Wst´p
Analogi platyny stanowià jednà z najbardziej aktywnych grup leków stosowanych w chemioterapii guzów litych.
Pierwszym preparatem tej grupy by∏a cisplatyna (DDP) wprowadzona do praktyki klinicznej na poczàtku lat 70.
Sta∏a si´ wkrótce podstawà licznych schematów wieloleko- wych. Jej zawdzi´cza chemioterapia wysoki odsetek wyle-
czeƒ w nowotworach jàdra, szans´ na wyleczenie chorych z rakiem jajnika. AktywnoÊç DDP wykazano tak˝e w tera- pii raka p∏uca (drobno- i niedrobnokomórkowego), g∏owy i szyi, p´cherza moczowego oraz innych nowotworów np.
raka prze∏yku, ˝o∏àdka, szyjki macicy, endometrium [1].
Stosowaniu DDP towarzyszà nasilone niepo˝àdane ob- jawy ze strony uk∏adu pokarmowego (nudnoÊci i wymio- ty), nerek i uk∏adu nerwowego [2-4]. Karboplatyna (CBDCA) – analog DDP- pojawi∏a si´ w badaniach kli- nicznych na poczàtku lat 80. jako preparat o podobnej aktywnoÊci, lecz odmiennym profilu toksycznoÊci, obejmu- jàcym supresj´ szpiku kostnego, znacznie zaÊ mniej tok-
Artyku∏y przeglàdowe
Porównanie parametrów farmakologicznych i klinicznych cisplatyny i karboplatyny w leczeniu guzów litych
Aleksandra ¸acko
1, Piotr Hudziec
1, Grzegorz Mazur
2Cisplatyna i karboplatyna sà aktywnymi cytostatykami stosowanymi w chemioterapii guzów litych. Choç oba leki majà podob- ny mechanizm dzia∏ania oraz spektrum aktywnoÊci w badaniach przedklinicznych, ró˝nià si´ profilem toksycznoÊci i skutecz- noÊcià klinicznà. Szereg randomizowanych badaƒ klinicznych porównywa∏o aktywnoÊç cisplatyny i karboplatyny w leczeniu raka jajnika, drobno-i niedrobnokomórkowego raka p∏uca, nowotworów jàdra, regionu g∏owy i szyi, prze∏yku. Wykazano wi´k- szà skutecznoÊç cisplatyny w leczeniu nowotworów zarodkowych, raka prze∏yku, nowotworów p∏askonab∏onkowych regionu g∏owy i szyi. Karboplatyna mo˝e natomiast zastàpiç cisplatyn´ w leczeniu raka jajnika po suboptymalnej cytoredukcji, drob- nokomórkowego raka p∏uca w postaci rozleg∏ej oraz zaawansowanego niedrobnokomórkowego raka p∏uca. Dalszych badaƒ wymaga wybór schematu chemioterapii w raku jajnika po optymalnej cytoredukcji oraz postaci ograniczonej drobnokomór- kowego raka p∏uca. Brak danych nie pozwala porównywaç skutecznoÊci cisplatyny i karboplatyny w leczeniu raka p´cherza moczowego, endometrium i szyjki macicy. Poza ocenà skutecznoÊci klinicznej leków, czynnikami wp∏ywajàcymi na decyzj´ co do wyboru optymalnego leczenia sà: cel leczenia, inne leki stosowane w skojarzeniu, choroby towarzyszàce oraz ca∏kowity koszt leczenia.
Comparison of pharmacological and clinical activity between cisplatin and carboplatin in the treatment of solid tumours
Cisplatin and carboplatin are very active cytotoxic agents used in the treatment of solid tumours. Both drugs have similar me- chanism of action and preclinical spectrum of activity, but they differ in toxicity profiles and clinical effectiveness. Several pro- spective randomized trials were conducted to compare the clinical activity of cisplatin and carboplatin in the treatment of ova- rian cancer, non-small cell and small cell lung cancer, germ cell tumours, head and neck, and oesophageal cancers. Cispla- tin appears to be superior to carboplatin in germ cell, oesophageal, and head and neck cancers. Carboplatin has equipotential activity to cisplatin in suboptimally debulked ovarian cancer and extensive-stage small-cell lung cancer. Further investigation is required to determine whether this also holds true in optimally debulked ovarian cancer and limited-stage small-cell lung can- cer. There is no convincing evidence to determine whether carboplatin produces equivalent response rates and survival in blad- der, cervical, and endometrial cancers. The selection of optimal platinum analogue to be instituted is dependent on the type of the tumour, other agents in the combination, treatment intention, patient’s comorbid condition and possible economic ad- vantage.
S∏owa kluczowe: cisplatyna, karboplatyna, badania randomizowane Key words: cisplatin, carboplatin, randomized trials
1 Katedra Onkologii
2 Klinika Hematologii AM we Wroc∏awiu
syczny w stosunku do nerek i uk∏adu nerwowego oraz mniej emetogenny [5]. Utar∏o si´ przekonanie, ˝e CBDCA jest lepiej tolerowanym ekwiwalentem DDP.
Wygoda podawania CBDCA bez potrzeby hospitalizacji, nawadniania i monitorowania funkcji nerek, stosowania kosztownych leków przeciwwymiotnych sprawi∏a, ˝e CBDCA sta∏a si´ atrakcyjnà alternatywà dla DDP w che- mioterapii guzów litych. Oba preparaty wykazujà aktyw- noÊç w stosunku do tych samych nowotworów. CBDCA mo˝e zast´powaç DDP w chemioterapii np. raka jajni- ka. Czy rzeczywiÊcie jest preparatem o tej samej wartoÊci terapeutycznej w leczeniu wszystkich wymienianych tu nowotworów? Na pytanie to szukano odpowiedzi w wyni- kach randomizowanych badaƒ klinicznych. Celem tego opracowania jest porównanie obu analogów platyny pod wzgl´dem ich w∏aÊciwoÊci farmakologicznych, toksyczno- Êci, a przede wszystkim skutecznoÊci leczenia raka jajnika, jàdra, p∏uca, g∏owy i szyi oraz p´cherza moczowego, szyj- ki macicy i prze∏yku.
Mechanizm dzia∏ania,
aktywnoÊç przeciwnowotworowa
Jako nieklasyczne leki alkilujàce, DDP i CBDCA majà identyczny mechanizm dzia∏ania. ¸àczàc si´ z komórko- wym DNA tworzà wiàzania krzy˝owe. CytotoksycznoÊç leku zale˝y od jego zdolnoÊci ∏àczenia si´ z DNA.
CBDCA jako preparat o wi´kszej stabilnoÊci chemicznej ni˝ DDP ma mniejszà reaktywnoÊç w stosunku do kwasów nukleinowych. W konsekwencji, wi´ksze st´˝enie leku potrzebne jest do uzyskania takiego samego efektu prze- ciwnowotworowego, co wykazano w modelu eksperymen- talnym. DoÊwiadczenia Knox’a [6] i Hongo [7] wskazujà,
˝e CBDCA jest 8-45 razy mniej aktywna ni˝ DDP i po- trzebuje 7,5 razy wi´cej czasu, aby indukowaç tego same- go stopnia uszkodzenie DNA. Spektrum aktywnoÊci obu leków in vitro jest niemal identyczne. Linie komórkowe oporne na DDP okaza∏y si´ byç krzy˝owo oporne na jej analog. Mechanizmy opornoÊci na DDP zosta∏y szczegó-
∏owo zbadane. Wydaje si´, ˝e z uwagi na podobnà budow´
chemicznà, ten sam mechanizm dzia∏ania i krzy˝owà opornoÊç, sà one zbli˝one. Dawk´ terapeutycznà CBDCA, równowa˝nà dzia∏aniu DDP, oblicza si´ na ogó∏
wg proporcji 4:1 (400-500 mg/m2vs 100 mg/m2). Zosta∏a ona ustalona na podstawie badaƒ klinicznych w raku jajni- ka, w których wymienione dawki mia∏y porównywalnà skutecznoÊç.
Farmakokinetyka
Aktywnà frakcjà analogów platyny jest ultrafiltrowana platyna (tzn. niezwiàzana z bia∏kami osocza oraz jej meta- bolity). W przeciwieƒstwie do DDP, CBDCA ma stosun- kowo prosty metabolizm, nie jest wydzielana przez ka- naliki, lecz przesàczana wk∏´bkach. W zwiàzku z tym, jej klirens jest zbli˝ony do filtracji k∏´buszkowej GFR [8].
Pole pod krzywà (AUC) jest proporcjà zawartoÊci leku wkrwiobiegu i jego klirensu. Wykazuje ono zale˝noÊç mi´dzy toksycznoÊcià i efektem klinicznym. Poniewa˝
wprzypadku CBDCA GFR odpowiada za niemal ca∏ko- wità eliminacj´ leku, jest ÊciÊle zwiàzane z jego AUC.
Równanie Calverta (patrz schemat) opisuje optymalne AUC dla CBDCA, które mieÊci si´ wprzedziale pomi´dzy 5 i 7 mg/mL/min. i jest zalecane przy kalkulowaniu dawki [9]. Obserwacje kliniczne wskazujà, ˝e dawki CBDCA mniejsze ni˝ AUC 5 mg/mL/min sà suboptymalne, a wi´c nieefektywne, wy˝sze zaÊ ni˝ 7 mg/mL/min prowadzà do nasilonych objawów depresji szpiku, przede wszystkim trombocytopenii.
Dawka (mg) = AUC (mg/ml x min) x {GFR (ml/min) + 25}
Dawkowanie CBDCA, w ocenie wyników badaƒ kli- nicznych, jest kwestionowane. W wi´kszoÊci z nich obli- czano dawk´ na podstawie powierzchni cia∏a. WàtpliwoÊci budzi∏y tak˝e mo˝liwe b∏´dy metody w oznaczaniu GFR.
Przedmiotem zarzutów by∏o ryzyko podawania dawek suboptymalnych. Jednak argument ten nie wydaje si´
mieç istotnego znaczenia wobec wyników badaƒ prowa- dzonych wÊród chorych na raka jajnika, porównujàcych skutecznoÊç CBDCA wdawkach AUC 4 i AUC 8. Odse- tek ca∏kowitych remisji patologicznych w obu ramionach nie wykazywa∏ istotnych ró˝nic (32% vs 30%) [10, 11].
ToksycznoÊç
NudnoÊci i wymioty zarówno fazy ostrej, jak i opóênione sà najgorzej tolerowanà przez chorych cechà DDP. Wg klasyfikacji Hasketh’a DDP jest najbardziej emetogen- nym ze znanych cytostatyków. Bez odpowiedniej preme- dykacji, nudnoÊci i wymioty (Êrednio 11 epizodów) wy- st´pujà u wszystkich leczonych [2]. Wprowadzenie do praktyki klinicznej antagonistów receptora 5-hydroksy- tryptaminy i skojarzenie ich z deksametazonem znaczàco zmniejszy∏y cz´stoÊç i nasilenie tego powik∏ania (ca∏kowi- tà kontrol´ osiàga si´ u 50% chorych, znaczàcà u 75%) [12]. CBDCA jest cytostatykiem o mniejszej emetogenno- Êci. Podana bez premedykacji wywo∏uje wymioty tylko u 20% chorych i sà one mniej nasilone, natomiast cz´- Êciej obserwowane sà dolegliwoÊci typu póênego [5].
Ju˝ w pierwszych fazach badaƒ klinicznych wykazano znacznà nefrotoksycznoÊç DDP. Dzia∏anie to ogranicza podwy˝szanie dawki leku. Mechanizm uszkodzenia cewek nerkowych jest identyczny z dzia∏aniem cytotoksycznym w stosunku do komórek guza i polega na tworzeniu wià- zaƒ krzy˝owych po przy∏àczeniu do DNA [3]. Skutecznà i powszechnie stosowanà profilaktykà tego powik∏ania jest nawadnianie chorych i zwi´kszanie diurezy poprzez le- ki moczop´dne (furosemid). W przypadku niewydolnoÊci nerek stosowanie DDP jest ryzykowne. Przyjmuje si´, ˝e wartoÊcià granicznà poni˝ej której nie powinna byç podawana, jest GFR 30 ml/min. Przy GFR w przedziale 30-50 ml/min powinno si´ modyfikowaç dawk´ proporcjo- nalnie do obni˝onej wartoÊci GFR w stosunku do normy (100 ml/min) [13]. NefrotoksycznoÊç bardzo rzadko jest powik∏aniem leczenia CBDCA. W przypadku zaÊ niewy- dolnoÊci nerek, dawka cytostatyku powinna zostaç zmody- fikowana zgodnie z równaniem Calverta.
Kolejnym dzia∏aniem niepo˝àdanym, ograniczajà- cym dawk´ DDP, jest jej neurotoksycznoÊç. Cz´stoÊç tego powik∏ania roÊnie wraz z dawkà kumulacyjnà leku, wi´k- szà ni˝ 300 mg/m2[4]. U 30-50% chorych jest to dzia∏anie nieodwracalne. Efekt addytywny obserwuje si´ przy koja- rzeniu DDP z innymi neurotoksycznymi cytostatykami, np. alkaloidami Vinca i taksoidami [14]. Tylko jedno bada- nie wÊród chorych na raka p∏uca, leczonych schematem DDP i winorelbinà, nie wykaza∏o efektu addytywnego [15]. NeurotoksycznoÊç jest bardzo rzadkim powik∏aniem leczenia CBDCA. Co ciekawe, u wi´kszoÊci chorych cier- piàcych na polineuropati´ obwodowà wywo∏anà przez DDP, nie stwierdza si´ nasilania objawów podczas stoso- wania CBDCA [5].
Mielosupresja, a przede wszystkim ma∏op∏ytkowoÊç, stanowi powa˝ne powik∏anie, zwiàzane z leczeniem CBDCA. Nasilona neutropenia (wstopniu 3 i 4) wyst´pu- je u 18 % chorych, ma∏op∏ytkowoÊç a˝ u 25%. Co wi´cej, nadir trombocytopenii mo˝e opóêniaç si´ do 21 dni, co utrudnia utrzymanie rytmu leczenia [5]. Mniejsza tok- sycznoÊç wstosunku do komórek szpiku jest docenianà zaletà DDP. Mielosupresja podczas podawania tego cyto- statyku jest na ogó∏ przemijajàca i zale˝na od dawki. Sta- ny g∏´bokie neutropenii i ma∏op∏ytkowoÊci wyst´pujà u 5- -6% chorych. U∏atwia to kojarzenie DDP z innymi, poten- cjalnie mielotoksycznymi, cytostatykami wprogramach wielolekowych [16].
SkutecznoÊç kliniczna R a k j a j n i k a
DDP jest podstawà chemioterapii raka jajnika. Pomi- mo du˝ej chemiowra˝liwoÊci tego nowotworu, u wi´k- szoÊci chorych dochodzi do nawrotu choroby, wów- czas wyleczenie jest ma∏o prawdopodobne. Najlepiej rokujàcà grupà sà chore po tzw. optymalnym zabie- gu cytoredukcyjnym (pozostawienie zmian resztko- wych <1cm). W sytuacji, gdy wieloletnich prze˝yç mo˝emy si´ spodziewaç jedynie u 30% leczonych, po- szukuje si´ schematów leczenia mniej toksycznych i rów- nie skutecznych. Stàd próby zastàpienia DDP przez CBDCA. WÊród 12 randomizowanych badaƒ, porównu- jàcych skutecznoÊç analogów platyny w leczeniu raka jaj- nika [17-28], w 10 nie wykazano ró˝nic w zakresie odset- ka odpowiedzi (15-30%) oraz mediany prze˝ycia (15-35 miesi´cy). We wszystkich wymienionych tu badaniach bra∏y udzia∏ chore wwi´kszoÊci po zabiegach subopty- malnych, analogi platyny kojarzone by∏y z cyklofosfami- dem lub cyklofosfamidem i doksorubicynà, a dawki CBDCA by∏y wyliczone na podstawie powierzchni cia∏a (nie GFR). Jedynie wbadaniach Edmonson’a i wsp. [21]
oraz Belpomme i wsp. [26] uzyskano znaczàco wy˝szy odsetek odpowiedzi oraz d∏u˝szà median´ prze˝ycia (27 vs 20miesi´cy i 28 vs 21 miesi´cy) wramionach z DDP. Badanie Edmonsona zosta∏o z tego powodu prze- rwane przed zakoƒczeniem pe∏nej rekrutacji chorych.
Metaanaliza przeprowadzona przez Advanced Ovarian Cancer Trialist Group potwierdzi∏a równà skutecznoÊç
obu analogów platyny, stosowanych w monoterapii oraz w programach wielolekowych w leczeniu raka jajnika [29]. Tak˝e wst´pna analiza badania III fazy, porównujà- cego skutecznoÊç skojarzenia DDP i CBDCA z pakli- takselem, nie wykaza∏a istotnych ró˝nic w wynikach le- czenia wobu ramionach badania [30]. WàtpliwoÊci budzi jedynie wybór leczenia w grupie chorych po optymal- nej cytoredukcji. Tylko wjednym badaniu, wykonanym przez Bokkel Huinink i wsp. [18], przeprowadzono stra- tyfikacj´ chorych na podgrupy: po pierwotnej optymal- nej cytoredukcji i suboptymalnej cytoredukcji. Prze˝y- cie ca∏kowite i prze˝ycie wolne od choroby u chorych po zabiegu optymalnym by∏o d∏u˝sze wramieniu z DDP.
Nie sà to ró˝nice istotne statystycznie, lecz z uwagi na za-
∏o˝enia (lepsze rokowanie tych chorych i radykalny cel leczenia) wyniki te wymagajà potwierdzenia. Badania wtym kierunku prowadzone sà aktualnie przez Gyne- cologic Oncology Group (GOG) oraz grup´ niemiec- kà [31].
N o w o t w o r y j à d r a
Wprowadzenie DDP do chemioterapii raka jàdra doko- na∏o prze∏omu w leczeniu tych nowotworów. Od poczàt- ku lat 70. odsetek wyleczonych chorych si´gnà∏ 70-80%.
Przy tak korzystnym rokowaniu podj´to próby zmniej- szenia dzia∏aƒ niepo˝àdanych chemioterapii poprzez za- stàpienie CBDCA przez DDP wstandardowych sche- matach EP (DDP i etopozyd) oraz BEP (DDP, etopozyd, bleomycyna). Cztery randomizowane badania kliniczne porównywa∏y skutecznoÊç DDP i CBDCA w leczeniu no- wotworów jàdra [32-35]. Przy porównywalnym odsetku ca∏kowitych remisji, odsetek nawrotów w ramionach z CBDCA by∏ znaczàco wy˝szy (12 vs 3%; 30 vs 9%; 32 vs13%; 15 vs 5%). Ponadto wnajwi´kszym z cytowanych badaƒ, prowadzonym przez Horwich’a i wsp. [35], w któ- rym wzi´∏o udzia∏ 600 chorych, wykazano znaczàco d∏u˝- sze prze˝ycia i wy˝szy odsetek ca∏kowitych remisji. DDP pozostaje wi´c lekiem z wyboru w chemioterapii nowo- tworów jàdra.
D r o b n o k o m ó r k o w y r a k p ∏ u c a
Oba analogi platyny sà stosowane w leczeniu drobnoko- mórkowego raka p∏uca. Trzy randomizowane badania po- równywa∏y skutecznoÊç obu leków [36-38]. Dwa z nich (Skarlos i wsp. [37] oraz Lassen i wsp. [38]) nie wykaza∏y ró˝nic w odsetku odpowiedzi obiektywnych i ca∏kowitych oraz wczasie ca∏kowitego prze˝ycia chorych. W najwi´k- szym badaniu Wolf’a i wsp,. spoÊród 350 chorych leczo- nych naprzemiennie schematem: ifosfamid, doksorubi- cyna i winkrystyna oraz DDP i etopozyd lub CBDCA i etopozyd, wydzielono dwie grupy: z chorobà rozleg∏à i ograniczonà. Okaza∏o si´, ˝e wgrupie chorych z chorobà ograniczonà (lepiej rokujàcych) istotne statystycznie sà ró˝nice wmedianie prze˝ycia (14 miesi´cy vs 12 miesi´cy) na korzyÊç DDP. Ró˝nic takich nie wykazano w grupie chorych z chorobà rozleg∏à [36]. Potwierdzenie tych da- nych wymaga dalszych badaƒ.
N i e d r o b n o k o m ó r k o w y r a k p ∏ u c a
Celem chemioterapii wleczeniu niedrobnokomórkowego raka p∏uca jest poprawa jakoÊci ˝ycia chorych, jako ˝e le- czenie systemowe w niewielkim stopniu wp∏ywa na prze˝y- cie (wyd∏u˝enie mediany mieÊci si´ w granicach 3-6 mie- si´cy). Z tego powodu badane sà schematy leczenia o mi- nimalnej toksycznoÊci, dobrze tolerowane przez chorych.
Dost´pne sà wyniki tylko jednego randomizowanego ba- dania, porównujàcego DDP i CBDCA w skojarzeniu z etopozydem, u chorych na rozsianego lub nieoperacyjne- go (miejscowo zaawansowanego) niedrobnokomórkowe- go raka p∏uca [39]. Pomimo znaczàcej ró˝nicy wodsetku odpowiedzi obiektywnych (27% vs 16%) na korzyÊç DDP, CBDCA by∏a lepiej tolerowana i nie odnotowano zgo- nów zwiàzanych z dzia∏aniami niepo˝àdanymi leczenia.
Obecnie prowadzone sà badania nad skojarzeniem analo- gów platyny z paklitakselem w leczeniu raka p∏uca. Z uwa- gi jednak na g∏ówny cel leczenia (dzia∏anie paliatywne), uwzgl´dniajàc lepszà tolerancj´ CBDCA, wydaje si´, ˝e mo˝e ona zastàpiç DDP w leczeniu zaawansowanego nie- drobnokomórkowego raka p∏uca. Natomiast DDP pozo- staje nadal niezb´dnym sk∏adnikiem programów chemio- terapii neoadiuwantowej, stosowanej w skojarzeniu z chi- rurgià i radioterapià. W∏aÊciwoÊci promieniouczulajàce CBDCA nie sà dowiedzione.
R a k p ∏ a s k o n a b ∏ o n k o w y r e g i o n u g ∏ o w y i s z y i
Pomimo ograniczonego zastosowania chemioterapii w ra- ku p∏askonab∏onkowym regionu g∏owy i szyi dost´pne sà trzy badania porównujàce skutecznoÊç analogów platyny [40-42]. Jedno z nich (Welkoborsky i wsp. [41]) dotyczy le- czenia zaawansowanej postaci choroby (rozsiew lub wzno- wa), dwa inne (Ebeling i wsp. [42], De Andres i wsp. [40]) chemioterapii neoadiuwantowej. Zaobserwowano zna- czàco wy˝szy odsetek odpowiedzi obiektywnych (92 vs 76% i 83 vs 77%), ale tak˝e wy˝szy odsetek prze˝yç 5- -letnich (49 vs 25%), stosujàc schemat z DDP. W przypad- ku chemioterapii paliatywnej zaawansowanego raka gar- d∏a Êrodkowego i krtani odnotowano w ramieniu z CBDCA ni˝szy odsetek ca∏kowitych remisji (3 vs 20%) przy porównywalnych ca∏kowitych odpowiedziach obiek- tywnych.
R a k p ´ c h e r z a m o c z o w e g o
Jedynym schematem wielolekowym, bardziej aktywnym wleczeniu raka p´cherza moczowego ni˝ DDP wmonote- rapii, jest program M-VAC (metotreksat, winblastyna, doksorubicyna i DDP). Z uwagi na jego znacznà toksycz- noÊç podj´to próby opracowania programów alternatyw- nych. W schemacie M- CAVI DDP zastàpiono poprzez zastosowanie CBDCA; jednoczeÊnie z uwagi na ryzyko mielotoksycznoÊci usuni´to z programu doksorubicyn´.
Randomizowane badanie fazy III, porównujàce M-VAC z M-CAVI, wykaza∏o gorszà tolerancj´ programu M-VAC, lecz jednoczeÊnie stwierdzono znamiennie lepsze wyniki leczenia, widoczne zarówno w odniesieniu do odsetka
odpowiedzi obiektywnych (52 vs 39%), jak i mediany prze˝ycia (16 vs 9 miesi´cy) [43]. Kolejne badanie (fazy II) porównywa∏o M-VEC (epirubicyna w miejsce doksoru- bicyny) z M-VECa (CBDCA wmiejsce DDP) wzaawan- sowanym raku p´cherza [44]. Uzyskano podobne wyniki, ze znaczàco ni˝szym odsetkiem odpowiedzi obiektywnych (41 vs 71%) i ca∏kowitych (25 vs 11%) wramieniu z CBDCA.
R a k s z y j k i m a c i c y
Chemioterapia ma ograniczone zastosowanie w leczeniu rozsianej postaci raka szyjki macicy i wznów w miednicy ma∏ej. Wyniki badaƒ GOG (III fazy) nie potwierdzi∏y wy˝szej skutecznoÊci programów wielolekowych z DDP wporównaniu do monoterapii tym lekiem [45]. Odsetek odpowiedzi w monoterapii DDP wynosi 18%, czas trwa- nia odpowiedzi jest jednak krótki (6 miesi´cy) i leczenie nie ma znamiennego statystycznie wp∏ywu na prze˝ycie chorych. Badania II fazy wykaza∏y co prawda wy˝szy odse- tek odpowiedzi (31%) u chorych leczonych DDP i ifosfa- midem, ale tak˝e znaczà toksycznoÊç tego skojarzenia przy niezmienionej medianie prze˝ycia. Leczenie nawro- tu raka szyjki macicy jest z za∏o˝enia paliatywne. Chore, z uwagi na przebyte napromienianie miednicy ma∏ej, ob- cià˝one sà wy˝szym ryzykiem wystàpienia powik∏aƒ ze strony nerek. Konieczne jest w tym wypadku przeprowa- dzenie starannej diagnostyki wtym kierunku przed rozpo- cz´ciem leczenia. CBDCA wmonoterapii daje porówny- walny odsetek odpowiedzi (15-30%) [46]. Byç mo˝e, z uwagi na ma∏e ryzyko jej stosowania i ∏atwoÊç dawkowa- nia u chorych z zaburzeniami funkcji nerek, stanie si´ ko- rzystnà alternatywà dla DDP. Wskazaniem do chemiote- rapii skojarzonej z napromienianiem jest leczenie miejsco- wo zaawansowanego raka szyjki macicy. W Êwietle ostatnio publikowanych badaƒ wskazania do leczenia sko- jarzonego poszerzajà si´ i obejmowaç mogà nawet grupy chorych z niskim zaawansowaniem choroby po leczeniu operacyjnym. Obecnie chemioradioterapia staje si´ stan- dardem leczenia chorych w zaawansowaniu IB-III wg FIGO [47-49]. Podstawà chemioterapii jest w tym wypad- ku DDP. Jednà z przes∏anek do jej stosowania w skojarze- niu z napromienianiem jest potencjalne dzia∏anie DDP ja- ko czynnika promieniouczulajàcego. Nie jest jasne, czy wi´kszy efekt cytotoksyczny skojarzenia DDP z napro- mienianiem jest efektem tylko addytywnym. CBDCA, ze wzgl´du na podobnà budow´ i mechanizm dzia∏ania, mo-
˝e mieç podobnà cech´. Brak jednak badaƒ porównujà- cych skutecznoÊç chemioradioterapii z zastosowaniem obu analogów platyny.
R a k p r z e ∏ y k u
Zastosowanie chemioterapii w raku prze∏yku ograniczone jest do choroby w stadium zaawansowania miejsco- wego albo w stadium rozsiewu, jako leczenie z za∏o˝e- nia paliatywne. Podstawà programów wielolekowych jest 5-fluorouracyl i DDP (+/- antracykliny). Odsetek obiek- tywnych odpowiedzi w chorobie zaawansowanej miejsco-
wo si´ga 50-60%, w postaci rozsianej 25-30%. Próby za- stàpienia DDP przez CBDCA wleczeniu zarówno raka p∏askonab∏onkowego, jak i gruczo∏owego prze∏yku nie powiod∏y si´. Odpowiedzi obiektywne obserwowano u 10% chorych [50].
Koszt leczenia
Porównanie ceny obu pochodnych platyny w proporcji 1:4 jest daleko idàcym uproszczeniem, poniewa˝ nie obej- muje ona kosztów zwiàzanych z hospitalizacjà, lekami wspomagajàcymi oraz kosztów leczenia powik∏aƒ. Pomi- mo wy˝szej ceny CBDCA znaczne oszcz´dnoÊci mogà dotyczyç zarówno premedykacji przeciwwymiotnej, na- wadniania, badaƒ laboratoryjnych monitorujàcych funkcj´
nerek, podawania leków w systemie ambulatoryjnym i le- czenia powik∏aƒ. Analizy farmakoekonomiczne (cost-effec- tiveness) przeprowadzone w USA wykaza∏y ni˝szy ca∏kowi- ty koszt leczenia chorych z rakiem jajnika schematami z udzia∏em CBDCA, brak ró˝nic pomi´dzy kosztami le- czenia chorych na drobnokomórkowego raka p∏uca le- czonych DDP i CBDCA, wy˝szy zaÊ koszt leczenia CBDCA wniedrobnokomórkowym raku p∏uca [51]. Oczy- wiste jest, ˝e analizy farmakoekonomiczne dajà ró˝ne wy- niki wró˝nych krajach, co zwiàzane jest z organizacjà systemu s∏u˝by zdrowia, obowiàzujàcymi standardami le- czenia, a przede wszystkich z kosztem us∏ug medycznych.
Analiz takich nie przeprowadzano w Polsce.
Podsumowanie
Przy wyborze leczenia onkologicznego obowiàzuje zasada utrzymania równowagi pomi´dzy ryzykiem i korzyÊcià.
Porównujàc ró˝ne leki opieramy si´ na badaniach doty- czàcych ich skutecznoÊci, toksycznoÊci oraz kosztów le- czenia. Wybór optymalnego cytostatyku zale˝y od szeregu czynników. Jednym z nich jest np. cel leczenia (radykalne vs paliatywne). W przypadku, gdy nie ma realnych szans na wyleczenie chorego, CBDCA mo˝e byç wygodniej- szym, lepiej tolerowanym lekiem. Z drugiej strony, u cho- rych d∏ugotrwale leczonych chemicznie, z os∏abionà rezer- wà szpikowà, nasilona supresja szpiku i zwiàzane z nià powik∏ania w postaci neutropenii i ma∏op∏ytkowoÊci w wy- niku stosowania CBDCA, ograniczajà jej stosowanie. Ko- lejnym czynnikiem jest rodzaj cytostatyku stosowanego wskojarzeniu i jego profil toksycznoÊci. ¸àczenie analogu platyny z lekiem neurotoksycznym, np. taksoidem lub ne- frotoksycznym np. topotekanem, przemawiaç b´dzie za zastosowaniem CBDCA. Stosowanie DDP u chorych z chorobami towarzyszàcymi, np. niewydolnoÊcià nerek lub cukrzycà o wieloletnim przebiegu (z polineuropatià, uszkodzeniem nerek), jest ryzykowne w obawie o nasile- nie dzia∏aƒ niepo˝àdanych. To samo dotyczy chorych z niewydolnoÊcià krà˝enia, u których intensywne nawad- nianie przed podaniem DDP mo˝e byç zbyt obcià˝ajàce.
I wreszcie, argumentem najwi´kszej wagi jest rodzaj leczo- nego nowotworu. Wyniki randomizowanych badaƒ wska- zujà na wy˝szà skutecznoÊç DDP w leczeniu raka jàdra, gdy˝ po stosowaniu CBDCA stwierdzono wy˝szy odse-
tek wznów miejscowych. DDP jest tak˝e lekiem z wyboru w leczeniu nowotworów g∏owy i szyi oraz raka prze∏yku.
Wydaje si´ natomiast, ˝e CBDCA mo˝e zastàpiç DDP w chemioterapii zaawansowanego niedrobnokomórkow- ego raka p∏uca, drobnokomórkowego raka p∏uca w posta- ci rozleg∏ej oraz raka jajnika po suboptymalnej cytore- dukcji (>1 cm zmian resztkowych). Wybór schematu che- mioterapii wograniczonej postaci drobnokomórkowego raka p∏uca oraz raka jajnika po optymalnej cytoredukcji, czyli grup chorych najlepiej rokujàcych z rozpoznaniem tych nowotworów, wymaga dalszych badaƒ. Nie ma rów- nie˝ dowodów na to, ˝e CBDCA dorównuje skutecznoÊcià cisplatynie w leczeniu zaawansowanego raka p´cherza moczowego, szyjki macicy oraz endometrium.
Lek. med. Aleksandra ¸acko Katedra Onkologii AM Pl. Hirszfelda 12 53-413 Wroc∏aw
PiÊmiennictwo
1. Go RS, Adjei AA. Review of comperative pharmacology and clinical ac- tivity of cisplatin and carboplatin. J Clin Oncol 1999; 17: 409-422.
2. Gralla RJ, Itri LM, Pisko SE. Antiemetic efficacy of high dose metoclo- pramide: Randomized trials with placebo and prochlorperazine in pa- tients with chemotherapy-induced nausea and vomiting. N Engl J Med 1981; 305: 905-909.
3. Daugaard G, Abildgaard U. Cisplatin nephrotoxicity. Cancer Chemo- ther Pharmacol 1989; 25: 1-9.
4. Cersosimo RJ. Cisplatin neurotoxicity. Cancer Treat Rev 1989; 16: 195-211.
5. Canetta R, Goodlow J, Smaldone L. Pharmacologic characteristic of car- boplatin: Clinical experience: Current Perspektives and Future Directions. Phi- ladelphia: PA, WB Saunders; 1990, 19-38.
6. Knox RJ, Friedlos F, Lydall DA. Mechanism of cytotoxicity of anticancer platinum drugs: Evidence that cis-diamminedichloroplatinum (II) and cis-diamminedichloroplatinum II and cis-diammine-(1,1 cyclobutanedicar- boxylato)platinum (II) differ only in the kinetics of their interaction with DNA. Cancer Res 1986; 46: 1972-1979.
7. Hongo A, Seki S, Akiyama K. A comparison of in vitro platinum DNA ad- duct formation between carboplatin and cisplatin. Carcinogenesis 1992; 13:
15-17.
8. Egorin MJ, Van Echo DA, Tipping SJ. Pharmacokinetics and dosage re- duction of cis-diammine (1,1-cyclobutanedicarboxylato)-platinum in pa- tients with impaired renal function. Cancer Res 1984; 44:5432-5438.
9. Calvert AH, Newell DR, Gumbrell LA. Carboplatin dosage: Prospective evaluation of a simple formula based on renal function. J Clin Oncol 1989; 7: 1748-1756.
10. Conte MF, Bruzzone M, Carnino F. High dose vs low dose cisplatin in combination with cyclophosphamide and doxorubicine in suboptimal ovarian cancer: A randomized study of the Gruppo Oncologico Nord- -Ovest. J Clin Oncol 1996; 14: 351-356.
11. Thigpen JT. Dose intensity in ovarian carcinoma: Hold, enough? J Clin Oncol 1997; 15: 1291-1293.
12. Marty M, Pouillart P, Scholl S. Comparison of 5-hydroxytryptamine 3 (serotonine) antagonists ondasetron with high dose metoclopramide in control of cisplatin induced emesis. N Engl J Med, 1990; 322: 846-848.
13. Kitzel PE, Door RT. Anticancer drug renal toxicity and elimination:
Dosing guidelines for altered renal function. Cancer Treat Rev 1995; 21:
33-64.
14. Hilkens PH, Pronk LC, Verweij J. Peripheral neuropathy induced by combination chemotherapy of docetaxol and cisplatin. Br J Cancer 1997;
75: 417-422.
15. Le Chevalier T, Brisgand D, Douillard JY. Randomized study of vinorel- bine and cisplatin versus vindesine and cisplatin versus vinorelbine alone in advanced non-small cell lung cancer: Results of a European multicen- ter trial including 612 patients. J Clin Oncol 1994; 12: 360-367.
16. Von Hoff DD, Schilsky R, Reichart CM. Toxic effects of cis-dichloro- diammineplatinum (II) in man. Cancer Treat Res 1979; 63: 1527-1531.
17. Kato T, Nishimura H, Yamabe T. Phase III study of carboplatin in ovarian cancer. Jpn J Cancer Chem 1988; 15: 2297-2304.
18. Bokkel Huinink WW, Dalesio O, Rodenhuis S. Replacement of cisplatin with carboplatin in combination chemotherapy against ovarian cancer:
Long term treatment results of a study of a gynaecological cancer co- operative group of the EORTC and experience at the Netherlands Cancer Institute. Semin Oncol 1992; 19: 99-101.
19. Adams E, Kerby J, Evans A. A comparison of the toxicity and efficacy of cisplatin and carboplatin in advanced ovarian cancer. Acta Oncol 1987; 28:
57-60.
20. Mangioni C, Bolis G, Pecorelli S. Randomized trial in advanced ovarian cancer comparing cispaltin and carboplatin. J Natl Cancer Inst 1989;
81:1464- 1471.
21. Edmonson JH, Mc Cormack GM, Wieand HS. Cyclophosphamide- cispla- tin versus cyclophosphamide-carboplatine in stage III-IV ovarian carcino- ma: A comparison of equally myelosupressive regiments. J Natl Cancer Inst 1989; 81: 1500-1504.
22. Gurney H, Crowther D, Anderson H. Five year follow up and dose deli- very analysis of cisplatin, iproplatin or carboplatin in combination with cyc- lophosphamide in advanced ovarian carcinoma. Ann Oncol 1990; 1: 427- -433.
23. Conte PF, Bruzzone M, Carnino F. Carboplatin, doxorubicin and cyclo- phosphamide versus cispaltin, doxorubicin, and cyclophosphamide: A ran- domized trial in stage IIi-IV epithelial ovarian carcinoma. J Clin Oncol 1991; 9: 658-663.
24. Swenerton K, Jeffrey J, Stuart G. Cisplatin-cyclophosphamide versus car- boplatine –cyclophosphamide in advanced ovarian cancer. A randomized Phase III study of a National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. J Clin Oncol 1992; 10: 718-726.
25. Alberts DS, Green S, Hannigan EV. Improved therapeutic index of carbo- platin plus cyclophosphamide versus cisplatin plus cyclophosphamide:
Final report by the Southwest Oncology Group of phase III randomized trial in stages III and IV ovarian cancer. J Clin Oncol 1992; 10: 706-717.
26. Belpomme D, Bugat R, Rives M. Carboplatin versus cisplatin in associa- tion with cyclophosphamide and doxorubicin as first line therapy in stage III-IV ovarian carcinoma: Results of an ARTAC phase III trial. Proc Am Soc Clin Oncol 1992; 11:227.
27. Taylor AE, Wiltshaw E, Gore ME. Long-term follow-up of the first rando- mized study of cisplatin versus carboplatin for advanced epithelial ovarian cancer. J Clin Oncol 1994; 12: 2066-2070.
28. Meerphol HG, Sauerbrei W, Kuhnle H. Randomized study comparing car- boplatin/cyclophosphamide and cisplatin/ cyclophosphamide as first li- ne treatment in patients with stage III/IV epithelial ovarian cancer and small volume disease. Gynecol Oncol 1997; 66: 75-84.
29. Aabo K, Adnitt P, Adams M. Chemotherapy in advanced ovarian cancer:
An overview of randomized clinical trials. Br Med J 1991; 303: 884-893.
30. Nejit JP, Hansen M, Hansen SW. Randomized Phase III study in previo- usly untreated epithelial ovarian cancer FIGO stage IIB, IIC, III, IV, comparing paclitaxel- cisplatin and paclitaxel-carboplatin. Proc Am Soc Clin Oncol 1997; 16: 352.
31. du Bois A, Nitz U, Schroder W. Cisplatin/paclitaxel versus carbopla- tin/paclitaxel as first –line chemotherapy in ovarian cancer: Interim ana- lysis of an AGO study Group trial. Proc Am Soc Clin Oncol 1997; 16:
357.
32. Tjulandin SA, Garin AM, Mescheryakov AA. Cisplatin-etoposide and carboplatin-etoposide induction chemotherapy for good risk patients with germ cell tumours. Ann Oncol 1993; 4: 663-667.
33. Bajorin DF, Sarosdy MF, Pfister DG. Randomized trial of etoposide and cisplatin versus etoposide and carboplatin in patients with good risk germ cell tumours: A multi-institutional study. J Clin Oncol 1993; 11: 598-606.
34. Bokemeyer C, Kohrmann O, Tischler J. A randomized trial of cisplatin, etoposide and bleomycin (PEB) versus carboplatin, etoposide and bleomy- cin (CEB) for patients with good risk metastatic non-seminomatous germ cell tumours. Ann Oncol 1996; 7: 1015-1021.
35. Horwich A, Sleifer DT, Fossa SD. Randomized trial of bleomycin, etopo- side and cisplatin compared with bleomycin, etoposide, and carboplatin in good prognosis metastatic non-seminomatous germ cell cancer: A multi- -institutional medical research council/European Organization for Re- search and Treatment of Cancer Trial. J Clin Oncol 1997; 15: 1844-1852.
36. Wolf M, Havemann K, Drings P. Alternating chemotherapy with doxoru- bicin, ifosfomide and vincristine plus cisplatin and etoposide versus doxo- rubicin, ifosfamide and vincristine plus carboplatin and etoposide in small cell lung cancer. Bunn PA, Canett R, Ozols RF (red) Carboplatin: current Prospectives and Future Directions. Philadelphia: PA WB Saunders; 1990, 283-294.
37. Skarlos DW, Samantas E, Kosmidis P. Randomized comparison of etopo- side-cispaltin versus etoposide- carboplatin and irradiation in small cell lung cancer. Ann Oncol 1994; 5: 601-607.
38. Lassen U, Kristjansen PEG, Osterlink K. Superiority of cisplatin carbopla- tin in combination with teniposide and vincristine in the induction chemo- therapy of small cell lung cancer: A randomized trial with 5-year follow- -up. Ann Oncol 1996; 7: 365-371.
39. Klastersky J, Sculier JP, Lacroix H. A randomized study comparing cispla- tin or carboplatin with etoposide in patients with advanced stage non- -small cell lung cancer: European Organization for Research and Cancer Treatment protocol 07861. J Clin Oncol 1990; 8: 1556-1562.
40. De Andres B, Brunet J, Lopez- Pausa A. Randomized trial of neoadjuvant cisplatin and fluorouracil versus carboplatin and fluorouracil in patients with stage IV MO head and neck cancer. J Clin Oncol 1995; 13: 1493-1500.
41. Welkoborsky HJ, Bleier R, Wissen-siegert I.Antineoplastic effectiveness and unwanted side effects of polichemiotherapy of extensive oro-hypopha- ryngeal cancer: Results of prospective therapy study with 5-FU/cispaltin versus 5-FU/carboplatin. Laryngol Rhinol Otol 1992; 71: 261-266.
42. Ebeling O, Eckel HE, Volling P. Cispaltin/5-FU versus carboplatin/5-FU:
5 year follow-up (in Germany). HNO 1994; 42: 629-635.
43. Bellmunt J, Ribas A, Eres N. Carboplatin- based versus cisplatin-based chemotherapy in the treatment of surgically incurable advanced bladder carcinoma. Cancer 1997; 80: 1966-1972.
44. Petrioli R, Frediani B, Manganelli A. Comparison between a cisplatin- -containing regimen and a carboplatin-containing regimen for recurrent or metastatic bladder cancer patients: A randomized phase II study. Can- cer 1996; 77: 344-351.
45. Omura GA, Blessing JA, Vaccarello L. Randomized trial of cisplatin ver- sus cisplatin plus mitolactol versus cispaltin plus ifosfamide in advanced squamous carcinoma of the cervix: A Gynecologic Oncology Group Stu- dy. J Clin Oncol 1997; 15: 165-171.
46. Noda K, Kato T, Ikeda M. Phase II study of carboplatin in cervical carci- noma. Jpn J Cancer Chemother 1988; 15: 3067-3072.
47. Morris M, Eifel P, Lu J et al Pelvic irradiation with concurrent chemothe- rapy compared with pelvic and para-aortic radiation for high risk cervical cancer. N Engl J Med 1999; 340: 1137-43.
48. Rose P, Bundy B, Watkins E. Concurrent cisplatin-based radiotherapy and chemotherapy for locally advanced cervical cancer. N Engl J Med 1999: 340, 1144-53.
49. Keys HM, Bundy BN, Stehman FB i wsp. Cisplatin, radiation, and adju- vant hysterectomy compared with radiation and adjuvant hysterectomy for bulky stage IB cervical carcinoma. N Engl J Med 1999; 340: 1154-61.
50. Kelsen D, Atiq OT. Therapy of upper gastrointestinal tract cancers. Curr Probl Cancer 1991; 15: 237-294.
51. Khan ZM, Rascatti KL, Koeller JM. Economic analysis of carboplatin versus cisplatin in lung and ovarian cancer. PharmacoEconomics 1999; 16:
43-57.
Otrzymano: 11 wrzeÊnia 2000 r.
Przyj´to do druku: 13 paêdziernika 2000 r.
