Seria: A U T O M A T Y K A z. 61 Nr kol. 701
Stanisław KOWALIK
OBLICZANIE' ŚR EDNIED ILOŚCI KO MÓ RE K BIAŁACZKOWYCH
W CYKLU MITO TY CZ NY M W PRZYPADKU SW OB OD NE GO ROZWODU CHOROBY
St r e a z c z e n i e . w pracy przedstawiono rozważania dotyczące śred
nie J~iTó?cl~l<omórek białaczkowych w poszczególnych fazach cyklu mi to ty cz ne go w czasie swobodnego rozwoju choroby. Wy pr ow ad zo no pew
ne wzory w oparciu o pojęcie średniego czasu trwania fazy i wzmoc
nienia w cyklu nitotycznym.
W pracy tej w y ko rz ys ta my model cyklu mitotycznego komórki w przypadku ostrej llmfoblastycznej białaczki, który został opracowany w Stanach Zjed
noczonych na podstawie kilkuletnich badań na ludziach. Op isany został on w pracach [l] , [2], [3] , [4]. Model ten przedstawia rysunek 1. Na rysunku tym zaznaczono fazę spoczynkową GO, fazę G 1 , fazę syntezy S, fazę G 2 , fa
zę Imitozy M oraz dodatkowo fazę T, która oznacza śmierć komórki. Strzałki oznaczają kolejność występowania faz, a liczby przy strzałkach prawdopo
dobieństwo przejścia do fazy następnej. Wy kr es y funkcji zaznaczone obok faz określają czas trwania poszczególnych faz. Sę to funkcje gęstości pr awdopodobieństwa czasu pobytu komórek w tych fazach. W p r o wa dz am y poję
cie średniego cza3U trwania fazy oę . Czas ten wyraża się wzorem
To
f mJ t V t)dt
(1)gdzie fęy(t) oznacza funkcję gęstości prawdopodobieństwa czasu pobytu komórek w fazie # -
Definicja 1
W z mo cn ie ni em układu komórkowego na zywamy średnią wartość stosunku ilo
ści komórek na wyjściu układu do ilości komórek na wejściu układu.
Wn iosek 1
Wz mo cn ie ni e w jednej fazie, w której liczba komórek nie zmienia się, równa się sumie prawdopo do bi eń st w przejścia do faz następnych.
Wniosek 2
W z m o cn ie ni e w szeregowym połączeniu faz równa się iloczynowi poszcze
gólnych wzmocnień.
170 S. Kowalik
d(t>
Rys. 2. Pr ze ks zt ał co ny model cyklu
i
Rys. 1. Model cyklu mitotycznego komórki
Uwaga 1
W fazie mitozy 'dokonywany jest podział komórek. 2 jednej po ws ta ję dwie nowe Identyczne. W innych fazach cyklu mitotycznego to zjawisko nie za
chodzi. Przyjmujemy, że mitoza zawiera w sobie wz mo cnienie 'wewnętrzne"
wynikające z dzielenia się komórek. W związku z tym wz mo cn ie ni e w tej fa
zie należy pomnożyć przez 2.
Wprowadzamy oznaczenia dotyczące rysunku 1
k, - prawdopodobieństwo przejścia z fazy M do fazy GO, k2 - prawdopodobieństwo przejścia z fazy M do fazy G 1 , W - wzmocnienie w cyklu.
Zajmiemy się teraz określeniem średniej ilości komórek w cyklu mito- tycznym. Cykl ten przedstawiamy w postaci. Jak na rysunku 2. W oparciu o strukturę cyklu mitotycznego i czasy trwania po sz czególnych faz wpro wa dz i
my wzory podajęce. Jaka Jest średnia ilość komórek w kolejnych chwilach czasu w całym cyklu i w poszczególnych Jego fazach. Wielkości okre ś
lone wzorem (l) ( oę = GO.. G 1 , G 2 , S, M) traktujemy Jako opóźnienia czasowe, tj. komórka wchodząca w fazę of opuszcza tę fazę po czasie . Układ na
rysunku 2 składa się więc z samych op óźnień czasowych i wy od rę bn io ne go wzmocnienia W całego układu. M a m y więc:
^1 P 1 m k Ł + k2
p2 - k r H r (2)
W = 2 . (kx + k2 )
Komórka będęca w cyklu mi to ty bz ny m przech od zi nast ęp uj ęc e fazy GO, G 1 , S , G 2 , M - z praw do po do bi eń st wem
lub
Gl, S, G2, M - z p r a w d o po do bi eń st wem P 2 >
O z na cz am y ór ednie czasy po szczególnych gałęzi cyklu
\
B1 = TG O + TG1 + TS, ł TG2 + TM
B2 " T G1 + T S + T G 2 + TM
(3)
Równanie opisujęce układ ma postać 2’
d(t ) - W . p i - d i t - B ^ (4) 1=1
gdzie d(t) oznacza d o p ł y w komórek w chwili t.
Wykorz ye tu ję c teorię równań różnicowych [5], [6], [7] można podać dla układu z rysunku 2 w z ó r na lloóć komórek. W tym celu należy rozwięzać rów- nśnie charakte ry st yc zn e [5], [7] tego układu. Ró wnanie ma postać
] T P i . E B i -'i- (5)
i»l
Funkcja d(t) w takim uk ła dz ie [7] wyraża się wzorem
d(t) - d (O ) . E* (6)
gdzie E Jest ro zw ięzaniem równania (5).
172 S. Kowalik
Ilość komórek w cyklu Jest więc całkę określonę wzorem
K t )
l :
. (l-E_ T ś r ) . E*» K O ) . E*
ln E
d(t)dt (7)
gdzie T ^ r podaje wzór (lO), a 1(0) oznacza ilość komórek w chwili roz
poczęcia obserwacji populacji. Funkcja l(t) pozwala obliczyć ilość komó
rek po czasie t na podstawie znajomości ilości komórek w dowolnej chwi
li przyjętej Jako chwila zerowa. W przypadku choroby białaczki, gdy ilość komórek białaczkowych w organizmie Jest zbyt duża, w t e d y człowiek umiera.
Należy możliwie w c ze śn ie rozpoczęć leczenie. W zwięzku z istnieniem le
ków dziBłaJęcych wybi or cz o na poszczególne fazy cyklu mi to tycznego istot
na Jest też znajomość ilości komórek w po sz czególnych fazach cyklu.
Pr ze jd zi em y teraz do określenia w s p ó łc zy nn ik ów proporcj on al no śc i r,
r /
w s k e z u j ę c y c h , jaka częśc komórek znajduje się średnio w każdej fazie.
Ukła d z rysunku 2 pr ze ks zt ał ca my do postaci, Jak na ry3unku 3.
W
Rys. 3. Model cyklu mito ty cz ne go w postaci szeregowego połęczenia faz
Równanie charakte ry st yc zn e tego układu ma postać
-T r 1
(8)
g d z i e :
T śr ” TG0' + TG1 + T S + T G 2 + TM (9)
Znajęc rozwlęzanie E równania (5) oraz wzmo cn ie ni e W na podstawie rów
nania (2) o b li cz am y czas zast ęp cz y cyklu T ^ r
T log VI
śr “ log E ' 10)
Z kolei obliczamy czas zastępczy TG O 1
Czas T śr traktujemy jako C Z 8 3 życia komórki w cyklu mitotycznym.
komórki powstaję w fszie mi to zy i życie ich rozpoczyna się od momentu Nowe
o- puszczenia tej fazy. Koniec życia pojedynczej komórki następuje po czasie T ^ r tj. po zakończeniu fazy mitozy. W t e d y życie swoje zaczynaję dwie no
we komórki powsta ję ce z poprzedniej. M o ż e m y też czas T ^ r traktować jako drogę, którę ma przebyć komórka, średnię czasu trwania poszczególnych faz można traktować Jako kolejne odcinki tej drogi, które w sumie stanowię T śr (rysunek 4),
Rys. 4. Interpretacja graficzna czasu średniego T ^ r i funkcji gęstości g(x)
Oznaczamy
x - wiek komórki w cyklu mi to ty cz ny m lub położenie komórki na drodze T ś r ’ x s [°> T ś r ] ‘
Dla ustplonej chwili t tw orzymy funkcję gęstości wieku komórek
d (t-x) d(o).Et_x d(0) c-x
= < - > ■ - r n - r • " t o s t • 6 (12)
Funkcja ta nie za le ży od czasu t.
Na podstawie w z or ów (7) i (8) mamy
, \ In E c -x g(x) - ---— r- E
1-W
(13)
174 S, Kowalik
Nast ęp ni e definiujemy w s p ó ł c zy nn ik i pr op or cjonalności r J
gdzie
/
A g(x)dx » E -A . (l - E J )/(l - W - 1 )-T J-l-(14)
A o ■ °- a j - Y Z k-l
(15)
T 1 " TG0> ’ T 2 " TG1- T3 * V T 4 " TG 2 ' T 5 " TM (l6)
Ilość komórek w chwili t w J-teJ fazie takiego układu wyraża się wzorem'
Ijit) - I(t) . Tj (17)
Rys. 5. Funkcja gęstości wieku komórek w cyklu mi to ty cz ny m
Zast os uj em y teraz wy pr ow a d z o n e wz o r y do cyklu mito ty cz ne go pr ze ds ta
wionego w pracy [3]. Z danych wejś ci ow yc h zamies zc zo ny ch w tej pracy do programu sy mu lacyjnego wynika, że
1(0) a 1305
t g o e 102.1
t g i = 38.1
T s a 20
TG2 a 2
t m m 2
kl - 0,4 k2 - = 0,2
Obliczając pozostałe wi el ko śc i otrzymujemy
W 1.2
E - 1.001409997 T śr “ 129.39750 Tg o i» 66.730B3 Tj - 0.53844 r2 - 0.28959 r 3 «= 0.14371 r.4 « 0.01415 r5 « 0.01411
R ó wnanie (7) przybiera więc postać
Z wy ni kó w symulacji cyfrowej z pracy [3] -wynika, ±e po czasie t « 300 go
dzin w populacji było 1994 komórki.
Ze wzoru' (18). otrzymujemy
Różnica w ilości komórek jest więc minimalna.
Ze wzoru (17) wynika również jaka powinna być przyjęta poczętkowa i- lość komórek w chwili t ■ 0 w poszczególnych fazach cyklu w symulacji cyfrowej w przypadku swobodnego rozwoju choroby, gdy znamy tylko łęcznę ilość komórek w chwili t » 0. Na podstawie wzoru (17) many:
IG Q (0) - 1(0).rj s 703 IG 1 (0) = 1(0).r2 *5 378 IgfO) = l(0). Tj a 188 IG 2 (0) = 1(0).r4 ci 18 I ^ O ) - 1(0).r5 a 18
Otrzymane liczby sę zbliżone do ilości komórek. Jakie przyjęli autorzy pracy [3] na poczętku symulacji cyfrowej, mianowicie odpowiednio 660, 400 225, 20, 20.
W przypadku, gdy nie znany Jest rozkład gęstości wa runków początkowych w poszczególnych fazach cyklu w symulacji cyfrowej, można wykorzystując wzór (13) określić fun<cje gęstości czasu przebywania komórek w poszcze
gólnych fazach w chwili t = 0. Funkcja teka dla fazy cf ma postać
I(t) » 1305 . 1.001409997* (18)
1(300) » 1992
(19)
Pr ze pr ow ad zo ne rozważania maję charakter teoretyczny. W y pr ow ad zo ne wzo
ry dotyczą uk ładów o strukturze niezmiennej w czasie. W procesach biolo
gicznych, gdzie struktura układu może ulegać zmianie-stosowanie tych wz o
176 S. Kowalik
rów należy ograniczyć do krótkiego odcinka czasu lub do takiego, w którym parametry układu niewiele lub bardzo wolno się zmienia]?. Prac e tygo typu nie mogę zastępie badań biologicznych, ale pomagaj? bardziej poznać z ł o
żone pr ocesy zachodzęce w organizmach żywych. Zwracaj? uwagę na pewne zwipzki i zależności wy st ęp uj ęc e w ro zpatrywanych zagadnieniach.
LITERATURA s
[l] Briganti G. , Di Porto P., Ma ur o F. , Pe tr i P.: Hibrid model of cell population kinetic. A I C A Symposium on Hibrid computation in dynamic systems design. Rome, Nov. 11-14, 1974.
[2j Evert C.F. , Mauer A.M.: A discrete model of the kinetics of the m i t o tic .cycle in acute leukemia. Fourth annual simulation simposium, T a m
pa, Florida 1971.
[3] Evert C.F., PBlusiński O.A. : Ap pl ic at io n of discrete computer m o d e ling to the dynamics of cell populations. Acta Haemat. Pol., t. 6, nr 3, 1975.
[4j Mauer A.M., Evert C.F. , Lampkin B.C., McWill ia ms N.8. : Cell kinetics in human acute lymphoblastic leukemia: computer simulation with di
screte modeling techniques. Blood, Vol. 41, No 1. (Danuary) 1973.
[5] Koźniewska I.: Równania rekurencyjne. P W N , Wa rs za wa 1972.
[6] Kucharzewski M. , Piwko D. : Równania różniczkowe i różnicowe. Skrypt uczelniany nr 731 Po li te ch ni ki ślęskiej , Gl iw ic e 1 9 7 7 . x
[7] Levy H.', Lessoan F. : Ró wn an ia różnicowe skończone. PWN, Wa rszawa 1966.
Złożono w redakcji 10 .01.80 r. Recenzent
W formie- ostatecznej 30.03.30 r. Dr inż> Ad aB 0ukowy
BUtWCJIEHHE CPEflHErO KOJMMECTBA KJIEtfOK B CJiyHAE OCIPOM jieMk e m h h B MHIOTH HH OM uhkjie B CJiy'iAE CBOEOJlHOrO PA3BHTHfI E0J1E3HH
P e 3 K> u e
B ciaite npe^ciaBJieHO paŚBeTHBaHHS KacatoąHe k cpeflHeMy KOJimiecTBy jieHKeu- hłdc KieioK b tjacTHtac i|)a3ax mhtothhhoi-o ipiKjta bo Bpetta cboCoahoto pasBHTHH óoze3HH, 'BaBCAdHO $ep_HyaŁi Ha ocHOBe noaaiHa cpe^Heit npoflOJimTejrŁHOCTH $a3H K yCHJISHHH B MHTOTHHHOM UHKJle.
A CALCULATION OF THE MEAN QU AN TI TY LY MP HOBLASTIC LEUKEMIA'S CELLS IN THE MI TO TI C CYCLE IN THE CASE FREE PROGRESS
OF THE ILLNESS
S u ro m a r y
This paper p r e s e n t3 some aspects of the estimation of the mean q u an ti
ty lymphoblastic leukemia's cells at a individual phase of the mitotic cycle in the time of free progress of the illness. The mean time of the phase and the 3trengthmings in mitotic cycle are the base for the formulas derived in presented paper.
