wyższym wchłanianiem kadmu w przewodzie pokarmowym [35, 50]. Kadm może być mierzony we krwi, moczu, wło­

sach i paznokciach. Wykazano, że kadm w moczu dokładnie odzwierciedla ilość kad­

mu w organizmie. Ilość kadmu we krwi wskazuje na aktualną ekspozycję. Ilość w moczu pokazuje zarówno aktualną, jak i przeszłą ekspozycję [6]. Kadm w moczu jest uważany jako biomarker z wyboru do oce­

ny przewlekłego narażenia, ponieważ łatwiej odzwierciedla stężenie kadmu w korze ne­

rek. Kadm we krwi również odzwierciedla długoterminową ekspozycję, ale jest bar­

dziej podatny na niedawne narażenie [57].

Wydalanie kadmu z kałem jest wskaźnikiem dziennego spożycia, natomiast przez skó­

rę, z potem i śliną wydala się bardzo nie­

wielka ilość Cd [12]. Kadm związany z me- talotioneiną (MT) nie działa toksycznie, tok­

syczne są natomiast wolne jony kadmu, któ­

re mogą wiązać się kowalencyjnie i jonowo z atomami S, H, 02 w elementach makro- i mikrocząsteczkowych składników komórek.

Mogą łączyć się z innymi białkami powodu­

jąc zaburzenia różnych cykli metabolicznych (rozprzężenie fosforylacji oksydacyjnej, ha­

mowanie oddychania tkankowego, aktywno­

ści enzymów związanych z transportem ak­

tywnym jonów Na i K). Oprócz tego metal ten może zmieniać metabolizm pierwiast­

ków, które są niezbędne dla organizmu (tj.

Zn, Cu, Fe, Mg, Ca, Se) i przyczyniać się w ten sposób do zmian morfologicznych i czyn­

nościowych w określonych narządach.

Kadm indukuje także peroksydację lipidów, hamuje aktywność oksydaz, zaburza meta­

bolizm węglowodanów (zmniejsza wydzie­

lanie insuliny). U szczurów działa embrio- toksycznie i teratogennie. Powoduje zmia­

ny w materiale genetycznym, głównie w chromosomach komórek ssaków [12]. Do­

ustne narażenie na kadm może spowodo­

wać działania niepożądane, dotyczące wie­

lu tkanek, w tym nerki, wątroba, kości, gru­

czoł tarczycy, jądra, układ odpornościowy i układ sercowo-naczyniowy. Uważa się tak­

że, że kadm powoduje rozedmę płuc. Ze względu na jego wysoką przenikalność przez barierę krew - mózg, kadm ma rów­

nież wpływ na układ nerwowy i mogą poja­

wić się zaburzenia neurologiczne, takie jak trudności w uczeniu się i nadpobudliwość u dzieci. Parkinsonizm po ostrej ekspozycji na kadm został opisany przez Okuda et al. i za­

burzenia neurochemiczne układu serotoni- nergicznego u potomstwa w okresie laktacji wykazano u szczurów narażonych na dzia­

łanie niskich poziomów kadmu w wodzie pit­

nej. W komórkach nerwowych, kadm indu­

kuje stres oksydacyjny, co powoduje uszko­

dzenie białek, a następnie neurodegenera- cję. Kadm zwiększa tworzenie wolnych rod­

ników w mózgu i ingeruje w mechanizm obronny komórek przed oksydacją. Toksycz­

ne działanie kadmu jest raczej komplekso­

we i wciąż dyskutowane. Niektórzy autorzy sugerują, że kadm indukuje apoptozę w kil­

ku typach komórek i najnowsze badania wskazują, że apoptoza indukowana kad­

mem może być hamowana przez Zn i inne inhibitory kaspazy 3. Z drugiej strony, Yuan et al. wykazał, że kadm blokuje apoptozę indukowaną przez chrom w komórkach jaj­

ników chomików chińskich (CHO K1-BH4) poprzez hamowanie kaspazy 3. Tak więc wyniki te tworzą pytanie, czy kaspazy biorą udział w apoptozie [34, 40, 65]. Kadm uszka­

dza nerki, płuca i kości. Wdychanie dużych ilości kadmu może poważnie uszkodzić płu­

ca. Spożywanie żywności lub picie wody za­

wierających bardzo duże ilości kadmu po­

ważnie drażni żołądek, prowadząc do wy­

miotów i biegunki [6].

Długotrwała ekspozycja na mniejsze ilo­

ści kadmu występujące w powietrzu, żyw­

ności lub wodzie prowadzi do gromadzenia kadmu w nerkach i możliwych chorób ne­

rek. Inne długotrwałe skutki to uszkodzenie płuc i kruche kości [6]. Kadm jest nefrotok- syczny. Początkowo powoduje uszkodzenie kanalików nerkowych. Może również powo­

dować uszkodzenie kości, albo poprzez bez­

pośredni wpływ na tkankę kostną lub po­

średnio jako rezultat zaburzenia czynności nerek. Po długotrwałej i/lub wysokiej eks­

pozycji uszkodzenie kanalików może pro­

wadzić do uszkodzenia przesączania ze zmniejszonym tempem filtracji kłębuszko- wej, a ostatecznie do niewydolności nerek.

Dawka-odpowiedż oszacowana za pomocą rożnych wczesnych markerów uszkodzenia nerek określiła U-Cd wskazujące na wcze­

sne nerkowe efekty pomiędzy 0, 5 a 3 pg Cd/g kreatyniny, podobne do wartości wska­

zujących na efekt na kości. Znaczna część dorosłej populacji niepalących ma stężenie kadmu w moczu 0, 5 pg/g kreatyniny lub wyższe na nienarażonych obszarach. Dla palących wartość ta jest znacznie wyższa.

Oznacza to brak marginesu bezpieczeństwa pomiędzy punktem wyjścia i poziomem na­

rażenia w populacji ogólnej [27]. Środowi­

skowe narażenie na kadm zmniejsza gę­

stość kości pośrednio poprzez hiperkalciu- rię wynikającą z dysfunkcji kanalików ner­

kowych. Oceniono bezpośredni wpływ oste- otoksyczny kadmu u kobiet. Losowo rekru­

towano 294 kobiety (średni wiek 49, 2 lata) z populacji flamandzkiej z środowiskowym narażeniem na kadm. Mierzono 24 godzin­

ny poziom kadmu w moczu i we krwi jako wskaźniki narażenia w ciągu życia i ostat­

niego narażenia, odpowiednio. Oceniono wielowymiarowy dostosowany związek eks­

pozycji ze specyficznymi markerami resorp- cji kości, hydroksylizylpirydynolinąw moczu (hydroxylysylpyridinoline HP) i lizylpirydyno- liną (LP) w moczu, jak również wydalanie wapnia, różne kalcyotropowe hormony i gę­

stość kości przedramienia [52]. U wszyst­

kich kobiet wielkość efektu związanego z po­

dwojeniem narażenia wyniosła 8, 4% dla HP, 6, 9% dla LP, 0, 77 mmol/dobę dla wapnia w moczu, - 0, 009 g/cm2 dla gęstości bliższe­

go odcinka kości przedramienia i - 16, 8%

dla hormonu przytarczyc w surowicy. U 144 kobiet po menopauzie, odpowiadające war­

tości wyniosły - 0, 01223 g/cm2 dla gęstości dalszej części kości przedramienia, 4, 7% dla kalcytoniny w surowicy i 10, 2% dla specy-

796 Przegląd Lekarski 2011 /68/10 M. Seńczuk-Przybyłowska i wsp.

Rycina1

Stężenia kadmu i ołowiu w próbkach włosów i paznokci pobranych od pacjentówzguzemdnajamyustnej.

Concentrationsof cadmiumandlead in hairand nail samples taken from patients with floor ofthe mouth tumor.

Rycina 2

Stężenia kadmu i ołowiu w próbkach włosów i paznokci pobranych odpacjentów z guzem języka.

Concentrations of cadmiumand lead inhairand nail samples takenfrom patientswith tonguetumor.

ficznej dla kości fosfatazy alkalicznej. U wszystkich kobiet wielkość efektu związa­

nego z podwojeniem ostatniej ekspozycji wyniosła 7, 2% dla HP w moczu, 7, 2% dla LP w moczu, - 9, 0 dla hormonów przytar- czyc w surowicy i 5, 5% dla kalcytoniny w surowicy. Tylko jedna kobieta miała dysfunk­

cję kanalików nerkowych (białka wiążące retinol w moczu > 338 pg/dobę) [52]. Z ba­

dania tego wynika, że w przypadku braku dysfunkcji nerek, środowiskowe narażenie na kadm zwiększa resorpcję kości u kobiet poprzez bezpośrednie działanie osteotok- syczne ze zwiększoną kalcurią i reaktyw­

nymi zmianami w hormonach kalcyotropo- wych [52]. Staessen et al. wykazał, że ni­

skie środowiskowe narażenie na kadm sprzyja osteoporozie i prowadzi do zwięk­

szonego ryzyka złamań, szczególnie u ko­

biet po menopauzie. Kobiety są bardziej narażone na wystąpienie toksyczności kad­

mu niż mężczyźni [52, 54]. Długotrwałe na­

rażenie na małe dawki kadmu wiązało się z uszkodzeniem kanalików z utratą zdolności do reabsorpcji składników odżywczych, wi­

tamin i minerałów. Straty te obejmują cynk i miedź wiążące się z białkiem wiążącym metale, metalotioneiną(MT), glukozę, ami­

nokwasy, fosfor, wapń, IJ2-MG i białko wią­

żące retinol (retinol-bindingprotein (RBP)).

Nieprawidłowe wydalanie białek o niskiej masie cząsteczkowej, wapnia, aminokwa­

sów, fosforanów i glukozy obserwowane u osób narażonych na kadm wykazuje pew­

ne podobieństwa z zespołem Fanconiego, zaburzeniem genetycznym transportu kana­

lików nerkowych. Poziom kadmu w moczu odzwierciedla obciążenie organizmu w cza­

sie długotrwałego narażenia przed rozwinię­

ciem uszkodzenia nerek i kadm we krwi jest uważany za wskaźnik bieżącej ekspozycji.

Jednakże dla osób > 60 roku życia, kadm we krwi uważany jest za lepsze oszacowa­

nie obciążenia organizmu niż kadm w mo­

czu [50].

Badanie Cadmibel było jednym z pierw­

szych badań w celu sprawdzenia skutków narażenia na niskie dawki wśród 2327 osób w Belgii w latach 1985-1989. Rezultaty po­

kazały, że wydalanie wapnia do moczu wzra­

stało o 10 mg/dobę na każdy 2-krotny wzrost wydalania kadmu do moczu. Stwierdzono zwiększoną wrażliwość na kadm u osób z cukrzycą [50].

Długotrwałe narażenie na wysokie dawki kadmu powoduje chorobę Itai-itai. Choroba ta dotyczy głównie kobiet i charakteryzuje się ciężkim uszkodzeniem funkcji kanalików i kłębuszków nerkowych oraz uogólnioną osteomalacją i osteoporozą, co przyczynia się do wielu złamań i pęknięć kości. Osza­

cowanie spożycia kadmu, na podstawie hi­

storycznych zawartości kadmu w ryżu, w chorobie Itai-itai obszaru endemicznego w 1960 roku wynosiło 600 pg/dobę, a spoży­

cie w ciągu życia szacowało się na 1580 do 2000 mg kadmu [50, 52].

Przekonujące dowody wiążą uszkodze­

nie kanalików nerkowych ze stratą wapnia w moczu, szybką demineralizacją kości i osteoporozą. Akesson et al. wykazali, że uszkodzenie kanalików nerkowych wśród kobiet 53-64 letnich związane było z pozio­

mami kadmu we krwi i w moczu odpowied­

nio 0, 38 pg/L i 0, 67 pg/g kreatyniny. Uszko­

dzenie kłębuszków nerkowych było związa­

ne z kadmem w moczu 0, 8 pg/g kreatyniny.

W innym badaniu, Akesson et al. wykorzy­

stali tę samą populację i wykazali związek obciążenia organizmu ze zmniejszeniem gęstości mineralnej kości. Dowiedli także, że uczestnicy z cukrzycą mieli zwiększoną podatność na skutki kadmu na nerki, a tak­

że, że kobiety po menopauzie były bardziej wrażliwe na skutki na kości wywołane kad­

mem niż kobiety przed menopauzą. Ryzy­

ko osteoporozy wśród kobiet > 50 roku ży­

cia wzrastało o 43% porównując grupy z

zawartością kadmu w moczu na poziomie <

0. 5 i > 1. 0 pg/g kreatyniny. W badaniu pro­

spektywnym flamandzkich kobiet, Schutte et al. stwierdzili wpływ na kości wśród tych z 2-krotnym wzrostem obciążenia organi­

zmu kadmem, ale nie zostały udokumento­

wane efekty na kanaliki nerkowe w popula­

cji [50, 1, 2, 52]. W badaniach na zwierzętach wskazano, że młodsze zwierzęta absorbu­

ją więcej kadmu niż dorosłe. Stwierdzono również, że młode są bardziej wrażliwe niż dorosłe na utratę masy kostnej i zmniejszo­

ną wytrzymałość kości w przypadku nara­

żenia na kadm [6]. Kadm jest szeroko roz­

powszechnionym toksycznym i kancerogen­

nym metalem. W pracach badawczych, na­

rażenie na kadm związane było ze zwięk­

szeniem śmiertelności z powodu wszystkich przyczyn, a także śmiertelności z powodu nowotworów, w tym płuc, prostaty i nerek.

Badania przeprowadzone na populacji za­

mieszkującej silnie zanieczyszczone obsza­

ry wykazały związek między kadmem a zwiększonym ryzykiem umieralności z po­

wodu nowotworu, choroby sercowo - naczy­

niowej czy wszystkich innych przyczyn. Jak­

kolwiek, uczestnicy badań byli narażeni na stosunkowo wysoki poziom kadmu. Skutki śmiertelności narażenia na kadm nie są dobrze opisane w populacjach ogólnych narażonych na mniejsze poziomy tego me­

talu [35].

Mimo, że rudy ołowiu występują natu­

ralnie jako minerały w skorupie ziemskiej, poziomy ołowiu we krwi człowieka są dość niskie w przypadku braku działalności prze­

mysłowej. Szeroki zakres i długotrwałe pro­

wadzenie działalności przemysłowej z oło­

wiem przez tysiąclecia spowodowało, że ołów stał się powszechnym przemysłowym zanieczyszczeniem. Ołów w organizmie jest obecny w 2% we krwi (t1 /2 35 dni) i 95% w kościach i zębinie (t1 /2 20-30 lat). Ołów we krwi może pozostawać na podwyższonym

Przegląd Lekarski 2011 /68/10 797

Stężenia kadmu i ołowiu w próbkach włosów i paznokci pobranych od pacjentów z guzem krtani.

Concentrations of cadmium and lead inhairand nail samples takenfrompatients with laryngealtumor.

Stężenia kadmu i ołowiu w próbkach włosów i paznokci pobranych od pacjentów z guzem migdałka podniebiennego.

Concentrations of cadmiumandleadin hairand nailsamples taken frompatients with palatal tonsil tumor.

poziomie przez wiele lat po przerwaniu dłu­

gotrwałej ekspozycji ze względu na redystry­

bucję z kości. Ostatnie badania epidemio­

logiczne wykazują pozytywny związek mię­

dzy ołowiem we krwi a śmiertelnością, za­

równo z powodu przyczyn ogólnych, cho­

rób układu krążenia, a w niektórych bada­

niach - nowotworów. Główne drogi naraże­

nia i absorpcji ołowiu następują drogą po­

karmową i oddechową (inhalacje). Absorp­

cja w jelitach jest częściowa, uzależniona od formy fizycznej, rodzaju związku che­

micznego ołowiu, a także od obecności in­

nych kationów występujących w składni­

kach odżywczych i dietetycznych, takich jak żelazo i cynk. Mechanizm cząsteczkowy ab­

sorpcji przez płuca jest nieznany, ale po­

wszechnie wiadomo, że jeśli forma fizycz­

na jest respirabilnej wielkości (tj. < 1 pm, tak jak pył ołowiu generowany przez spala­

nie farby ołowiowej), wchłanianie jest wy­

dajne (>90%). Cząsteczki ołowiu o średni­

cy > 2, 5 pm osadzają się w orzęsionych obszarach nosogardła i tchawicooskrzeli dróg oddechowych, gdzie są przesuwane do przewodu pokarmowego przez ruch rzęsek i następnie wchłaniane w jelitach [23, 46, 63, ].

Ołów znajduje się we wszystkich narządach i tkankach; przechodzi również przez barie­

rę krew-mózg i łożysko. Na poziomie mole­

kularnym ołów wiąże się z wieloma białka­

mi, a zwłaszcza grupami tiolowymi i karbok­

sylowymi, naśladuje także wapń w wielu szlakach biologicznych [23, 31]. Większość (75-95%) ołowiu w organizmie znajduje się w kościach, gdzie okres półtrwania wynosi 5-19 lat. Pomiary ołowiu w kościach wska­

zują na skumulowane, długoterminowe na­

rażenie i są najlepszym wyznacznikiem do badań przewlekłych efektów. Okres półtrwa­

nia ołowiu we krwi wynosi około 1 miesią­

ca; poziom we krwi jest powiązany z aktual­

ną ekspozycją. Ołów jest uwalniany z kości poprzez resorpcję, na przykład co następu­

je z wiekiem, a to przyczynia się do pozio­

mów ustalanych we krwi. Osoby starsze w kohorcie N HAN ES III były bardziej prawdo­

podobnie narażone na wyższą skumulowa­

ną ekspozycję na ołów i na ich poziomy oło­

wiu we krwi może nieproporcjonalnie wpły­

wać uwalnianie ołowiu z zapasów w kościach w porównaniu do osób młodszych [51]. Ołów powoduje zaburzenia układu krwiotwórcze­

go poprzez zaburzenia syntezy hemu. Ha­

muje syntezę hemoglobiny i skraca życie krwinek czerwonych. Pobudza erytropoezę, a w późniejszych stadiach powoduje retiku- locytozę i niedokrwistość. Uszkadza układ nerwowy oraz czynność nerek, powoduje zaburzenia układu pokarmowego. Metal ten wywiera wpływ na enzymy zawierające hem, cytochrom P-450 oraz hydroksylazę w ner­

kach. Zaburza czynność Na, K-ATPazy i Ca- ATPazy w mitochondriach [12]. Powoduje za­

burzenia czynnościowe wątroby oraz zwięk­

sza aktywność aminotransferazy asparagi­

nowej (AspAT). Zwiększa także aktywność arginazy. Uszkadza obwodowy układ nerwo­

wy poprzez wpływ na włókna ruchowe, po­

wodując odcinkowądemielinizację lub zmia­

ny zwyrodnieniowe aksonu, a w efekcie po­

rażenie prostowników i opadanie ręki [12].

Ołów może uszkodzić układ nerwowy, nerki i układ rozrodczy [5]. Efekty działania oło­

wiu są takie same, bez względu, czy dosta­

nie się do organizmu drogą oddechową, czy pokarmową. Ołów może oddziaływać na każdy narząd i układ w organizmie. Głów­

nym celem dla toksyczności ołowiu jest układ nerwowy, u dorosłych i dzieci. Długotrwała ekspozycja dorosłych może spowodować gorsze wyniki niektórych badań, które oce-

niająfunkcje układu nerwowego. Może rów­

nież powodować osłabienie w palcach, nad­

garstkach i kostkach. Ekspozycja na ołów powoduje również mały wzrost ciśnienia krwi, zwłaszcza u osób w średnim wieku i osób starszych i może powodować anemię.

Narażenie na wysokie ilości ołowiu może spowodować poważne uszkodzenie mózgu i nerek u dorosłych i dzieci i ostatecznie zgon. U kobiet ciężarnych, wysokie pozio­

my narażenia na ołów mogą spowodować poronienie. U mężczyzn może doprowadzić do uszkodzenia narządów odpowiedzial­

nych za produkcję nasienia [5, 12, 48].

Dzieci są bardziej podatne na zatrucia ołowiem niż dorośli. U dziecka narażonego na duże ilości ołowiu może rozwinąć się anemia, ciężkie bóle brzucha, osłabienie mięśni i uszkodzenie mózgu. Jeśli dziecko narażone jest na mniejsze ilości ołowiu, mogą wystąpić znacznie mniej poważne efekty dotyczące krwi i funkcji mózgu. Na­

wet na znacznie niższych poziomach eks­

pozycji, ołów może wpływać na umysłowy i fizyczny rozwój. Ekspozycja na ołów jest bardziej niebezpieczna dla młodych osób i nienarodzonych dzieci. Szkodliwe skutki ekspozycji kobiet ciężarnych obejmują przedwczesne porody, obniżoną urodzenio- wą masę ciała, zmniejszenie sprawności umysłowej u noworodka, trudności w na­

uce, zahamowanie wzrostu małych dzieci.

Te efekty są częstsze, jeśli matka lub dziec­

ko były narażone na wysoki poziom ołowiu.

Niektóre z tych efektów mogą utrzymywać się nawet po okresie dzieciństwa [5, 12, 48].

Coraz więcej dowodów wskazuje, że ołów wiąże się z szeregiem stanów zdrowotnych, które są również przyczyną zaburzeń funk­

cji poznawczych, w tym nadciśnienie tętni­

cze, podwyższony poziom homocysteiny,

798 Przegląd Lekarski 2011 /68/ 10 M. Seńczuk-Przybyłowska i wsp.

objawy psychiczne [23].

Dwa ważne nawyki - konsumpcja tyto­

niu i alkoholu - były związane z ryzykiem wystąpienia chorób układu krążenia i skut­

ków na funkcje poznawcze. Liczne badania konsumpcji tytoniu i alkoholu i ich związków z funkcją poznawczą są sprzeczne [23].

Efekty toksyczne narażenia na wysoki poziom ołowiu wśród dorosłych w pracy i w wyniku zatruć obejmują zaburzenia neuro­

logiczne i zaburzenia czynności nerek jak również wpływ na inne narządy [4]. Środo­

wiskowe narażenie na ołów - ekspozycja znacznie niższa niż ta występująca w śro­

dowisku pracy - jest związane z długo utrzy­

mującymi się skutkami ubocznymi, w szcze­

gólności na ciśnienie tętnicze krwi, funkcje nerek, funkcje poznawcze. Najnowsze ba­

dania sugerują, że nawet poziomy ołowiu we krwi, które są obecnie typowe u mieszkań­

ców Stanów Zjednoczonych, są związane z zaburzeniami czynności nerek i chorobą tęt­

nic obwodowych [37-38, 51, 58, 64]. Ołów wydaje się zmniejszać odporność i zwięk­

szać śmiertelność zwierząt doświadczal­

nych. Osłabia produkcję przeciwciał. Istnie­

ją pewne dowody sugerujące, że pracowni­

cy, u których stężenie ołowiu we krwi wyno­

siło 20-85 pg/100 ml mogą być bardziej po­

datni na przeziębienia, ale w przypadku ma­

jących stężenie ołowiu we krwi na poziomie

<50 pg/100 ml nie wykazano znaczących zmian immunologicznych. Zwiększony pro­

cent i wzrost bezwzględnej liczby limfocy­

tów B był obserwowany u pracowników, u których stężenie ołowiu we krwi wynosiło

>50 pg/100 ml [18].

Zmiany nowotworowe, w tym nowotwo­

ry głowy i szyi związane są z narażeniem na czynniki środowiskowe. W wielu bada­

niach wykazano, że palenie tytoniu jest waż­

nym czynnikiem etiologicznym w chorobach nowotworowych. Dym tytoniowy zawiera wiele grup związków o udowodnionym dzia­

łaniu toksycznym i kancerogennym. Jedną z grup są metale ciężkie, takie jak toksycz­

ny ołów czy kancerogenny kadm.

Celem pracy było zbadanie poziomów tych dwóch metali we włosach i paznokciach stanowiących materiały alternatywne w sto­

sunku do krwi i moczu pacjentów z nowo­

tworami głowy i szyi.

Materiał i metody

Zgodę na przeprowadzenie badań wydalaKomisja Bioetyczna przy UniwersytecieMedycznymim.Karola Marcinkowskiego w Poznaniu nr 670/08 w dniu 12. 06. 2008 r.

Grupębadaną stanowili pacjenci Kliniki Otolaryn­ gologii i Onkologii Laryngologicznej Uniwersytetu Me­ dycznego w Poznaniu(SPSK nr 2) z nowotworami gło­

wy i szyi. Pacjentów stanowiło 37 mężczyzn z guzem dna jamy ustnej,guzem języka,guzem krtani,bądź gu­ zem migdalka podniebiennego.

Wszyscy pacjenciwyrazilizgodęna udział w bada­

niu oraz otrzymali niezbędne dla nich informacje, doty­ czące celu prowadzonych badań.

W badaniach zastosowano metodęankietową z wykorzystaniem opracowanego wLaboratorium Badań Środowiskowych KatedryiZakładu Toksykologii UMkwe­ stionariusza ankiety.

Jako materiał biologiczny w niniejszym badaniu wy­

korzystano włosyi paznokcie.

Włosy - od osób, które nie farbująwłosów; próbki włosów pobierano z okolic potylicy.

Wprzypadku osób, które farbują włosypobierano

kilka porcji wróżnych miejscach z tyługłowy i odcinano fragmenty włosów z odrostów. W miaręmożliwości próbki odcinanozapomocą nożyczek ceramicznych.Pobiera­

no zawsze nieco więcejwłosów, by uwzględnić niewiel­

kie straty podczas przygotowywania (mycie, cięcie na drobno). Optymalna odważka próbki wynosiła ok. 0,2 g.

Pomyciu włosy krojono na odcinki ok. 0,5-1cm.

Paznokcie - od osób,które nie malują paznokci;

próbkipobierano z oburąk i nóg.Ilość próbki zależy od tego czy jest to mężczyznaczy kobieta. Zreguły,pa­

znokcie odmężczyzn sąwiększe igrubsze. Wtakim przy­

padku wystarczą2-3 paznokcie. Od kobiet należy po­

brać więcej paznokci. Sumarycznamasapróbki musi być co najmniej0,7-0,1 g.

Rozdrobnienieprzewidywanotakże po procesie mycia próbki.

Próbki poddano procesowi mycia za pomocą. 1%

Tritonu, wodyorazmetanolu.

Po zakończeniu mycia, próbki przenoszono do na­

czynekwagowych i suszono.

Próbki włosów i paznokci poddanomineralizacji, a następnie oznaczaniu ilościowemu metodą ICP-MS.

Mineralizacjęprowadzono w mineralizatorze ciśnie­

niowymfirmy Mars 5X (Cem-USA), następnie oznacza­

nie przeprowadzono za pomocą spektrometruICP-MS Elan DRC-e zanalizatorem kwadrupolowym - Perkin- Elmer, Germany.

Wyniki

Pacjentów stanowiło 37 mężczyzn z gu­

zem dna jamy ustnej, guzem języka, guzem krtani i guzem migdałka podniebiennego.

Wszyscy pacjenci palili tytoń lub nadal palą.

W trakcie badania tylko 4 pacjentów paliło nadal papierosy. Wszyscy pili lub nadal piją alkohol. Pacjenci mieli w trakcie badania 40 lub więcej lat. Większość pacjentów pocho­

dziła z miasta poniżej 100 000 mieszkań­

ców oraz ze wsi, tylko trzech pacjentów za­

mieszkiwało miasto powyżej 100 000 miesz­

kańców.

W próbkach włosów i paznokci oznaczo­

no stężenia kadmu i ołowiu. Pierwszy etap analizy dotyczył mineralizacji prób w apara­

cie MARS 5X, CEM, a następnie oznacza­

no ilościowo metale za pomocą spektrome­

tru ICP-MS Elan DRC-e z analizatorem kwa­

drupolowym. Oznaczone stężenia kadmu i ołowiu w próbkach włosów i paznokci w przy­

padku poszczególnych nowotworów przed­

stawiono w tabeli 1.

W grupie pacjentów z guzem dna jamy ustnej przy pomiarze stężenia ołowiu w pa­

znokciach stwierdzono różnicę statystycz­

nie istotną w stosunku do stężenia we wło­

sach przy poziomie istotności p<0, 05 (Ta­

bela 1).

U pacjentów z guzem migdałka podnie­

biennego przy pomiarze stężenia kadmu we włosach stwierdzono różnicę staty­

stycznie znamienną w stosunku do guza ję­

zyka przy poziomie istotności p<0, 05 (tabe­

la I).

W grupie osób z guzem migdałka pod­

niebiennego przy pomiarze stężenia kadmu w paznokciach stwierdzono różnicę staty­

stycznie znamienną w stosunku do guza ję­

zyka przy poziomie istotności p<0, 05 oraz różnicę statystycznie znamienną w stosun­

ku do guza krtani przy poziomie istotności p<0, 1 (tabela I).

W grupie pacjentów z guzem migdałka podniebiennego przy pomiarze stężenia oło­

wiu w paznokciach stwierdzono różnicę sta­

tystycznie znamienną w stosunku do guza dna jamy ustnej przy poziomie istotności p<0, 05 oraz różnicę statystycznie znamien­

ną w stosunku do guza języka przy pozio­

mie istotności p<0, 1 (tabela I).

Średnie stężenia kadmu i ołowiu w prób­

kach włosów i paznokci pobranych od pa­

cjentów z guzem dna jamy ustnej przedsta­

wia rycina 1. Wykazano wyższe stężenie kadmu w próbkach paznokci niż włosów. W przypadku ołowiu zaobserwowano staty­

stycznie istotne większe stężenie w paznok­

ciach niż we włosach.

Średnie stężenia kadmu i ołowiu w prób­

kach włosów i paznokci pobranych od pa­

cjentów z guzem języka przedstawia rycina 2. Stężenie kadmu w tym przypadku jest większe w próbkach włosów niż paznokci.

Stężenie ołowiu w próbkach włosów i pa­

znokci jest porównywalne.

Średnie stężenia kadmu i ołowiu w prób­

kach włosów i paznokci pobranych od pa­

cjentów z guzem krtani przedstawia rycina 3. Stężenie kadmu jest większe w próbkach włosów niż paznokci. Stężenie ołowiu jest również wyższe w próbkach włosów niż pa­

znokci.

Średnie stężenia kadmu i ołowiu w prób­

kach włosów i paznokci pobranych od pa­

cjentów z guzem migdałka podniebiennego przedstawia rycina 4. Wykazano, że stęże­

nie kadmu jest nieznacznie większe w prób­

kach włosów niż paznokci. Stężenie ołowiu jest większe w próbkach włosów niż paznok­

ci.

Średnie stężenia kadmu w próbkach włosów i paznokci pobranych od pacjentów z guzem dna jamy ustnej, guzem języka, guzem krtani i guzem migdałka podniebien­

nego przedstawia rycina 5. W przypadku pacjentów z guzem krtani obserwuje się większe stężenie kadmu we włosach w sto­

sunku do innych nowotworów. Stężenie kad­

mu w paznokciach jest natomiast zbliżone do stężeń tego metalu w próbkach paznok­

ci pobranych od pacjentów z guzem dna jamy ustnej i guzem języka. Stężenie kad­

mu w próbkach włosów i paznokci pobra­

nych od pacjentów z guzem migdałka pod­

niebiennego jest mniejsze od stężeń tego metalu we włosach i paznokciach pacjen­

tów z guzem dna jamy ustnej, guzem języ­

ka i guzem krtani. Zaobserwowano staty­

stycznie znamienne mniejsze stężenie kad­

mu w próbkach włosów pobranych od pa­

cjentów z guzem migdałka podniebiennego w stosunku do próbek włosów od pacjen­

tów z guzem języka. Wykazano również sta­

tystycznie znamienne mniejsze stężenie tego metalu w próbkach paznokci od pacjen­

tów z guzem migdałka podniebiennego w stosunku do próbek paznokci od pacjentów z guzem języka i guzem krtani.

Średnie stężenia ołowiu w próbkach wło­

sów i paznokci pobranych od pacjentów z guzem dna jamy ustnej, guzem języka, gu­

zem krtani i guzem migdałka podniebienne­

go przedstawia Rycina 6. Najwyższe stęże­

nie ołowiu w próbkach włosów zaobserwo­

wano w przypadku guza krtani. Najniższe stężenie tego metalu w próbkach włosów występuje u pacjentów z guzem dna jamy ustnej, u których z kolei zaobserwowano najwyższe stężenie ołowiu w próbkach pa­

znokci. W próbkach paznokci pobranych od pacjentów z guzem dna jamy ustnej otrzy­

mano różnicę statystycznie istotną w sto­

sunku do stężenia we włosach. Najniższe

Przegląd Lekarski 2011 /68/10 799

Rycina 5

Stężenia kadmu w próbkach włosów i paznokci pobranych od pacjentów z guzem dna jamy ustnej, guzem języka, guzem krtani i guzem migdałka podniebiennego.

Concentrations ofcadmium in hairand nail samples takenfrom patients with floor of themouth tumor, tongue tumor, tumor of thelarynxand palatal tonsil tumor.

Rycina 6

Stężenia ołowiu w próbkach włosów i paznokci pobranych od pacjentów z guzem dna jamy ustnej, guzem języka, guzem krtani i guzem migdałka podniebiennego.

Concentrations of lead in hair andnailsamples takenfrom patients with floor ofthe mouth tumor, tongue tumor, tumorof the larynx andpalataltonsiltumor.

stężenie ołowiu w paznokciach występuje u chorych z guzem migdałka podniebienne­

go. Wykazano statystycznie znamienne mniejsze stężenie tego metalu w próbkach paznokci pobranych od pacjentów z guzem migdałka podniebiennego w stosunku do próbek paznokci od pacjentów z guzem dna jamy ustnej i guzem języka.

Omówienie

Co najmniej 75% nowotworów głowy i szyi jest związane z paleniem papierosów i spożyciem alkoholu. Dokładne zrozumienie związku każdego z tych czynników podczas abstynencji w stosunku do drugiego z ryzy­

kiem nowotworu głowy i szyi jest niezbęd­

ne, by wyjaśnić mechanizm kancerogene- zy głowy i szyi, i aby ocenić skuteczność interwencji mających na celu kontrolę obu czynników ryzyka [21]. Mimo, że co najmniej 75% nowotworów głowy i szyi zdiagnozo- wanych w uprzemysłowionych regionach jest związanych z paleniem papierosów i spożywaniem alkoholu, poszczególny wkład tych czynników ryzyka dla niebezpieczeń­

stwa nowotworów głowy i szyi jest niejasny, ponieważ te dwa nawyki są silnie ze sobą powiązane [3, 21]. Metale zawarte w dymie tytoniowym odgrywają kluczową rolę w pa­

tofizjologii prawie wszystkich chorób spowo­

dowanych paleniem: nowotworów, przewle­

kłych obturacyjnych chorób płuc, chorób układu krążenia, zwyrodnień siatkówki, za­

burzeń neurologicznych, zaburzeń czynno­

ści nerek, zwyrodnień kości, zaburzeń ukła­

du immunologicznego i problemów podczas rozwoju zarodka. Zasadniczo, metale dymu tytoniowego i selen w ilościach dostarcza­

nych przez palenie papierosów mogą być podzielone na: niesklasyfikowane jako nie­

bezpieczne dla zdrowia człowieka (glin, mangan, nikiel, rtęć, wanad), niebezpiecz­

ne z powodu kumulacji w obiegu/innych narządach (kadm, chrom, ołów), niebez­

pieczne ze względu na pośrednią regulację w dół (ang. down-regulation) (selen) i nie­

określone (miedź, cynk). Regulacja w dół niektórych pierwiastków (selen, cynk) ma szczególne znaczenie, ponieważ podkreśla, że: (I) metale konkurują ze sobą o miejsca akceptorowe oraz, że (II) przez takie same lub podobne mechanizmy metale toksycz­

ne mogą również interferować z kationami o wysokim znaczeniu fizjologicznym (np.

wapń i ołów) [7].

Oprócz znanego związku pomiędzy pa­

leniem tytoniu i rakiem płuca, w dużych ba­

daniach epidemiologicznych wykazano związek palenia z kilkoma innymi nowotwo­

rami, zarówno ze względu na bezpośredni kontakt produktów palenia ze specyficzny­

mi narządami, bądź narażenia organu po­

przez krew. Długa lista nowotworów zwią­

zanych z paleniem tytoniu obejmuje nos, jamę ustną, część ustną gardła, część krta­

niową gardła, krtań, przełyk, trzustkę, pę­

cherz moczowy, nerki, żołądek, wątrobę, jelito grube, szyjkę macicy i białaczkę szpi­

kową [56]. Dym tytoniowy zawiera metale, które są katalizatorami i mogą przyspieszać procesy fizjologiczne, co prowadzi do stre­

su oksydacyjnego (np. miedź w reakcji Fen- tona) i w konsekwencji do uszkodzeń i sta­

nu zapalnego, co ponownie prowadzi do chorób sercowo - naczyniowych, nowotwo­

rów, chorób zwyrodnieniowych i starzenia się [7]. Kadm wykazuje działanie rakotwór­

cze. Metal ten może indukować wiele typów nowotworów (np. nerek, prostaty, trzustki, jąder). Ze względu na to, że stanowi główny czynnik nowotworowy dymu tytoniowego, zwiększa u ludzi ryzyko wystąpienia raka płuca. Jeden papieros zawiera 1 pg Cd, z czego 10% dostaje się do płuc podczas pa­

lenia [17]. Przeprowadzone badania epide­

miologiczne wykazały związek między na­

rażeniem na kadm (drogą oddechową i po­

karmową) a występowaniem nowotworów u ludzi. International Agency for Research on Cancer - IARC (Międzynarodowa Agencja Badań nad Rakiem) w 1993 r. umieściła kadm na czele listy czynników rakotwór­

czych u ludzi, a jony Cd (II) zostały zaliczo­

ne do klasy I substancji kancerogennych [13, 19, 24, 53, 61, 60]. Badania własne wykazały, że w przypadku guza krtani obserwuje się znacznie większe stężenie kadmu we wło­

sach w stosunku do innych nowotworów.

Stężenie kadmu w paznokciach jest nato­

miast zbliżone do stężeń tego metalu w próbkach paznokci pobranych od pacjentów z guzem dna jamy ustnej i guzem języka.

Stężenie kadmu w próbkach włosów i pa­

znokci pobranych od pacjentów z guzem migdałka podniebiennego jest wyraźnie mniejsze od stężeń tego metalu we włosach i paznokciach pacjentów z guzem dna jamy ustnej, guzem języka i guzem krtani (rycina 5). W próbkach włosów pacjentów z guzem migdałka podniebiennego otrzymano różni­

cę statystycznie znamienną w stosunku do guza języka, natomiast w próbkach paznokci tych pacjentów otrzymano różnicę staty­

stycznie znamienną w stosunku do guza języka oraz różnicę statystycznie znamien­

ną w stosunku do guza krtani (tabela I).

Może to świadczyć o tym, że kadm ma zróż­

nicowany wpływ na powstawanie nowotwo­

rów w obrębie głowy i szyi. Większe stęże­

nia kadmu w próbkach włosów i paznokci u pacjentów z guzem języka i guzem krtani niż u pacjentów z guzem migdałka podnie­

biennego mogą świadczyć o najsilniejszym wpływie tego metalu na kancerogenezę wymienionych nowotworów, tj. guza języka i guza krtani. W dużych dawkach kadm ma

800 Przegląd Lekarski 2011 /68/10 M. Seńczuk-Przybylowska i wsp.

słabą bezpośrednią aktywność genotok- syczną [36]. Uszkodzenia DNA, tj. mutacje, aberracje chromosomowe, fragmentacja nici są wynikiem pośredniego działania tego metalu [15]. Z wielu przeprowadzonych ba­

dań wynika, że kancerogenne działanie kad­

mu jest związane ze stresem oksydacyjnym, jaki powstaje w komórkach, które są nara­

żone na jego działanie i osłabieniem w nich obronnych mechanizmów antyoksydacyj- nych [43]. Przy obniżonym potencjale anty­

oksydacyjnym w komórkach nadmiar reak­

tywnych form tlenu (RFT) sprzyja aktywacji protoonkogenów, prowadząc do nadmierne­

go wytwarzania produktów białkowych sty­

mulujących proliferację [8, 9, 28]. Osłabie­

nie obronnych mechanizmów antyoksyda- cyjnych może być wynikiem interakcji kad­

mu z cynkiem, miedzią, żelazem lub sele­

nem czego efektem jest obniżenie aktyw­

ności enzymów antyoksydacyjnych: dysmu- tazy ponadtlenkowej, katalazy i peroksyda­

zy glutationowej [13, 29]. Waisberg etal. [62]

wykazali, że mechanizm kancerogennego działania kadmu może wynikać z zakłóce­

nia sygnalizacji międzykomórkowej i uszko­

dzeń cytoszkieletu prowadzących do zmian w adhezji komórek odgrywającej główną rolę w regulacji wzrostu, różnicowania się i mi­

gracji komórki. Jest to związane ze zdolno­

ścią kadmu do modyfikacji E-kadheryn i B- katenin, które odpowiadają za integralność tkanek. E-kadheryny sątransbłonowymi gli- koproteinami odpowiedzialnymi za prawidło­

we przyleganie komórek w tkance. B-Kate- niny są cząsteczkami sygnalizacyjnymi w komórce, które mogą się przemieszczać do jądra i wiązać z czynnikami transkrypcyjny- mi zmieniającymi ekspresję wielu genów, m.

in. c-jun i c-myc [28, 60, 62]. Kadm zastępu­

je jony wapnia w glikoproteinie błonowej - E-kadherynie. E-Kadheryny mają dwie do­

meny: zewnątrzkomórkową wiążącą jony wapnia i wewnątrzkomórkową, która po­

przez B-kateniny zapewnia połączenie ze szkieletem komórki. Zastępowanie wapnia przez kadm prowadzi do zmian w konfor­

macji E-kadheryn, czego efektem jest nisz­

czenie połączeń międzykomórkowych i ak­

tywacja B-katenin, niekontrolowana prolife­

racja i zaburzenia apoptozy, co sprzyja po­

wstawaniu nowotworów [41, 45, 44]. The In- ternational AgencyforResearch on Cancer zaklasyfikowała ołów nieorganiczny jako prawdopodobnie kancerogenny u ludzi (gru­

pa 2A) w oparciu o ograniczone dowody u ludzi i oczywiste dowody u zwierząt. Ołów organiczny pozostał niesklasyfikowany ze względu na niewystarczającą ilość dowodów na działanie rakotwórcze u ludzi i zwierząt (grupa 3) [25]. Zaobserwowano zwiększo­

ne ryzyko wystąpienia guzów mózgu u osób zawodowo narażonych na działanie ołowiu [47, 59]. W badaniach epidemiologicznych wykazano słaby związek między naraże­

niem na ołów nieorganiczny a wystąpieniem raka płuca, żołądka, oraz w mniejszym stop­

niu, nowotworów nerek i mózgu [25, 26, 49, 55]. W badaniu przeprowadzonym przez Rousseau et al. [49] wykazano znacznie podwyższony iloraz szans między naraże­

niem na ołów organiczny a wystąpieniem raka żołądka. Jak przedstawiono na rycinie 6 najwyższe stężenie ołowiu w próbkach włosów obserwuje się w przypadku guza

krtani. Najniższe stężenie tego metalu w próbkach włosów występuje u pacjentów z guzem dna jamy ustnej, u których z kolei obserwuje się najwyższe stężenie ołowiu w próbkach paznokci. Najniższe stężenie oło­

wiu w paznokciach występuje u chorych z guzem migdałka podniebiennego (rycina 6).

W próbkach paznokci pobranych od pacjen­

tów z guzem dna jamy ustnej otrzymano różnicę statystycznie istotną w stosunku do stężenia we włosach (tabela I). W próbkach paznokci pobranych od pacjentów z guzem migdałka podniebiennego otrzymano różni­

cę statystycznie znamienną w stosunku do guza dna jamy ustnej oraz różnicę staty­

stycznie znamienną w stosunku do guza języka (tabela I). Może to świadczyć o udzia­

le ołowiu w patogenezie powstawania no­

wotworów w obrębie głowy i szyi, a kon­

kretnie guza dna jamy ustnej i guza języka.

Badania potwierdzające wpływ ołowiu na kancerogenezę nowotworów w obrębie gło­

wy i szyi wymagają kontynuacji.

Wszyscy pacjenci podczas badania byli palaczami tytoniu bądź byłymi palaczami.

Niezbędne są dalsze badania by potwierdzić uzyskane wyniki i wpływ metali, tj. kadmu i ołowiu, na patogenezę powstawania nowo­

tworów w obrębie głowy i szyi, a konkretnie guza dna jamy ustnej, guza języka, guza krta­

ni i guza migdałka podniebiennego.

Wnioski

1.

Stężenie kadmu i ołowiu we włosach, jak i paznokciach u pacjentów z poszcze­

gólnymi guzami (dna jamy ustnej, języka, krtani, migdałka podniebiennego) było zróż­

nicowane. Maksymalne stężenie kadmu i ołowiu zaobserwowano we włosach pacjen­

tów z rakiem krtani, w przypadku ołowiu obserwowano również wysokie stężenie w paznokciach pacjentów z guzem dna jamy ustnej.

2.

W przypadku kadmu różnice staty­

stycznie znamienne pomiędzy stężeniem we włosach i paznokciach zaobserwowano w przypadku guza dna jamy ustnej i krtani.

3.

Dla ołowiu różnice statystycznie zna­

mienne pomiędzy stężeniem we włosach i paznokciach zaobserwowano w przypadku guza dna jamy ustnej, natomiast znaczne różnice wykazano również w przypadku guza krtani i migdałka podniebiennego, ale ze względu na dużą rozbieżność wyników nie były one statystycznie istotne.

4.

Dotychczasowe badania wskazują na różnice stężenia pierwiastków w badanych materiałach alternatywnych w zależności od schorzenia, jak również na statystyczne róż­

nice pomiędzy stężeniem we włosach i pa­

znokciach, co świadczy o braku możliwości zamiennego stosowania tych dwóch mate­

riałów alternatywnych w ocenie narażenia na kadm i ołów.

5.

Niezbędne są dalsze badania, które wskazałyby, który z materiałów alternatyw­

nych, włosy czy paznokcie jest lepszy w ocenie narażenia na te dwa pierwiastki u pacjentów z nowotworami głowy i szyi.

Piśmiennictwo

1. Akesson A., Lundh T., Vahter M. et al.: Tubular and glomerular kidney effects in Swedish women with low environmental cadmiumexposure. Environ. Health Perspect. 2005,113,1627.

2. Akesson A., Bjellerup P., Lundh T. et al.: Cadmium-

induced effects on bone in a population-based study ofwomen. Environ. Health Perspect. 2006, 114,830.

3. Applebaum K. M., McClean M. D., Nelson H. H. et al.: Smoking modifiesthe relationship between XRCC1haplotypes andHPV16-negative head and neck squamous cell carcinoma. Int. J. Cancer. 2009, 124, 2690.

4. ATSDR. Toxicological Profile for Lead. Atlanta, GA:

AgencyforToxicSubstances and Disease Registry.

1999.

5. ATSDR: Division of Toxicology and Environmental MedicineToxFAQsTM,2007, http: //www.atsdr. cdc. gov/tfacts13.pdf

6. ATSDR: Division of Toxicology and Environmental MedicineToxFAQsTM,2008, http: //www.atsdr.cdc. gov/tfacts5.html

7. Bernhard D., Rossmann A., Wick G.: Metals inCiga­ retteSmoke.Life. 2005, 57, 805.

8. Beyersmann D., Hechtenberg S.: Cadmium, Gene Regulation, andCellular Signalling in Mammalian Cells. Toxicol. Appl. Pharmacol. 1997, 144, 247.

9. Beyersmann D.: Effects of carcinogenic metals on gene expression. Toxicol.Lett. 2002,127,63.

10. Bjórkman L, Vahter M., Pedersen N. L.: Both the environ-ment and genes are important forconcen­

trations of cadmium and lead In blood.Environ.

Health Perspect.2000,108, 719.

11. Cao Y., Chen A., Radcliffe J. et al.: Postnatal Cad­ miumExposure, Neurodevelopment, and Blood Pressure in Childrenat2, 5, and 7 Years of Age.

Environ. HealthPerspect. 2009,117, 1580.

12. Chmielnicka J.: Toksycznośćmetalii półmetali (metaloidów).W: W. Seńczuk: Toksykologia współczesna. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2005.

13. Czeczot H., Skrzycki M.: Cadmium - element com­

pletely unnecessaryforthe organism. Postępy Hig.

Med. Dosw.(online), 2010, 64, 38.

14. Doroszyńska-Tomczyk M.: Analizawpływu palenia papierosówna występowanie wybranych chorób głowyi szyi. Przegl. Lek. 2007, 64, 642.

15. Filipie M., Fatur T.,Vudrag M.: Molecular mecha­

nisms of cadmium induced mutagenicity. Hum. Exp.

Toxicol. 2006, 25, 67.

16. Flier J. S., Underhill L. H., Saul Lieber Ch.: Medi­

cal disorders of alcoholism. TheNew Engl. J. Med.

1995, www.nejm.org.

17. Florek E., Piekoszewski W.: Toksyczność substancji uzależniających. W: W.Seńczuk: Toksykologia współczesna. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2005.

18. Gidlow D. A.: Lead toxicity. OccupationalMedicine.

2004, 54, 76.

19. Goyer R. A., Liu J., Waalkes M. P.: Cadmium and cancer of prostate and testis. BioMetals. 2004, 17, 555.

20. Habrat B.: Szkody zdrowotne spowodowane alkoholem. Springer PWN, Warszawa, Polska.1996.

21. Hashibe M., Brennan P., Benhamou S. et al.: Al­ cohol Drinking in Never Users of Tobacco, Cigarette Smoking in Never Drinkers, and theRiskof Head and Neck Cancer: Pooled Analysis in the Interna­ tionalHead and Neck Cancer Epidemiology Con­

sortium.J. Natl. CancerInst. 2007, 99, 777.

22. Health statistics, key data on health 2002, Eurostat, 2003.

23. Hu H., Shih R., Rothenberg S. et al.: The Epidemi­ ology of Lead Toxicity in Adults: Measuring Dose and Consideration of OtherMethodologicIssues. Environ.

Health Perspect. 2007, 115, 455.

24. Ilyasova D., Schwartz G. G.: Cadmium and renal cancer.Toxicol. Appl. Pharmacol. 2005, 207, 179.

25. InternationalAgency for Research on Cancer.IARC monographs on the evaluation ofcarcinogenic risks to humans. Vol.87.Inorganicand organic lead com­

pounds. Lyon, France: InternationalAgencyfor Re­

searchon Cancer. 2006. http://www.cancer. org/

docroot/ped/content/ped_1_3x_lead. asp 26. International Agency for Research onCancer. Re­

port on Carcinogens, 11th edition. Lead and Lead Compounds. 2006. http: //ntp.niehs. nih.gov/ntp/roc/

eleven th/profiles/s 101 lead. pdf

27. Jarup L, Akesson A.: Currentstatus of cadmium as anenvironmental health problem. Toxicol Appl Pharmacol. 2009, 238, 201.

28. Joseph P., Muchnok TK., Klishis M. L. et al.: Cad­

mium-Induced CellTransformation and Tumorigen- esis Are Associated with Transcriptional Activation

Przegląd Lekarski 2011 /68/10 801