Kardiologia Polska 2009; 67: 1
Ocena odwracalności nadciśnienia płucnego oczekiwanym standardem diagnostycznym i prognostycznym
na oddziałach kardiologicznych w Polsce
Reversibility of pulmonary hypertension assessment as an expected standard of diagnosis and prognosis on cardiology ward in Poland
M
Maarrcciinn ŚŚwwiieerraadd11,, MMiicchhaałł ZZaakklliicczzyyńńsskkii22,, MMaarrcciinn MMaarruusszzeewwsskkii22,, TTaaddeeuusszz ZZęębbiikk33,, GGrrzzeeggoorrzz HHoonniisszz11,, PPiioottrr CChhooddóórr11,, JJaacceekk WWoojjaarrsskkii22,, PPaawweełł NNaaddzziiaakkiieewwiicczz44,, EEwwaa KKuucceewwiicczz44 RRoommaann PPrrzzyybbyyllsskkii22,, MMaarriiuusszz GGąąssiioorr55LLeecchh PPoolloońńsskkii55,, Z
Zbbiiggnniieeww KKaallaarruuss11,, MMaarriiaann ZZeemmbbaallaa22
1 Katedra Kardiologii, Wrodzonych Wad Serca i Elektroterapii, Śląski Uniwersytet Medyczny, Śląskie Centrum Chorób Serca, Zabrze
2 Katedra i Oddział Kliniczny Kardiochirurgii i Transplantologii, Śląski Uniwersytet Medyczny, Śląskie Centrum Chorób Serca, Zabrze
3 Częstochowskie Regionalne Centrum Chorób Serca i Naczyń
4 Oddział Kliniczny Kardioanestezji i Intensywnej Terapii, Śląskie Centrum Chorób Serca, Zabrze
5 III Katedra i Oddział Kliniczny Kardiologii, Śląski Uniwersytet Medyczny, Śląskie Centrum Chorób Serca, Zabrze
S
Słłoowwaa kklluucczzoowwee:: nadciśnienie płucne, test odwracalności, przeszczep serca, przeszczep serca i płuc
K
Keeyy wwoorrddss:: pulmonary hypertension, vasoreactivity test, heart transplantation, heart-lung transplantation
Kardiol Pol 2009; 67: 106–109
Adres do korespondencji:
dr n. med. Marcin Świerad, Zabrzańska Grupa Robocza Nadciśnienia Płucnego, Śląskie Centrum Chorób Serca, ul. Szpitalna 2, 41-800 Zabrze, tel.: +48 32 373 36 19, faks: +48 32 272 26 79, e-mail: wokedit@sum.edu.pl
Nasze forum – kardiolodzy i kardiochirurdzy razem/Cardiac surgery and cardiology
Wstęp
Obecnie obowiązującą klasyfikacją kliniczną nadciśnie- nia płucnego (ang. pulmonary hypertension, PH) jest kla- syfikacja zwana „wenecką”. Nadciśnienie płucne podzie- lono w niej na tętnicze, żylne, związane z chorobami układu odechowego i/lub hipoksemią, w przebiegu przewlekłej choroby zakrzepowo-zatorowej i inne [1].
Jako nadciśnienie płucne określa się stan, w którym średnie ciśnienie w tętnicy płucnej (ang. pulmonary artery pressure, PAP) wynosi >25 mmHg w spoczynku lub
>30 mmHg podczas wysiłku fizycznego [1].
Pomimo znacznego postępu leczenia farmakologiczne- go i zabiegowego – terapii resynchronizacyjnej, nowocze- snych technik kardiochirurgicznych, w tym remodelingu le- wej komory serca (ang. surgical ventricular restoration, SVR) – obserwujemy coraz większą liczbę chorych z przewlekłą niewydolnością serca (ang. chronic heart failure, CHF), a co za tym idzie – rosnącą liczbę chorych wymagających kwali- fikacji do transplantacji serca (ang. orthotopic heart trans- plantation, OHT). Jednocześnie coraz większa jest grupa cho- rych z podwyższonymi wartościami ciśnień i oporów w łożysku naczyniowym płuc, które to zjawiska są uznanym czynnikiem ryzyka wczesnego niepowodzenia transplanta-
cji serca [2, 3]. Problem PH, a ściślej udokumentowanej je- go nieodwracalności, spowodował konieczność wyboru trudniejszej drogi leczenia, tj. jednoczesnej transplantacji serca i płuc (ang. heart-lung transplantation, HLT) [4].
Tymczasem terapia taka powinna być dostępna przede wszystkim dla bardzo wąskiej grupy chorych, głównie z nie- odwracalnym PH w przebiegu wrodzonych wad serca (cho- roba Eisenmengera). Alternatywne leczenie polegające na jednoczesnej korekcji wrodzonej wady serca i trans- plantacji płuc jest możliwe i stosowane w wadach prostych, ale stanowi nadal rzadki wybór we współistniejących trud- nych złożonych wadach serca.
Zgodnie z klasyfikacją wenecką, PH pojawiające się wtórnie do chorób serca nazwano żylnym. Znacznie rza- dsze jest PH tętnicze, jednak w odróżnieniu od żylnego, je- dynym obecnie dostępnym sposobem jego wyleczenia jest transplantacja płuc lub serca i płuc [5].
Parametry hemodynamiczne
Według wspomnianych już wcześniej wytycznych, ba- danie hemodynamiczne stanowi element diagnostyki i oce- ny PH, jest podstawą rozpoczęcia leczenia, optymalnym na- rzędziem weryfikującym jego skuteczność oraz niezbędnym elementem ewentualnej kwalifikacji do OHT vs HLT [6].
Kardiologia Polska 2009; 67: 1 Obiektywne potwierdzenie rozpoznania PH wymaga
wykonania cewnikowania prawego serca. Badanie to po- zwala ocenić nasilenie zaburzeń hemodynamicznych i sprawdzić reaktywność naczyń krążenia płucnego. Oce- niane są następujące parametry: częstotliwość akcji ser- ca, ciśnienie w prawym przedsionku (ang. right atrial pressure, RAP), ciśnienie zaklinowania we włośniczkach płucnych (ang. pulmonary capillary wedge pressure, PCWP), pojemność minutowa serca (metodą termodylucji lub do- kładniejszą metodą Ficka), ciśnienie systemowe krwi, na- czyniowy opór płucny i systemowy, wysycenie tlenem krwi tętniczej i mieszanej krwi żylnej [6].
Nadciśnienie płucne to stan, w którym ciśnienie w tętnicy płucnej wynosi >25 mmHg w spoczynku lub
>30 mmHg podczas wysiłku fizycznego, ciśnienie zaklinowa- nia we włośniczkach płucnych (ang. pulmonary capillary wedge pressure, PCWP) wynosi >15 mmHg, a naczyniowy opór płucny (ang. pulmonary vascular resistance, PVR) wynosi
>3 mmHg/l/min (jednostki Wooda).
Według zaleceń ekspertów Międzynarodowego Towa- rzystwa Transplantacji Serca i Płuc (ISHLT) z 2006 r. doty- czących zasad kwalifikowania pacjentów z przewlekłą nie- wydolnością serca do transplantacji, za czynniki ryzyka rozwoju wczesnej niewydolności prawokomorowej prze- szczepionego serca, a jednocześnie wczesnego niepowo- dzenia transplantacji, uznane są PVR >5 j. Wooda i gradient przezpłucny, czyli transpulmonalny (ang. transpulmonary gradient, TPG), wyliczany jako różnica pomiędzy średnim ciśnieniem w tętnicy płucnej a ciśnieniem zaklinowania,
>15 mmHg. Dodatkowym obciążeniem jest skurczowe ciśnienie w tętnicy płucnej >60 mmHg, o ile współistnieje z jednym z czynników wymienionych wyżej [7, 8].
Testy odwracalności
Rozpoznanie w badaniu hemodynamicznym PH u po- tencjalnego kandydata do transplantacji serca wymaga od lekarza prowadzącego przeprowadzenia testów odwra- calności, gdyż PH stanowi istotny czynnik ryzyka wczesne- go niepowodzenia OHT [6]. W celu prawidłowego wykona- nia testów odwracalności PH, zwanych też testami reaktywności łożyska płucnego, należy chorego odpowied- nio przygotować. Przede wszystkim pomiary powinny być wykonywane w okresie wyrównania hemodynamicznego chorego, w trakcie optymalnego leczenia farmakologiczne- go, ze skurczowym ciśnieniem systemowym >85 mmHg [6].
Następnie należy wykonać wyjściową ocenę stanu he- modynamicznego, najlepiej w warunkach pracowni hemo- dynamicznej, a w razie potwierdzenia rozpoznania PH rozpocząć ostre próby odwracalności z ciągłym monitoro- waniem (najlepiej inwazyjnym) ciśnienia systemowego.
Kardiolog inwazyjny ma do dyspozycji kilka wazodyla- tatorów stosowanych do oceny PH, takich jak: nitroprusy- dek sodu (SPH), tlenek azotu (NO), prostaglandyna E1, pro- stacyklina, adenozyna, sildenafil, milrinon [6].
W Śląskim Centrum Chorób Serca (SCCS) w Zabrzu opracowano protokół oceny odwracalności PH (Tabela I) z zastosowaniem najpierw SPH, a w razie jego nieskutecz- ności w trybie odroczonym próby z tlenem i NO. W razie nieskuteczności próby z NO, również w trybie odroczonym, wykonuje się próbę z milrinonem.
Próby odwracalności w SCCS wykonywane są już przy wartościach granicznych, jeszcze niespełniających kry- teriów ESC i ISHLT, tj.: TPG >12 mmHg i/lub PVR >2,5 j. Wo- oda. Przyjęcie bardziej rygorystycznych norm pozwala na wczesne wyłonienie grupy chorych podwyższonego i wy- sokiego ryzyka OHT i jednocześnie na znacznie wcześniejsze włączenie intensywniejszej farmakoterapii i skrócenie okre- sów wizyt ambulatoryjnych i rehospitalizacji [6].
Wprowadzenie tego protokołu do codziennej praktyki to element współpracy kardiologa kwalifikującego, kardio- loga inwazyjnego, anestezjologa, kardiochirurga i trans- plantologa. Jego nieustanne udoskonalanie i wzbogacanie o nowe dostępne substancje lecznicze (milrinon, sildena- fil) pozwala na kwalifikację części chorych z odwracalnym PH do transplantacji serca, a chorych z nieodwracalnym PH do HLT lub leczenia zachowawczego w ramach nowych projektów badawczych i wdrażanych nowych, zwykle bar- dzo kosztownych programów lekowych.
Nitroprusydek sodu jest najczęściej stosowanym wazo- dylatatorem naczyń płucnych. Od dawna znane są wyniki
T
Tyypp rreeaakkccjjii//wwaarrttoośśćć ppaarraammeettrróóww PPoossttęęppoowwaanniiee TPG >12 mmHg i/lub PVR >2,5 j. Wooda próba z SPH Oporność na SPH lub spadek BP próba z NO Brak reakcji na NO lub spadek RR po SPH próba z milrinonem Brak reakcji w innych próbach próba z sildenafilem
T
Taabbeellaa II.. Protokół wykonywania prób reaktywności łożyska płucnego [5]
wyjaśnienia skrótów w tekście
G
Grruuppaa PPVVRR SSPPHH PPVVRR––SSPPHH SSBBPP ZZggoonn ww 9900.. ddoobbiiee ppoo OOHHTT [[%%]]
A <2,5 tak 7,1
B >2,5 tak <2,5 >85 3,8
C >2,5 tak <2,5 <85 27,5
D >2,5 tak >2,5 40,6
T
Taabbeellaa IIII.. Typy reakcji nadciśnienia płucnego na SPH przed OHT a zgon w 90. dobie po OHT z powodu niewydolności prawo- lub obukomorowej serca wg Costard-Jackle [21]
wyjaśnienia skrótów w tekście
107
Ocena odwracalności nadciśnienia płucnego oczekiwanym standardem diagnostycznym i prognostycznym
Kardiologia Polska 2009; 67: 1
badań i rokowanie chorych z określonym typem reakcji na ten lek (Tabela II). Doświadczenia SCCS z zastosowa- niem nitroprusydku sodu oraz wartość rokownicza uzyska- nych wyników są porównywalne z opisywanymi w piśmien- nictwie [9–11]. Protokół próby odwracalności PH przedstawiono w Tabeli III.
W razie braku normalizacji TPG i/lub PVR w próbie z SPH lub nieprawidłowej reakcji (obniżenie TPG i/lub PVR, ale wraz ze spadkiem skurczowego ciśnienia systemowe- go poniżej 85 mmHg) wykonuje się testy reaktywności płucnego łożyska naczyniowego z użyciem gazów: tlenu i tlenku azotu. Gazy te podawane są w mieszaninie odde- chowej. Po wstępnej 10-minutowej inhalacji tlenu w daw- ce 6 l/min wykonywane są pomiary hemodynamiczne. Na- stępnie podaje się tlen (6 l/min) z domieszką 20 ppm tlenku azotu przez kolejne 10 min i ponownie wykonuje się pomiary hemodynamiczne.
W razie braku zadowalającej reakcji łożyska płucnego na podawane wazodylatatory lub towarzyszących ich poda- waniu spadków ciśnienia systemowego, w SCCS wykonuje się test z inhibitorem fosfodiesterazy (PDE-I) typu 3 – milri- nonem.
Milirinon, stosowany z powodzeniem m.in. w ośrod- kach austriackich, podawany jest dożylnie w dawce 50 µg/kg m.c./min, a pomiary hemodynamiczne wykony- wane są na początku badania, w 5. i 10. min podawania oraz 5 min po zakończeniu infuzji. Brak reakcji na poda- wany lek oznacza rozpoznanie utrwalonego PH i obliguje do rozważenia kwalifikacji do HLT [6].
W razie stwierdzenia odwracalności PH u chorego ze wskazaniami do przeszczepu serca, zabieg ten powinien zostać wykonany w możliwie najkrótszym terminie. Cho- ry w trakcie oczekiwania na zabieg powinien być objęty intensywną opieką specjalistyczną z uwzględnieniem po- miarów hemodynamicznych co 3–6 miesięcy [6].
Doświadczenia ośrodków australijskich i własne zachę-
cają do wykonania dodatkowej oceny z innym PDE-I ty- pu 5 – sildenafilem [12]. Dla tego leku zaproponowano dwa protokoły badawcze, które znalazły równoległe zastoso- wanie. Próba ostra oparta jest na jednorazowej ocenie re- aktywności łożyska płucnego na podanie podjęzykowo dawki 25 mg sildenafilu i wykonaniu pomiarów hemody- namicznych do 30 min od zastosowania leku [13]. Drugi protokół oparty jest na założeniu, że wprowadzenie silde- nafilu do schematu leczenia chorego z rozpoznanym PH po dłuższym okresie terapii (30–90 dni) może doprowadzić do normalizacji ciśnień w krążeniu płucnym. Dawkowanie sildenafilu: w 3 dawkach po 12,5–50 mg każda (maksy- malna dawka dobowa to 200 mg, przy jednoczesnym za- pewnieniu stabilności łożyska systemowego – brak orto- statycznych spadków ciśnienia systemowego). Leczenie to może być bezpiecznie zastosowane po wycofaniu nitratów i korekcie dawek inhibitorów enzymu konwertu- jącego. Pomiary hemodynamiczne należy wykonywać co miesiąc, a brak reaktywności łożyska płucnego po 90-dnio- wej terapii może stanowić podstawę do rozpoznania nie- odwracalnego PH. Po uzyskaniu zadowalającej reakcji ło- żyska płucnego podawanie sildenafilu należy utrzymać w najmniejszych skutecznych dawkach [14–20]. W SCCS w Zabrzu po włączeniu do leczenia sildenafilu, wraz z in- tensyfikacją pełnego leczenia farmakologicznego, doko- nujemy ponownych pomiarów hemodynamicznych po ok. 3 miesiącach, co u przeważającej większości chorych powo- duje obniżenie naczyniowych oporów płucnych do warto- ści akceptowalnych z punktu widzenia kwalifikacji do OHT [21]. Dzięki temu HLT nie jest potrzebna, a płuca mogą być przeznaczone dla sporej grupy chorych z nieodwracalnym uszkodzeniem samych płuc, czekających na transplanta- cję pojedynczego lub obu płuc w Polsce [22].
Podsumowanie
Zgodnie z zaleceniami ISHLT testy odwracalności PH zalecane są u chorych z ciśnieniem skurczowym w tętni- cy płucnej≥50 mmHg, TPG ≥15 mmHg i/lub PVR ≥3 j. Wo- oda, o ile ciśnienie skurczowe w aorcie przekracza 85 mmHg. Jeżeli w trakcie próby nie uda się obniżyć PVR <2,5 j. Wooda w ten sposób, aby ciśnienie skurczowe w aorcie nie obniżyło się >85 mmHg, chory pozostaje w grupie wy- sokiego ryzyka wczesnej niewydolności prawokomorowej przeszczepionego serca. U osób takich zaleca się jednak intensywną terapię diuretykami, lekami inotropowymi i wa- zodylatatorami pod kontrolą parametrów hemodynamicz- nych do 48 godz., z uwagi na możliwość obniżenia się PVR w trakcie takiej obserwacji. Pomiary ciśnień i oporów płuc- nych powinny być powtarzane u chorych kwalifikowanych do OHT co najmniej co 12 miesięcy u osób bez PH i co 3–6 miesięcy u osób z odwracalnym PH [7].
Z dużych obserwacji własnych i rezultatów badań wy- nika, że prawidłowe przeprowadzenie pomiarów hemody- namicznych, z próbami odwracalności w przypadkach stwier- dzonego PH, po optymalizacji leczenia farmakologicznego, D
Daawwkkaa//eettaapp [[µµgg//kkgg mm..cc..//mmiinn]] CCzzaass ppooddaawwaanniiaa [[mmiinn]]
0,25 3–5 0,5 3–5
1,0 3–5 1,5 3–5 2,0 3–5 2,5 3–5 3,0 3–5 T
Taabbeellaa IIIIII.. Schemat próby z SPH. SPH podajemy w pompie infuzyjnej, dążąc do obniżenia PVR i TPG, nie obniżając jednocześnie ciśnienia systemowego poniżej 85 mmHg wg podanego protokołu. Po zakończeniu każdego etapu wykonujemy pomiary hemodynamiczne: TPG i PVR. W trakcie badania niezbędne jest ciągłe monitorowanie ciśnienia systemowego metodą krwawą [5]
108 Marcin Świerad et al.
Kardiologia Polska 2009; 67: 1 po pełnym wyrównaniu hemodynamicznym oraz zgodzie
z protokołem, warunkują dalsze możliwości terapii.
Stały wzrost liczby chorych z niewydolnością serca wy- maga od lekarzy zajmujących się niewydolnością krążenia znacznie większego wysiłku i lepszego przygotowania za- równo osobowego, jak i sprzętowego. Oczekiwanym stan- dardem na ambitnych oddziałach kardiologicznych, któ- rych na szczęście jest coraz więcej w kraju, jest nie tylko leczenie objawowe, ale przede wszystkim określenie etio- logii niewydolności serca, udokumentowanie jego rezer- wy kurczliwości i wybranie właściwej strategii leczenia za- chowawczego lub/i chirurgicznego. W tym procesie ocena odwracalności PH nie jest dodatkiem dla transplantolo- gów, ale uznanym standardem procesu diagnostycznego i prognostycznego. Trzeba o tym codziennie pamiętać, zwłaszcza kiedy wbrew wskazaniom medycznym i etycz- nym dla chorego z niewydolnością serca wyznacza się tylko 1–2 dni hospitalizacji lub kieruje się go bezpośrednio do ośrodka transplantacyjnego.
P
Piiśśmmiieennnniiccttwwoo
1. ESC Guidelines. Eur Heart J 2004; 25: 2243-78.
2. Grossman W, Braunwald E. Pulmonary hypertension. In:
Braunwald E. Heart Disease: a textbook of cardiovascular medicine. 4thed. W.B. Saunders, Philadelphia 1992; 790-816.
3. Winkel E, Kao W, Costanzo MR. Pulmonary hypertension and cardiac transplantation. In: Emery RW, Miller LW. Handbook of cardiac transplantation. 1sted. Hanley&Belfus, Philadelphia 1996; 31-45.
4. Zembala M, Wojarski J, Przybylski R, et al. Pierwsze pomyślne transplantacje serca i płuc oraz płuc w Polsce – szansą dla chorych z nieodwracalnym uszkodzeniem tych narządów. Kardiochir Torakochir Pol 2004; 1, 1: 98-105.
5. Zębik T, Gąsior M, Hawranek M, Poloński L. Nadciśnienie płucne.
Podręcznik kardiologii. Medycyna Praktyczna, 2008.
6. Świerad M, Maruszewski M, Zakliczyński M, et al. Odwracalność nadciśnienia płucnego – kiedy i w jaki sposób oceniać, jak interpretować? Kardiochir Torakochir Pol 2007; 4, 1: 79-82.
7. Mehra MR, Kobashigawa J, Starling R, et al. Listing criteria for heart transplantation: International Society for Heart and Lung Transplantation Guidelines for the care of cardiac transplant candidates – 2006. J Heart Lung Transplant 2006; 25: 1024-42.
8. Jessup M, Banner N, Brozena S, et al. Optimal pharmacologic and non-pharmacologic management of cardiac transplant candidates:
approaches to be considered prior to transplant evaluation:
International Society for Heart and Lung Transplantation Guidelines for the care of cardiac transplant candidates – 2006.
J Heart Lung Transplant 2006; 25: 1003-23.
9. Stobierska-Dzierzek B, Awad H, Michler R. The evolving management of acute right-sided heart failure in cardiac transplant recipients. J Am Coll Cardiol 2001; 38: 923-31.
10. Chen JM, Levin HR, Michler RE, et al. Reevaluating the significance of pulmonary hypertension before cardiac transplantation:
determination of optimal thresholds and quantification of the effect of reversibility on perioperative mortality. J Thorac Cardiovasc Surg 1997; 114: 627-34.
11. Zakliczyński M, Zębik T, Maruszewski M, et al. Usefulness of pulmonary hypertension reversibility test with sodium nitroprusside in stratification of early death risk after orthotopic heart transplantation (OHT). Transplant Proc 2005; 37: 1346-8.
12. Nazzareno G, et al. Sildenafil citrate therapy for pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med 2005; 353: 2148-57.
13. Gomez-Sanchez MA, Calzalada CS, Subias PE, et al. Pilot assessment of the response of several pulmonary hemodynamic variables to sublingual sildenafil in candidates for heart transplantation. Eur J Heart Fail 2004; 6: 615-7.
14. Kothari SS, Duggal B. Chronic oral sildenafil therapy in severe pulmonary artery hypertension. Indian Heart J 2002; 54: 404-9.
15. Kulkarni A, Singh TP, Sarnaik A, et al. Sildenafil for pulmonary hypertension after heart transplantation. J Heart Lung Transplant 2004; 23: 1441-4.
16. Alaeddini J, Uber PA, Park MH, et al. Efficacy and safety of sildenafil in the evaluation of pulmonary hypertension in severe heart failure. Am J Cardiol 2004; 94: 1475-7.
17. Guazzi M, Tumminello G, Di Marco F, et al. Influences of sildenafil on lung function and hemodynamics in patients with chronic heart failure. Clin Pharmacol Ther 2004; 76: 371-8.
18. Brindis RG, Kloner RA. Sildenafil in patients with cardiovascular disease. Am J Cardiol 2003; 92: 26M-36M.
19. Gillies HC, Roblin D, Jackson G. Coronary and systemic hemodynamic effects of sildenafil citrate: from basic science to clinical studies in patients with cardiovascular disease. Intern J Cardiol 2002; 86: 131-41.
20. Gomez-Moreno S, Lage E, Hernandez A, et al. Use of oral sildenafil in patients with irreversible pulmonary hypertension not eligible for heart transplantation. Transplant Proc 2005; 37: 1550-1.
21. Zakliczyński M, Maruszewski M, Pyka L, et al. Effectiveness and safety of treatment with sildenafil for secondary pulmonary hypertension in heart transplant candidates. Transplant Proc 2007; 39: 2856-8.
22. Wojarski J, Żegleń S, Kucewicz E, et al. Wdrożenie pierwszego w Polsce programu transplantacji płuc szansą na uratowanie 109
Ocena odwracalności nadciśnienia płucnego oczekiwanym standardem diagnostycznym i prognostycznym