• Nie Znaleziono Wyników

Zmienność genetyczna człowieka

N/A
N/A
Protected

Academic year: 2022

Share "Zmienność genetyczna człowieka"

Copied!
89
0
0

Pełen tekst

(1)

Zmienność genetyczna człowieka

Zmienność prawidłowa i choroby

wieloczynnikowe

(2)
(3)

Różnorodność genetyczna ludzi jest stosunkowo niewielka

Kassemann & Pääbo, 2002, J. Int. Med. 251:1-18

(4)

Problem ras ludzkich

Zagadnienie zmienności genetycznej człowieka

Czy biologia uzasadnia podziały rasowe?

Nott JC i Gliddon GR (1868) Indigenous Races of the Earth

(5)
(6)

Poligenizm i monogenizm

Monogenizm - wszyscy ludzie pochodzą od jednej pary przodków

różnice rasowe jako skutek “degeneracji”

Poligenizm - wiele par przodków

polifiletyzm - odrębne gatunki

nieortodoksyjne interpretacje Księgi Rodzaju (wielu Adamów, itp.)

w kontekście naukowym od XVIII w.

np. Voltaire, David Hume

(7)

Johann Friedrich Blumenbach

1775 - De generis humani varietate nativa

5 ras

kaukaska

mongolska

malajska

etiopska

amerykańska

Nie uważał żadnej rasy za “gorszą” co do zdolności

Adam i Ewa byli rasy kaukaskiej i pochodzili z Azji

(8)

Georges Cuvier

Tableau élémentaire de l'histoire naturelle des animaux (1798)

podział ludzkości na trzy rasy:

kaukaską, mongolską i etiopską

Adam i Ewa byli rasy kaukaskiej

“rasa biała przewyższa inne pod względem geniuszu, odwagi i

aktywności”

(9)

A Darwin?

Używał terminu “rasa” wobec odmian zwierząt i roślin

U człowieka rozróżnienie

kulturowe, a nie biologiczne

“dzicy” i “cywilizowani”

Podkreślał, że człowiek to jeden gatunek

(10)

Wcześni ewolucjoniści

Darwin uważał, że wszyscy ludzie mają wspólne ewolucyjne pochodzenie

większość zwolenników Darwina podzielała ten pogląd

Alfred R. Wallace - różnice między rasami pojawiły się tuż po powstaniu człowieka (czyli są “od zawsze”)

Ernst Haeckel - różne rasy powstały niezależnie z przedludzkich

“podludzi” (Urmenschen)

August Schleicher - różne grupy języków powstały niezależnie

Henry F. Osborn (1916) - czarni i biali pochodzą od różnych gatunków naczelnych

(11)

Zagadnienie ras ludzkich

Argument Lewontina (1972)

zmienność wewnątrz grup kontynentalnych (mierzona współczynnikiem FST) większa niż między grupami (85%/15%)

markery jednoznacznie odróżniające “rasy” - ~6% zmienności

(12)

Kontrargument Edwardsa (2003)

Analiza Lewontina dotyczyła pojedynczych genów

Korelacja zmienności dla

większej liczby genów pozwala na rozróżnianie populacji z

różnych kontynentów

Przy zastosowaniu metody

zakładającej podział na zadaną liczbę grup

(13)

Zmienność a rasy

Istnieją cechy, których

zmienność wykazuje korelację (kowariancja)

nie tworzą wyraźnych zgrupowań, tylko gradienty

nie dzielą na tradycyjnie pojmowane rasy

dają różne wyniki zależnie od wybranych do analizy genów

(14)

Różne cechy - różne podziały

(15)

Zagadnienie ras ludzkich

Tradycyjne podziały rasowe oparte na cechach, które nie są dobrą miarą różnorodności genetycznej

kolor skóry (~6 genów), kształt nosa i oczu – wpływ doboru

(16)

Rasy a taksonomia

Przy analizie genetycznej

wszystkie populacje spoza Afryki są odgałęzieniem jednej z grup

afrykańskich

Różnorodność największa w Afryce

(17)

Różne geny - różne historie

mtDNA chr. Y

(18)

Zagadnienie ras ludzkich

Zmienność i zróżnicowanie genetyczne to fakt

Istnieją genetyczne wyróżniki poszczególnych populacji, związane z ich historią

Łączenie różnych populacji w duże zgrupowania na podstawie koloru skóry, zamieszkiwanego kontynentu itp. nie ma sensu biologicznego

Współcześni biolodzy mówiąc o “rasach” w istocie mówią o zróżnicowaniu genetycznym, które ma charakter ciągły

Patrz:

http://raceandgenomics.ssrc.org/

(19)

Zagadnienie ras

Zmienność genetyczna jest faktem - ma charakter ciągły

Ustalanie absolutnych granic jest arbitralne - rasy to konstrukt społeczny, a nie biologiczny

Rasy u zwierząt odpowiadają znacznie większym różnicom między osobnikami, niż u człowieka

Nie ma dowodów na determinowane biologicznie różnice predyspozycji fizycznych na poziomie “ras”

niekiedy są na poziomie mniejszych populacji

nie ma dowodów na różnice w cechach “charakteru”

(20)

Zmienność genetyczna człowieka

Aspekty medyczne - polimorfizmy i asocjacje

(21)

Różnorodność genetyczna człowieka

Projekt “1000 genomów” – poszukiwanie różnic w genomach różnych ludzi (2500 osób)

Wstępne dane (2012):

38 mln. miejsc zmiennych (SNP)

1,4 mln. indeli

>14 000 większych delecji

Więcej nukleotydów, niż w całym genomie drożdży

(22)

Projekt 1000 genomów

(23)

Genom i medycyna

Poszukiwanie mutacji sprawczych

choroby jednogenowe (mendlowskie) są rzadkie

Poszukiwanie genetycznego podłoża cech wielogenowych

częste choroby to cechy wielogenowe

genetyczne podłoże zmienności prawidłowej

Badanie zmian genetycznych w nowotworach

zmiany somatyczne

(24)

Cechy wieloczynnikowe

(25)

Cechy wieloczynnikowe

Częste choroby, odziedziczalna część ryzyka

np. nowotwory (nie dziedziczne)

choroby serca i układu naczyniowego

cukrzyca

choroby psychiczne

Prawidłowa zmienność fenotypowa

Za odziedziczalność muszą też odpowiadać częste warianty sekwencyjne (częste polimorfizmy)

(26)

Cechy wieczoczynnikowe a mendlowskie

Mendlowskie Wieloczynnikowe

Proste dziedziczenie, allele pojedynczych genów, wysoka penetracja

Złożone dziedziczenie: wiele czynników

(genetycznych i środowiskowych), każdy z nich osobno ma niską penetrację

Mutacja powoduje chorobę Polimorfizymy genów wpływają na ryzyko (zwiększają albo zmniejszają)

Badanie: analiza sprzężeń, sekwencjonowanie

Badanie: metody statystyczne, głównie nieparametryczne

Rzadkie choroby Wiele częstych chorób i cech prawidłowych

(27)

Odziedziczalność

Za każdy fenotyp odpowiada interakcja genotypu ze środowiskiem

Odziedziczalność: proporcja zmienności fenotypowej wyjaśnianej zmiennością genetyczną w populacji

badania bliźniąt

monozygotyczne (MZ) vs. dizygotyczne (DZ)

agregacja rodzinna

częstość objawów u krewnych I stopnia przewyższa obserwowaną u dalszych krewnych i osób niespokrewnionych

(28)

Nieporozumienia dotyczące odziedziczalności

Nie jest to miara udziału cech dziedzicznych w fenotypie

jest to miara udziału cech dziedzicznych w zmienności fenotypu

kowariancja genotypu i fenotypu

(29)

Nieporozumienia dotyczące odziedziczalności

Nie jest to miara podobieństwa potomstwa i rodziców

np. typowe choroby autosomalne recesywne: chore dzieci zdrowych rodziców, 100% odziedziczalność

(30)

Nieporozumienia dotyczące odziedziczalności

Nie jest to własność cechy

zależy od struktury populacji, środowiska itp.

W populacji jednolitej genetycznie (klony) całość zmienności cechy jest spowodowana zmianami środowiska - 0% odziedziczalności

(31)

Agregacja rodzinna

Czy cecha występuje częściej u krewnych osób mających tę

cechę

(32)

Agregacja rodzinna

Choroby afektywne (ostre cykliczne zaburzenia nastroju)

jednobiegunowa (epizody depresyjne)

dwubiegunowa (epizody maniakalne i depresyjne)

Choroba jednobiegunowa

ryzyko w populacji ~3 % (mężczyźni) ~5-9% (kobiety)

krewni I stopnia osoby chorej – ryzyko ~10%

stosunkowo mała odziedziczalność

Choroba dwubiegunowa

ryzyko w populacji ~1%

krewni I stopnia osoby chorej – ryzyko ~ 20%

istotna odziedziczalność

(33)

Agregacja rodzinna

λS = ryzyko w populacji

ryzyko dla krewnych 1 stopnia chorych

Np.

populacja 0,8

krewni 1 stopnia chorych 8,5

λS = 10,6

λS – recurrence risk ratio

(34)

Agregacja rodzinna

Przykładowe wartości λS

Choroby mendlowskie:

mukowiscydoza: 0,25/0,0004 = 500

choroba Huntingtona: 0,5/0,0001 = 5000

Choroby wieloczynnikowe

autyzm: ~ 110

stwardnienie rozsiane: ~25

schizofrenia: ~10

cukrzyca typ I (IDDM): ~15

cukrzyca typ II (NIDDM): ~3,5

(35)

Asocjacja

Nieprzypadkowe współwystępowanie czynników (alleli i fenotypów) na poziomie populacji

Czy zawsze asocjacja oznacza zależność przyczynową?

Czy każda asocjacja ma wartość diagnostyczną?

Czy asocjacja odkrywa “gen na ....”?

(36)

Asocjacje mogą być zwodne

Allel 3A4 cytochromu P450 (CYP3A) i rak prostaty (bardziej zaawansowana postać w momencie diagnozy)

CYP3A może w pływać na tempo hydroksylowania testosteronu - związek przyczynowy?

Nie ma wpływu allelu 3A4 na kinetykę metabolizmu testosteronu

Allel 3A4 częściej występuje u ludzi pochodzenia afrykańskiego (Afroamerykanie), niż europejskiego

Podobne korelacje dla raka prostaty dla innych alleli częstszych w populacji afrykańskiej

Bardziej zaawansowany rak prostaty u Afroamerykanów (przyczyny społeczne)?

(37)

Asocjacja

Zależności funkcjonalne

często z allelami MHC (HLA) - związane z funkcjonowaniem układu odpornościowego

poszukuje się asocjacji dla bardzo intensywnie poznawanych polimorfizmów SNP w genomie człowieka

farmakogenetyka i farmakogenomika – polimorfizmy a działanie leków

CRHR1 (receptor kortykotropiny) - skuteczność terapii kortykosteroidami w leczeniu astmy

HLA-B27 - nadwrażliwość na skutki uboczne Abcaviru

HTR2A (serotonina 2A) - reakcja na środki antydepresyjne

(38)

Zesztywniające zapalenie stawów

(39)

Asocjacja - przykład

Chorzy Zdrowi HLA-B27 + 90 1000

HLA-B27 - 10 9000

test statystyczny Fishera (Fisher exact test):

p≈2·10-76

Ryzyko 8%

Ryzyko 0,11%

Ryzyko dla całej populacji ~1%

HLA-B27 i choroby autoimmunologiczne, np. zesztywniające zapalenie stawów

(40)

Geny na...?

(41)

Geny na …?

(42)

A w rzeczywistości…

(43)

Dla porównania

Chorzy Zdrowi HLA-B27 + 90 1000

HLA-B27 - 10 9000

test statystyczny Fishera (Fisher exact test):

p≈2·10-76

Ryzyko 8%

Ryzyko 0,11%

Ryzyko dla całej populacji ~1%

HLA-B27 i choroby autoimmunologiczne, np. zesztywniające zapalenie stawów

OR =

90 100010

9000

= 81

(44)

O korelacji i wynikaniu…

(45)

Ważne!!

Asocjacja to nie jest “gen na...”!

Czynnik ryzyka nie ma zwykle znaczenia diagnostycznego

Może być przydatny w diagnostyce różnicowej

Zawsze należy analizować asocjację na tle ogólnego ryzyka w populacji, jakie są wartości bezwzględne

(46)
(47)

Przyczyny asocjacji alleli

Struktura populacji (ukryta zmienna)

Paradoks Simpsona: Jeżeli zmieszamy dwie populacje, w których nie występuje asocjacja markera i choroby, ale są różne częstości występowania choroby (oraz markera), w zmieszanej populacji

pojawi się asocjacja markera z chorobą (problem ukrytej zmiennej).

Należy badać populacje jednorodne etnicznie, a nawet tylko pojedyncze duże rodziny

(48)

Paradoks Simpsona - przykład

Mężczyźni Kobiety

Historia 1/5 (20%) 2/8 (25%)

Geografia 6/8 (75%) 4/5 (80%)

Razem 7/13 (54%) 6/13 (46%)

Prosty przykład: uniwersytet powinien faworyzować kobiety przy przyjmowaniu na studia doktoranckie:

(49)

Przykład medyczny

Porównywano dwie terapie kamieni nerkowych

Terapia A Terapia B

78 % (273/350) 83% (289/350)

Ale:

Terapia A Terapia B

Małe kamienie 93% (81/87) 87% (234/270) Duże kamienie 73% (192/263) 69% (55/80)

Razem 78 % (273/350) 83% (289/350)

Terapię A częściej stosowano u pacjentów z dużymi kamieniami, które trudniej się leczy.

(50)

Podwójna ślepa próba

Przy badaniach działania leków. terapii itp.

Terapia vs. placebo; nowa terapia vs. dotychczasowa, itp.

Ani pacjent, ani lekarz oceniający efekty nie wie, do której grupy należy dany pacjent

(51)

Genetyczne czynniki ryzyka

Badania GWAS – asocjacje na skalę genomu

Korelacja wariantów genetycznych z ryzykiem choroby

Znajduje się wiele korelacji, ale żadna nie może być decydującym czynnikiem

Tajemnica brakującej odziedziczalności

(52)

Badanie Wellcome Trust 2005-2007

GWAS – genome-wide association study

7 ważnych schorzeń wieloczynnikowych, 17 000 osób (chorych i zdrowych), 200 badaczy, 9 milionów funtów

Jeden z kilku dużych projektów GWA, których wyniki opublikowano w 2007 r.

(53)

Wyniki badań Wellcome Trust

Choroba afektywna dwubiegunowa

Wiele asocjacji, ale żadna bardzo istotna

Choroba wieńcowa

Kilka loci znacznie zwiększających ryzyko, w tym locus na chr. 9 o 50%

u heterozygot i dwukrotnie u homozygot

Choroba Crohna

Odkryto warianty w 3 genach zwiększające ryzyko (RGM, NKX2-3 i PTPN2) oraz zawierający 7 nowych genów obszar

(54)

Wyniki badań Wellcome Trust

Nadciśnienie

Brak wyraźnych czynników ryzyka - liczne warianty o stosunkowo małym wpływie

Reumatoidalne zapalenie stawów

Odkryto czynniki ryzyka związane z polimorfizmami w kilku genach

Korelacja z chorobami serca i cukrzycą typu I

(55)

Wyniki badań Wellcome Trust

Cukrzyca typu I

Odkryto 4 nowe genetyczne czynniki ryzyka, w tym gen PTPN2(choroba Crohna)

W sumie znanych jest już co najmniej 10 takich genów

Cukrzyca typu II

Kilka nowych czynników ryzyka

Gen FTO - efekt pośredni, wpływa na ryzyko otyłości

Geny CDKAL1, CDKN2A i IGF2BP2-efekt bezpośredni

Potwierdzenie asocjacji dla kilku genów odkrytych w innych badaniach - w sumie

~10 genów

(56)

Powtarzalność badań asocjacji

(57)

Luka odziedziczalności

“Missing heritability”

Klasyczne badania wykazują znaczną odziedziczalność wielu cech wieloczynnikowych

Badania asocjacyjne wykazują jedynie niewielki wzrost

prawdopodobieństwa dla danego polimorfizmu (np. badania asocjacji tłumaczą tylko 5% różnic wzrostu)

Za odziedziczalność złożonych cech wieloczynnikowych odpowiadają interakcje genetyczne wielu polimorfizmów

(58)

Brakująca odziedziczalność

“Ciemna materia” genomu

Wykrywane asocjacje wyjaśniają kilka % odziedziczalności

Możliwe odpowiedzi:

Inne, jeszcze nie opisane (rzadkie) warianty

pomóc może projekt 1000 genomów

Oddziaływania wielu wariantów między sobą

pomóc mogą teoretycy opisujący sieci zależności

Zmienność liczby kopii

(59)

Zmienność liczby kopii

Niekiedy dotyczy obszarów zawierających geny

Ludzie o diecie wysokoskrobiowej - więcej kopii genu kodującego enzym rozkładający skrobię (amylaza, gen AMY1) w porównaniu z ludźmi o diecie niskoskrobiowej

(60)

“Jeden gen – jedna cecha”?

Proste przełożenie jednego genu na jedną cechę fenotypową (jak u Mendla) zdarza się rzadko

Na powstanie wielu cech wpływają interakcję wielu różnych genów

Powstają złożone sieci współzależności – złożoność budowana przez oddziaływania i kombinacje, a nie liczbę elementów

składowych

(61)

Na przykład wzrost

W determinowaniu wzrostu

człowieka bierze udział około 150 genów

(62)

Przyszłość

Nie badania asocjacji pojedynczych loci

Badanie na skalę całego genomu, dla wielu loci

(63)

Analiza dla 1000 loci SNP

(64)

“Geny człowieczeństwa”

(65)

Genom człowieka i szympansa

(66)

Różnice

Nowe geny

Utrata genów

Zmienna liczba kopii

Mutacje

Różnice ekspresji

(67)

Skład genomu człowieka i szympansa

Ogromna większość genów człowieka występuje u szympansa i vice versa

Człowiek utracił niektóre geny (np. receptorów węchowych),

niektóre zyskał (Morpheus – nieznana funkcja, miR-941 - miRNA)

Nie da się przypisać różnic między człowiekiem a szympansem obecności/nieobecności specyficzego “genu człowieczeństwa”

(68)

Różnice na poziomie białek

Przeciętne białko ludzkie różni się 2 aminokwasami od szympansiego odpowiednika

29% białek jest identycznych

Sekwencja to nie wszystko (regulacja!)

(69)

Nowe geny

~50-60 potencjalnych nowych genów

W większości niepotwierdzona funkcja

(70)

Utrata genów

Liczne przypadki specyficznej utraty genu w linii człowieka

liczne receptory węchowe

jedna z keratyn, ok. 240 tys. lat temu

owłosienie?

sekwencja regulatorowa genu AR (receptor androgenu)

kolczyste wyrostki penisa, wibrysy

kot

(71)

Utrata genów

Liczne przypadki specyficznej utraty genu w linii człowieka

sekwencja regulatorowa genu GADD45G

hamuje podziały komórek, u człowieka nie jest aktywny w mózgu

nadmiernie aktywny u niektórych chorych na psychozy i autyzm

(72)

Mutacje i dobór naturalny

Efekty działania mutacji obserwujemy pośrednio

różnice sekwencji między populacjami (gatunkami)

polimorfizm sekwencji w obrębie populacji

Na allele wytworzone przez mutacje może działać dobór

Za zmiany częstości powstających alleli może odpowiadać dryf genetyczny

Obserwujemy mutacje utrwalone całkowicie lub częściowo (polimorfizmy) w puli genowej

(73)

Jak szukać śladów działania doboru

Większość sekwencji genów zmienia się jednostajnie, w

tempie wyznaczanym przez eliminację mutacji

niekorzystnych – “zegar molekularny”

Odstępstwa od jednostajnego tempa w określonej gałęzi –

dobór specyficzny dla tej gałęzi

Równomierne tempo zmian

Przyspieszone zmiany Spowolnione zmiany

(74)

Różnice w genach

Około 500-600 genów – znaczące odchylenia od zegara molekularnego (sugeruje odstępstwa od neutralności)

Około 200 obszarów regulatorowych o przyspieszonej ewolucji w linii człowieka (HAR – Human Accelerated Regions)

(75)

Zmiany genów – „gen mowy”

Dyspraksja werbalna (Gopnik, 1990)

Rzadka choroba dziedziczna objawiająca się zaburzeniami mowy (czynnej i biernej)

Brak wyraźnego zaburzenia innych funkcji poznawczych

Gen FOXP2 (2001)

(76)

FOXP2

Gen koduje czynnik transkrypcyjny - białko regulujące działanie innych genów

Niezbędny do rozwoju mózgu, niezbędny do życia

Chorzy z dysprakjsą werbalną mają tylko niewielką zmianę (mutację) w tym genie

(77)

Enard et al. (2002) Nature 418, 869-72

FOXP2 – szybka ewolucja

(78)

Nie tylko u ludzi

Ekspresja FOXP2 koreluje ze złożonością śpiewu ptaków (zdolność uczenia się głosów i imitacji)

Uszkodzenie FOXP2 zaburza zdolność komunikacji głosowej u myszy (a także uczenie sensomotoryczne)

(79)

Czy Neandertalczyk potrafił mówić

Sekwencja FOXP2 taka, jak u Homo sapiens

Mutacja sekwencji regulatorowej GADD45G - też podobnie, jak u człowieka

(80)

MYH16

Jedna z form łańcucha ciężkiego miozyny

Mutacja ok. 2,5 mln lat temu – związek z ewolucją kształtu

czaszki – osłabienie mięśni szczęki, zmniejszenie

twarzoczaszki, wzrost mózgoczaszki

(81)

Geny mikrocefaliny

Chory 13 lat Zdrowy 11 lat

Szybka ewolucja genu u człowieka

Podobnie inne geny powiązane z mikrocefalią (ASPM, CDK5RAP2, MCPH1) Mikrocefalia

Kouprina et al., PLoS Biology, 2004, 5:E126

(82)

HACNS1 - element regulatorowy

Enhancer HACNS1 (Human Accelerated Conserved

Noncoding Sequence 1)

Sekwencja 546bp konserwowana u kręgowców lądowych

16 zmian po rozdzieleniu linii szympans-człowiek (vs. 4

oczekiwane przy założeniu

neutralności, p=1,3×10-6) Prabhakar et al., 2008, Science 321:1346-50

(83)

Co kontroluje sekwencja HACNS1?

Wprowadzono gen reporterowy pod kontrolą HACNS1 i

homologów z szympansa i rezusa do myszy transgenicznych

Tylko ludzki HACNS1 wykazuje silną ekspresję specyficzną dla zawiązków dłoni i stóp

Specyficznie ludzkie cechy budowy dłoni

Specyficznie ludzkie cechy budowy stóp

Prabhakar et al., 2008, Science 321:1346-50

(84)

miR-941

miRNA - cząsteczki RNA regulujące działanie genów

(85)

miR-941

Gen miRNA, występuje tylko u człowieka

ten jest jedynym o wysokiej ekspresji w CNS

Pojawił się między 6-7 a 1 milion lat temu

występuje już u Denisowian, ale nie u szympansa

Liczba kopii u człowieka jest zmienna (2-11)

w toku ewolucji po wyjściu z Afryki malała

(86)

miR-941 – ewolucja liczby kopii

(87)

Funkcja mIR-941

Regulacja (hamowanie) szlaku sygnałowego insuliny i

hedgehog

może reguulować czas życia?

(88)

Podsumowanie

Nie ma jednego, czy kilku “genów człowieczeństwa”

Za różnice między ludźmi a innymi gatunkami odpowiada kumulacja wielu, pozornie niewielkich, różnic

Niewielkie zmiany sekwencji mogą pociągać znaczne zmiany fenotypowe

Istotne są też różnice na poziomie regulacji – trudniejsze do zbadania

(89)

Triumf Darwina

Ewolucja cech specyficznie ludzkich była związana z

szeregiem cząstkowych zmian dotykających różnych genów

Koncepcja Darwina wyrażona językiem genomiki

porównawczej! “różnica między człowiekiem a innymi zwierzętami ma

charakter ilościowy, a nie jakościowy”

Cytaty

Powiązane dokumenty

w drugim mieście umarło mniej mężczyzn, więc możemy zadbać o to, aby procentowa umieralność na gruźlicę, wśród mężczyzn, była tu wyższa niż w pierwszym mieście,

Przenoszenie zakażenia COVID-19 z matki na dziecko rzadkie Wieczna zmarzlina może zacząć uwalniać cieplarniane gazy Ćwiczenia fizyczne pomocne w leczeniu efektów długiego

delecja mutacja bez zmiana fazy odczytu insercja (addycja) mutacja ze zmianą fazy odczytu..

Odkryto również, że w grupie chorych z niewydolnością serca, zarówno ostrą (AHF, acute heart failure), jak i CHF, wyższe stężenia Gal-3 wiązały się z wyższymi wartościami

Single-vessel disease was more common than multiple- -vessel disease, and the prevalence of normal or minor coronary artery abnormalities was higher in young patients with CAD

Najnowsze publikacje wskazują, że obecność plazmablastów CD19+CD20- -CD27+CD38+ w surowicy chorych z IgG4- -RD może być czulszym markerem aktywności choroby, aniżeli

Potwierdzeniem tego faktujest stwierdzona przez nas mała przydatność ozna- czania aktywności ~-heksozoaminidazy w moczu jako markera przewlekłego picia w populacji