Acquired inhibitor of factor VIII associated with prostate cancer in patient aged 71 – case report

(1)

Kazuistyka/Case report

Nabyty inhibitor czynnika VIII w przebiegu raka prostaty u 71-letniego m ężczyzny – opis przypadku

Acquired inhibitor of factor VIII associated with prostate cancer in patient aged 71 – case report

Katarzyna Kapelko-Słowik *

KatedraiKlinikaHematologii,ChoróbNowotworowychKrwiiTransplantacjiSzpikuUniwersytetuMedycznegoweWrocławiu,kierownik:

prof.drhab.med.KazimierzKuliczkowski,Poland

Opis przypadku

Pacjent l. 71 został przyjęty do Kliniki Hematologii, Chorób Nowotworowych Krwi i Transplantacji Szpiku Uniwersytetu Medycznego we Wrocławiu z krwiakami okolicy mięśni grzbietu,częścilędźwiowo-krzyżowejkręgosłupaiprzedramie- nialewego.Niepodawałurazówtychokolic.Badaniaparame- trówukładukrzepnięciawykazałynastępującewartości:liczba

płytek krwi 140g/l (zakres 130–400g/l), wskaźnik protrombi- nowy (PT) 90% (80–120%), stężenie ﬁbrynogenu 0,69g/l (0,2–0,45g/l),przedłużonyczasczęściowejtromboplastyny po aktywacji(APTT)82,1s.(26–38s.)zujemnymtestemkorekcji invitro.Wykluczono zespółwykrzepianiawewnątrznaczynio- wego (DIC). Poziom czynnika VIII był obniżony do wartości 0,6%(zakres50–150%).Badaniewkierunkuinhibitoraujawniło obecnośćautoprzeciwciałaprzeciwkoczynnikowiVIIIomianie 5,4jednostekBethesdy(BU).

actahaematologicapolonica 44(2013) 153–155

informacje o artykule

Historiaartykułu:

Otrzymano:08.01.2013 Zaakceptowano:23.01.2013 Dostępneonline:15.03.2013

Słowakluczowe:

nabytahemoﬁlia

rakprostaty

inhibitorczynnikaVIII

Keywords:

Acquiredhemophilia

Prostatecancer

FactorVIIIinhibitor

abstract

Acquiredhemophilia(AH)isarareandseriousdiseasemainlyaffectingelderlypatients.

It is caused by the production of autoantibodies directed against coagulation factors mainlyfactorVIII. Patientspresentspontaneousbleeding:subcutaneous, intramuscular andmucosal.Upto50%casesofAHremain unexplained.Autoimmunedisorders,neo- plasticdiseases,infectionsanddrugsarepredispondingfactors.Therapyofbleedsinclu- dedactivated prothrombincomplexconcentratesandactivated recombinantfactorVII.

InmostpatientswithAHimmunosuppressivetherapyresultsineliminationofantibody andrestorationoffactorVIIIactivity.

*Adresdokorespondencji:KatedraiKlinikaHematologii,ChoróbNowotworowychKrwiiTransplantacjiSzpikuUM,wyb.Pasteura4, 50-367Wrocław.Tel.:+717842576.

Adresemail:katarzyna.kapelko-slowik@umed.wroc.pl.

ContentslistsavailableatSciVerseScienceDirect

Acta Haematologica Polonica

journalhomepage:www.elsevier.com/locate/achaem

http://dx.doi.org/10.1016/j.achaem.2013.02.015

(2)

Wykonano badania przesiewowe w kierunku chorób zapalnych, autoimmunologicznych oraz nowotworowych.

WykazanowysokiestężeniePSA(400ng/ml).Badanieradio- logiczne kośćca ujawniło zmiany przerzutowe w kościach długich i kościach miednicy. W badaniu ultrasonograﬁcz- nym stwierdzono powiększony gruczoł krokowy. Rozpo- znano nabytąhemoﬁlię w przebiegurakaprostaty. Terapia obejmowała3etapy:1– zahamowanieostregokrwawienia, 2–eliminacjainhibitora,3–leczeniechorobypodstawowej.

W pierwszym etapie zastosowano rekombinowany aktywnyczynnik VII(rFVII,Novo-Seven)w dawce270mg/kg podawany przez 5 dni. Skuteczność terapii wyrażała się zahamowaniem krwawień. Leczenie przeciwnowotworowe byłozaleconeprzez urologa,któryzdyskwaliﬁkowałchorego z leczenia operacyjnegoi zaordynował ﬂutamide itriptore- line. Eradykacja inhibitoraczynnika VIII była wprowadzona powłączeniuleczeniaprzeciwnowotworowegoiobejmowała cyklofosfamid w dawce 2mg/kg oraz prednizon 1mg/kg.

Uzyskano zatrzymanie krwawienia, ale pomimo14-dniowej terapii eradykujacej poziom czynnika VIII pozostawał niski (0,1%), a miano inhibitora narastało (14,7 BU). Ponownie pojawiło się krwawienie do tkanek miękkich, mięśni oraz śluzówkowe. W terapii zastosowano koncentrat aktywowa- nychczynnikówprotrombiny(aPCC,FEIBA)wdawce50U/kg co12godzinprzez10dniikontynuowanoleczenieeradyku- jące i przeciwnowotworowe. Efekt hemostatyczny leczenia był niewystarczający. Pacjent zaprzestał leczenia i opuścił Klinikę. Zmarł z objawami krwawienia do centralnego sys- temunerwowegow2miesiącepoopuszczeniuKliniki.

Omówienie

Hemoﬁlianabytajestrzadkąjednostkąchorobowąspowodo- wanąwystępowaniem autoprzeciwciał,głównie przeciwVIII czynnikowi krzepnięcia. Dotyczy zwłaszcza osób starszych, mediana wieku wynosi77 lata. Częstość występowania tej chorobyjestszacowanana1–4chorychnamilionmieszkań- cównarok,aleznaczniewzrastawrazzwiekiemiszacujesię na14,7 chorych namilionna rokdla wieku85 lat iwięcej [1, 2]. Ponad 50% przypadków hemoﬁlii nabytej (AH) ma charaktersamoistny.Wtórnapostać możewystąpićw przebiegu chorób autoimmunologicznych, takich jak: toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów izespół Sjögrena,w chorobach nowotworowych, takich jak:

rakpłucairakprostaty,orazwrozrostachhematologicznych (chłoniaki nieziarnicze, szpiczak plazmocytowy, przewlekłe nowotwory mieloproliferacyjne) [2–5]. Przyczyną może być równieżstosowanieniektórychleków(penicyliny, chloropro- mazyna, prokainamid, chinina i chinidyna) [2]. U 65,5–90%

chorych AH objawia się dużymi krwawieniami do tkanki podskórnej i domięśniowymi oraz krwawieniami śluzówko- wymi,upozostałychpacjentówwystępująkrwawieniamniej nasilonezwiązanez drobnymiurazami lubzabiegamiinwa- zyjnymi[2,3].Strategiapostępowaniaobejmujeszybkądiag- nostykę, leczenie i proﬁlaktykę krwawień oraz eliminację inhibitora[1,5].Lekamizwyborustosowanymiwhamowaniu krwawieńsą aPCCirVIIa, których skutecznośćpotwierdziły liczne badania kliniczne [1, 6]. Tylko u części pacjentów z niskim mianem inhibitora skuteczne może okazać się

zastosowaniedużychdawekkoncentratuludzkiegoczynnika VIII. Utychchorych wydajesięzasadneprzetoczeniesynte- tycznego analogu wazopresyny (Minirin), a o skuteczności tego postępowania świadczy zwiększenie poziomu czynnika VIII doprzynajmniej30%normy [1,3]. Eliminacja inhibitora obejmuje:plazmaferezęorazzewnątrzustrojowąabsorpcjęna kolumnach Therasorb. Efekt jest jedynie doraźny, krótko- trwały [7]. Najważniejszą metodą eliminacjiinhibitora pozo- staje leczenie immunosupresyjne, które należy zastosować jaknajszybciejpoustaleniurozpoznania.Lekiimmunosupre- syjnestosowaneweliminacjiinhibitoraupacjentówzAHto:

prednizon,cyklofosfamid,azatiopryna,cyklosporynaA,myko- fenolanmofetilu, rytuksymab,winkrystynaoraz2-CdA [1,3, 4, 8–12]. Najczęściej stosuje się kombinację co najmniej 2 leków. U części pacjentów z AH leczenie to pozwala wyeliminować inhibitor i przywrócić/zwiększyć aktywność czynnika VIII[1, 3]. Powikłaniaw trakcieterapiiimmunosu- presyjnej, takie jak mielosupresja oraz ciężkie infekcje, mogąstwarzać poważnezagrożenie, zwłaszczaupacjentów starszych z towarzyszącymi schorzeniami przewlekłymi [12–15].

PostępowanieterapeutycznewprzebieguAHupacjentów, szczególnie w wiekupodeszłym, może napotykać naliczne trudnościzewzględunaschorzeniatowarzyszące,przewlekłe stosowanie lekówibrak współpracyz chorym.Szybkadiag- nostyka,natychmiastowewdrożenieleczeniaikonsekwentny nadzór nad pacjentem może istotnie poprawić rokowanie wtejchorobie.

Wkład autorów/Authors' contributions

Wedługkolejności.

Konﬂikt interesu/Conﬂict of interest

Niewystępuje.

Finansowanie/Financial support

Niewystępuje.

Etyka/Ethics

Treści przedstawione w artykule są zgodne z zasadami Deklaracji Helsińskiej,dyrektywamiEUorazujednoliconymi wymaganiamidlaczasopismbiomedycznych.

Badania własnezostałyprzeprowadzonezgodniezzasa- damiDobrejPraktykiKlinicznej.

pi smiennictwo/references

[1] Huth-KühneA,BaudoF,CollinsP,IngerslevJ,KesslerCM, LévesqueH,etal.Internationalrecommendationsonthe diagnosisandtreatmentofpatientswithacquired hemophiliaA.Haematologica2009;94(4):566–575.

acta haematologicapolonica 44 (2013) 153–155

154

(3)

[2]ShettyS,BhaveM,GhoshK.AcquiredhemophiliaA:

diagnosis,aetiology,clinicalspectrumand

treatmentoptions.AutoimmunityReviews2011;10(6):

311–316.

[3] ZeitlerH,Ulrich-MerzenichG,GoldmannG,VidovicN, BrackmannHH,OldenburgJ.Therelevanceofthebleeding severityinthetreatmentofacquiredhaemophilia—an updateofasingle-centreexperiencewith67patients.

Haemophilia2010;16(102):95–101.

[4] GraveleauJ,TrossaërtM,LeuxC,MasseauA,TernisienC, NéelA,FouassierM,AgardC,SigaudM,HamidouM.

AcquiredhemophiliaA.Amonocentricretrospectivestudy of39patients.RevMedInterne2013;34(1):4–11.

[5] WindygaJ,ChojnowskiK,KlukowskaA,ŁętowskaM, AndrzejMitalA,JacekMusiałJ,etal.Polskiezalecenia postępowaniawnabytejhemoﬁliiA.MedPrakt2011;10:

42–51.

[6] VonDepkaM.NovoSev:modeofactionandusein acquired,haemophilia.IntensiveCareMed2002;28:

222–227.

[7] FreedmanJ,GarveyMB.ImmunoadsorptionoffactorVIII inhibitors.CurrOpinHematol2004;11:327–333.

[8] VonDepkaM.Immunetolerancetherapyinpatientswith acquiredhemophilia.Hematology2004;9:245–257.

[9] LianEC,VillarMJ,NoyLI,Ruiz-DayaoZ.AcquiredfactorVIII inhibitortreatedwithcyclophosphamide,vincristine,and prednisone.AmerJHematol2002;69:294–297.

[10] ImashukuS,KudoN,KuboK,SaigoK,OkunoN,Tohyama K.RituximabformanagingacquiredhemophiliaAinacase ofchronicneutrophilicleukemiawiththeJAK2kinase V617Fmutation.JBloodMed2012;3:157–161.

[11] SallahS,WanJY.Efﬁcacyof2-chlorodeoxyadenosinein refractoryfactorVIIIinhibitorsinpersonswithout hemophilia.Blood2003;101:943–945.

[12] BaudoF,deCataldoF.Acquiredhemophiliaintheelderly.

W:BalducciL,ErshlerWB,deGaetanoG,reds.Blood DisordersintheElderly.Cambridge,UK:Cambridge UniversityPress;2008.p.p387–p405.

[13] TufanoA,CoppolaA,GuidaA,etal.Acquiredhaemophilia Aintheelderly:casereports.CurrGerontolGeriatrRes 2010;5:927503.

[14] GiraultS,LyK,JaccardA,LoustaudV,TurlureP,JuliaA, etal.Prognosisofacquiredhemophiliainolderpeople.

JAmGeriatrSoc2008;56(5):956–958.

[15] StefanacciRG.Acquiredinhibitors:aspecialcaseof bleedinginolderadults.CurrGerontolGeriatrRes2012 November29;308109.http://dx.doi.org/10.1155/2012/308109.

Publishedonline.

acta haematologicapolonica 44 (2013)153–155