WSTĘP
Udar mózgu jest drugą pod względem częstości, po cho- robie niedokrwiennej serca, przyczyną zgonów oraz główną przyczyną niesprawności w populacji osób dorosłych w Polsce. Około 80–85% wszystkich udarów mózgu stano- wią udary niedokrwienne [1]. Do większości z nich docho- dzi wskutek ostrej niedrożności tętnic mózgowych lub do- mózgowych [2]. Choroba częściej występuje w trakcie ak- tywności dziennej, jednak u około 1/3 pacjentów rozwija się w trakcie snu. W większości przypadków nie ma objawów zwiastunowych; jedynie u około 20–25% chorych udar po- przedzają objawy przejściowego ataku niedokrwiennego (TIA, transient ischemic attack), który charakteryzuje się prze- mijającym (< 24 h) deficytem neurologicznym.
Nie ulega wątpliwości, że udar mózgu w ostrym okre- sie jest stanem zagrożenia zdrowia i życia, bez względu na ciężkość stanu klinicznego w danej chwili. Ogólne zasady postępowania medycznego w odniesieniu do chorych w tym okresie udaru, muszą więc być takie, jak w innych stanach nagłych. Objawy udaru mózgu w większości przy- padków narastają w pierwszej dobie i stabilizują się dopie-
ro około 5.–7. doby. Czas, jaki upływa od wystąpienia pierwszych objawów udaru do interwencji lekarskiej, jest podstawowym czynnikiem decydującym o skutkach uszkodzenia. Podobnie jak w zawale serca, czas ten powi- nien być jak najkrótszy [3].
Każdy pacjent z ostrym udarem mózgu, nawet prze- biegającym z łagodnymi objawami klinicznymi, powinien trafić do najbliższego szpitala, w którym znajduje się od- dział udarowy.
Ponad 25% chorych z podejrzeniem udaru mózgu wy- maga zaawansowanej opieki medycznej podczas transpor- tu. Problemy dotyczą prawidłowego zabezpieczenia droż- ności dróg oddechowych, postępowania przeciwdrgawko- wego, rozpoznania współistniejących zaburzeń rytmu lub wykluczenia zawału serca. Wymaga to przewiezienia pa- cjenta karetką reanimacyjną z wykwalifikowanym zespo- łem medycznym, co skraca czas dotarcia chorego do od- działu udarowego oraz zwiększa jego bezpieczeństwo.
LECZENIE
Można wyróżnić ogólne oraz swoiste leczenie w ostrej fazie udaru niedokrwiennego.
Celem leczenia ogólnego jest monitorowanie i stabili- zacja funkcji życiowych.
Opieka na oddziale udarowym, gdzie pracuje wielodyscy- plinarny zespół udarowy, zmniejsza zarówno śmiertelność
Aktualności w leczeniu ostrej fazy udaru niedokrwiennego mózgu
Udar mózgu jest drugą pod względem częstości przyczyną zgonów oraz główną przyczyną nie- sprawności w populacji osób dorosłych w Polsce.
Jest to stan zagrożenia życia. Udary niedokrwien- ne stanowią 80–85% udarów mózgu. Większość z nich jest spowodowana niedrożnością tętnic mózgowych i domózgowych. W artykule przedsta-
Dariusz Gąsecki, Grzegorz Kozera, Małgorzata Świerkocka-Miastkowska, Walenty M. Nyka
Klinika Neurologii Dorosłych Akademii Medycznej w Gdańsku
Adres do korespondencji:
dr med. Dariusz Gąsecki Klinika Neurologii Dorosłych AMG ul. Dębinki 7, 80–211 Gdańsk
tel.: 0 58 349 23 00/09, faks: 0 58 349 23 20 e-mail: dgasecki@amg.gda.pl
wiono przebieg ostrej fazy choroby oraz leczenie udaru niedokrwiennego mózgu z uwzględnieniem najnowszych metod terapeutycznych. Omówiono zasady podziału pacjentów ze względu na posz- czególne metody terapeutyczne, którym mają być poddani.
Słowa kluczowe: udar, tromboliza, rt-PA
(nawet o 30%) oraz zachorowalność, jak i liczbę powikłań ogól- nomedycznych, a więc również czas pobytu w szpitalu i koszt leczenia. Dzięki sprawniejszej organizacji, pozwalającej na szybką diagnozę i aktywną profilaktykę powikłań, rokowanie co do niesprawności po udarze u chorych leczonych na od- działach udarowych jest znacznie lepsze niż u leczonych na oddziałach internistycznych [4].
Podstawowe zasady leczenia udaru mózgu w okresie ostrym to:
• monitorowanie i podtrzymywanie podstawowych funkcji życiowych (oddech, tętno, ciśnienie tętnicze, temperatura ciała);
• kontrolowanie gospodarki wodno-elektrolitowej oraz metabolizmu glukozy;
• ocena neurologiczna: stan świadomości, nasilenie objawów ogniskowych, obecność zaburzeń połykania i zwieraczy;
• wykonanie badań diagnostycznych (tomografia kom- puterowa [CT, computed tomography], badanie dople- rowskie tętnic zewnątrz- i wewnątrzczaszkowych, ba- dania biochemiczne);
• leczenie przywracające krążenie mózgowe.
Badając pacjenta z udarem mózgu, należy przede wszystkim zwrócić uwagę na nieprawidłowości zagrażają- ce życiu, zwłaszcza przejawiające się zaburzeniami świado- mości. Pogorszenie stanu neurologicznego w pierwszych dobach może następować z powodu ogniskowych zabu- rzeń krążenia mózgowego, takich jak narastanie obszaru niedokrwienia, obrzęk mózgu czy ponowny udar. Nierzad- ko jednak wzmaganie się zaburzeń neurologicznych wyni- ka z przyczyn pozamózgowych, a więc niedomogi krążenia, współistniejącego zawału serca, tętniaka rozwarstwiające- go aorty, niewydolności nerek, zachłystowego zapalenia płuc lub innej infekcji ogólnoustrojowej itp.
Pojawienie się zaburzeń świadomości wskazuje na dużą rozległość udaru mózgu i jest wskazaniem do inten- sywnej opieki medycznej.
Leczenie swoiste
Ponieważ 70–80% udarów niedokrwiennych powsta- je w wyniku zamknięcia (zakrzepy i zatory) tętnic mózgo- wych lub domózgowych, za najbardziej uzasadnione w leczeniu uznaje się szybkie udrożnienie naczynia. Taką skuteczność wykazuje leczenie trombolityczne.
Celem leczenia swoistego jest:
• rekanalizacja niedrożnego naczynia;
• przywrócenie krążenia (reperfuzja) w obszarze niedo- krwienia mózgu (strefa półcienia — penumbra) przed
rozwinięciem się nieodwracalnych zmian martwi- czych.
Pierwsze kliniczne zastosowanie trombolizy w leczeniu udaru mózgu podjęto pod koniec lat 50. XX wieku [5].
Z powodu wysokiej częstości powikłań krwotocznych meto- da ta początkowo została zaniechana. Dopiero w latach 80., dzięki wprowadzeniu do diagnostyki udaru mózgu tomo- grafii komputerowej, pozwalającej na zróżnicowanie mię- dzy udarem niedokrwiennym a krwotocznym, ponownie rozpoczęto próby kliniczne z zastosowaniem leków trom- bolitycznych. W badaniach tych oceniano streptokinazę oraz rekombinowany tkankowy aktywator plazminogenu (rt-PA, recombinant tissue plasminogen activator).
Wszystkie próby wczesnego dożylnego podawania streptokinazy w udarach niedokrwiennych mózgu zakoń- czyły się fiaskiem. Trzy randomizowane badania kliniczne z zastosowaniem streptokinazy w okresie do 4,5–6 godzin od wystąpienia udaru przerwano z powodu wystąpienia zwiększonej liczby objawowych ukrwotocznień ogniska niedokrwiennego i zwiększonej liczby zgonów. Podsta- wową przyczyną niepowodzenia mogła być zbyt duża daw- ka leku, identyczna z podawaną w zawałach serca.
Pierwszym wieloośrodkowym badaniem przynoszą- cym pozytywne wyniki w leczeniu trombolitycznym uda- ru niedokrwiennego mózgu było badanie National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS), przeprowa- dzone w Stanach Zjednoczonych i Kanadzie, z zastosowa- niem rt-PA. Lek podawano do 3 godzin od wystąpienia udaru, w dawce 0,9 mg/kg mc. dożylnie. Wprawdzie lecze- nie 10-krotnie zwiększało liczbę mózgowych powikłań krwotocznych (6,4% vs. 0,6), nie wpływało to jednak na śmiertelność całkowitą. U pacjentów otrzymujących rt-PA szansa na całkowite cofnięcie się objawów udaru w grupie leczonej aktywnie wzrosła o 12%, a więc [6] co 8. chory unikał wszelkich skutków udaru. Lek podawano w ciągu 3 godzin od początku udaru w dawce 0,9 mg/kg mc. (maks.
90 mg) w ciągu godziny dożylnie. Pierwsze 10% leku po- dawano w bolusie. W trakcie 24 godzin od zakończenia wlewu rt-PA unikano stosowania leków prewencyjnych, a więc heparyny oraz preparatów przeciwpłytkowych.
Na podstawie tego badania lek zarejestrowano do le- czenia ostrego udaru mózgu w Stanach Zjednoczonych (1996), w Kanadzie (1999), a następnie w kilku krajach Ameryki Południowej, Afryki i Azji.
W pierwszym badaniu europejskim z zastosowaniem rt-PA (ECASS-1, European Cooperative Acute Stroke Study-I), w którym okno terapeutyczne wynosiło 6 godzin, a dawka
rych według protokołu EUSI [8], z wyjątkiem czasu trwa- nia objawów udaru — 3–4,5 godziny oraz Third Interna- tional Stroke Trial (IST-3) — do 6 godzin od początku uda- ru, do których włącza się także chorych po przekrocze- niu 80. roku życia, tj. górnej granicy wieku w badaniach ECASS.
Wydaje się, że jednym z kluczowych elementów powo- dzenia terapii trombolitycznej jest wydolność krążenia obocznego. Warunkuje ona rozpiętość klinicznego okna terapeutycznego w udarze niedokrwiennym mózgu. Po- mocne w jej ocenie, a więc w selekcji pacjentów do leczenia trombolitycznego po upływie 3 godzin od wystąpienia uda- ru, mogą być nowe techniki neuroobrazowania uwzględ- niające ocenę perfuzji mózgowej (badanie rezonansu ma- gnetycznego z opcją dyfuzji/perfuzji lub perfuzyjna CT).
W przypadku wydolnego krążenia obocznego pokazują one istnienie odmiennej mapy jądra zawału i otaczającej go strefy niedokrwienia mózgu (strefa półcienia — penumbra).
Brak takiej różnicy sugeruje dokonanie procesu martwicze- go w całym obszarze udaru, a więc rzeczywistą utratę okna terapeutycznego dla leków rekanalizujących.
Obecnie prowadzone są badania koncentrujące się na ocenie krążenia obocznego jako kryterium selekcyjnym w leczeniu trombolitycznym udaru niedokrwiennego móz- gu w oknie 6-, a nawet 9-godzinnym: Echoplanar Imaging Thrombolysis Evaluation Trial (EPITHET), Diffusion-weighted imaging Evaluation For Understanding Stroke Evolution (DEFUSE), Desmoteplase In Acute Stroke Trial (DIAS). Wyniki tych badań zdają się potwierdzać celowość wstępnej selek- cji chorych do leczenia trombolitycznego za pomocą badań perfuzyjnych mózgu i kwalifikacji tych, u których wyka- zano istnienie strefy penumbry [9]. Ponadto wykazanie istnienia penumbry pozwoli być może włączać leczenie trombolityczne nawet u chorych z nieznaną godziną za- chorowania [10]. Jak dotąd są to jednak dane eksperymen- talne wymagające potwierdzenia.
Inne metody leczenia trombolitycznego
Stosowanie trombolizy dotętniczej w udarze niedo- krwiennym badano w 2 niewielkich próbach klinicznych z użyciem prourokinazy stosowanej do 6 godzin od po- czątku udaru (Prolyse in Acute Cerebral Thromboembolism [PROACT, PROACT II]) [11]. Uzyskano znaczne zwiększe- nie częstości udrożnienia naczynia w stosunku do grupy przyjmującej placebo (66% vs. 18%), związane z niewiel- kim zmniejszeniem śmiertelności wczesnej i niesprawno- ści. W próbach dotętniczego stosowania rt-PA w dawce leku, podobnie jak w zawale serca, 1,1 mg/kg mc., nie potwier-
dzono tak pozytywnego efektu, jaki uzyskano w badaniu amerykańskim. W drugim badaniu europejskim (ECASS-2), ze zmniejszoną do 0,9 mg/kg mc. dawką leku i oknem czasowym 6 godzin, w grupie chorych leczonych aktywnie stwierdzono znamienne zmniejszenie deficytu neurologicznego, choć w stopniu mniejszym niż w badaniu NINDS (w oknie 3-godz.).
Ponadto wykazano, że stwierdzenie przed podaniem leku rozległego ogniska niedokrwiennego w badaniu CT zwiększa ryzyko powikłań krwotocznych. Jednak stosując łączne kry- terium oceny (śmiertelność + inwalidztwo) stwierdzono, że po 3 miesiącach obserwacji także badania ECASS przyniosły pozytywne efekty, choć naturalnie w stopniu mniejszym niż te, które uzyskano w badaniu NINDS [7]. W 2002 roku dane te pozwoliły na rejestrację rt-PA w leczeniu udaru niedo- krwiennego w oknie 3-godzinnym w krajach Unii Europej- skiej [8]. Do czasu ukończenia kolejnych randomizowanych badań klinicznych oceniających korzyści i bezpieczeństwo tego sposobu leczenia jest to jednak rejestracja warunkowa.
Obecnie trombolizę z użyciem rt-PA w udarze niedo- krwiennym mózgu w krajach Unii Europejskiej można stosować tylko w ośrodkach specjalistycznych, w których przestrzega się ścisłych kryteriów włączenia i wyłączenia, określonych przez Europejską Inicjatywę Udarową (EUSI, European Stroke Initiative) (tab. 1). Każde podanie leku musi być zgłoszone do centralnego ośrodka monitorujące- go bezpieczeństwo i skuteczność leczenia trombolity- cznego w udarze niedokrwiennym mózgu w Szwecji (program Safety and Implementation Therapy of Stroke [SITS- -MOST]).
W Polsce leczenie trombolityczne prowadzi się od paź- dziernika 2003 roku, w ramach programu POLKARD, w którym obowiązują wymienione wyżej zasady.
Z uwagi na liczne przeciwwskazania do stosowania leku i wąskie okno terapeutyczne, odsetek chorych leczo- nych trombolitycznie w Stanach Zjednoczonych i Europie nie przekracza obecnie 5%, a w Polsce — 1%, co wydaje się dalekie od istniejących możliwości.
Jak wynika z powyższych danych, skuteczność rt-PA wprawdzie maleje po upływie 3 godzin od wystąpienia udaru, to jednak podanie leku między 3. a 6. godziną od początku udaru także może być korzystne, zwłaszcza u chorych bez widocznego dużego ogniska niedokrwien- nego w wyjściowym badaniu CT.
Obecnie trwają kolejne badania oceniające skutecz- ność rt-PA podawanego po upływie 3 godzin od wystą- pienia udaru, tj. ECASS-3, do którego rekrutuje się cho-
Tabela 1. Kryteria kwalifikacji do leczenia trombolitycznego udaru niedokrwiennego mózgu w 3-godzinnym oknie terapeutycznym według protokołu Europejskiej Inicjatywy Udarowej (EUSI, European Stroke Initiative) [8]
Kryteria włączenia:
• kliniczne objawy udaru mózgu (zaburzenia mowy, funkcji ruchowych, zaburzenia poznawcze, zaburzenia skojarzonego spojrzenia, widzenia albo pomijanie jednej strony przestrzeni lub własnego ciała)
• objawy neurologiczne udaru utrzymujące się co najmniej 30 minut i niepoprawiające się istotnie przed rozpoczęciem leczenia
• wykluczenie udaru krwotocznego w badaniu CT
• rozpoczęcie leczenia w ciągu 3 godzin od wystąpienia pierwszych objawów udaru
Kryteria wyłączenia:
• ogólne:
— objawy wskazujące na krwotok podpajęczynówkowy mimo ujemnego CT — krwisty płyn mózgowo-rdzeniowy
— ciąża, poród i połóg w ciągu ostatnich 10 dni
• zależne od udaru:
— rozpoczęcie leczenia po 3 h od pojawienia się objawów udaru
— szybko ustępujące objawy neurologiczne
— drgawki, które wystąpiły wraz z innymi objawami udaru
— niewielki deficyt neurologiczny (izolowane zaburzenia czucia lub ataksja, lub śladowy niedowład)
— kliniczne objawy ciężkiego udaru mózgu (śpiączka, punktacja w skali National Institute of Health Stroke Scale [NIHSS] > 25)
• zależne od zmian w CT:
— udar krwotoczny lub ukrwotocznienie ogniska niedokrwiennego w CT
— wczesne zmiany w CT sugerujące rozległy zawał mózgu: zmiany hipodensyjne obejmujące > 33% obszaru tętnicy środkowej mózgu, efekt masy
• względy bezpieczeństwa:
— ciśnienie skurczowe > 185 mm Hg lub rozkurczowe > 110 mm Hg tuż przed podaniem rt-PA, lub konieczność intensywnego leczenia hipotensyjnego
— przebyte krwawienie śródczaszkowe
— przebyty w ciągu ostatnich 3 miesięcy udar mózgu, poważny uraz głowy
— przebyty udar niedokrwienny mózgu współistniejący z cukrzycą
— obecne lub przebyte wewnątrzczaszkowe zmiany nowotworowe lub malformacje tętniczo-żylne
— nowotwór sprzyjający powikłaniom krwotocznym
— tętniaki wewnątrzczaszkowe, jeśli nie były leczone chirurgicznie wcześniej niż przed 3 mies.
— objawy niedawnego, masywnego krwawienia
— poważny zabieg operacyjny, poważny uraz, nakłucie lędźwiowe, nakłucie tętnicy w miejscu niemożliwym do uciśnięcia w okresie minionych 14 dni
— stan po niedawnym masażu zewnętrznym serca (do 10 dni)
— krwawienie z przewodu pokarmowego lub dróg moczowych w ciągu ostatnich 21 dni
— stężenie glukozy < 50 mg/dl lub > 400 mg/dl
— rozpoznane ogólnoustrojowe zaburzenia krzepnięcia (choroba von Willebranda, hemofilia i in.)
— zaburzenia krzepnięcia krwi lub funkcji płytek (do leczenia można włączyć pacjentów stosujących leki przeciwpłytkowe)
— przyjmowanie doustnych leków przeciwkrzepliwych i wydłużony czas protrombinowy > 15 s
— przyjmowanie heparyny w ciągu ostatnich 48 h i wydłużony czas kaolinowo-kefalinowy > 40 s
— liczba płytek krwi < 100 000/mm3
— retinopatia krwotoczna, np. w cukrzycy
— bakteryjne zapalenie wsierdzia
— ostre zapalenie trzustki, czynna choroba wrzodowa, żylaki przełyku
— ciężka choroba wątroby (niewydolność, marskość, nadciśnienie wrotne)
— inna ciężka choroba zagrażająca życiu pacjenta, która może prowadzić do zgonu w ciągu kilku następnych miesięcy (np. za- awansowana choroba nowotworowa)
CT (computed tomography) — tomografia komputerowa; rt-Pa (recombinant tissue plasminogen activator) — rekombinowany tkankowy aktywator plazminogenu
40 mg, łącznego stosowania dożylnego i dotętniczego rt-PA czy też dotętniczego podawania leków nowszej ge- neracji (reteplase) uzyskiwano jeszcze wyższy stopień re- kanalizacji. Jednak ze względu na małą liczbę przypadków na razie trudno ocenić wpływ tego sposobu terapii na prze- bieg udaru. Obecnie nie ma przekonujących danych po- twierdzających wyższość trombolizy dotętniczej nad formą dożylną [12, 13].
W przypadkach zwężenia lub zamknięcia tętnicy pod- stawnej, które zwykle kończą się fatalnie, tromboliza dotęt- nicza może być zabiegiem ratującym życie chorego [14, 15].
Kolejne etapy leczenia rekanalizacyjnego to zastoso- wanie inwazyjnych zabiegów wewnątrznaczyniowych, takich jak angioplastyka naczyń mózgowych z ewentu- alną implantacją stentu, jak również próby mechaniczne- go usuwania skrzepliny (embolektomia) [13]. Metody te są obiecujące i wymagają dalszych badań.
Tromboliza wspomagana („sonotromboliza”)
Zastosowanie ultradźwięków o częstotliwości 2 MHz korzystnie wpływa na skuteczność fibrynolizy, co wyka- zano w badaniach in vitro oraz potwierdzono w obserwa- cjach klinicznych. U pacjentów, u których monitorowa- no przepływ w niedrożnej tętnicy mózgowej za pomocą przezczaszkowego USG, obserwowano częstszą pełną rekanalizację naczynia oraz spektakularną poprawę sta- nu klinicznego już w trakcie infuzji rt-PA [16]. Zwiększo- na skuteczność działania fibrynolityku (rt-PA) może być związana z mechanicznym oddziaływaniem fali ultra- dźwiękowej na skrzeplinę, co zwiększa penetrację leku.
U chorych uczestniczących w badaniu combined lysis of thrombus in brain ischemia using transcranial ultrasound and systemic TPA (CLOTBUST) (sonotromboliza 2 MHz) zna- miennie częściej obserwowano rekanalizację naczynia oraz poprawę funkcjonalną chorych [17].
PIŚMIENNICTWO
1. Ryglewicz D., Milewska D. Epidemiologia udaru mózgu. W: Mazur R., Książkie- wicz B., Nyka W.M. (red.). Udar mózgu w praktyce lekarskiej. Via Medica, Gdańsk 2004: 5–14.
2. Fieschi C., Argentino C., Lenzi G.L. Clinical and instrumental evaluation of patients with ischemic stroke within the first six hours. J. Neurol. Sci. 1989; 91: 311–322.
3. Kozera G., Raniszewska E., Gąsecki D. i wsp. Pre hospital and emergency de- partment procedures in acute ischaemic stroke. Fam. Med. Prim. Care Rev. 2006;
8: 26–32.
4. Indredavik B., Slordahl S.A., Bakke F., Rokseth R., Haheim L.I. Stroke-unit treat- ment. Long-term effects. Stroke 1997; 28: 1861–1866.
5. Sussman B., Fitach T. Thrombolysis with fibrinolysin in cerebral arterial occlu- sion. J. Am. Med. Assoc. 1958; 167: 1705–1709.
6. NINDS t-PA Stroke Study Group. Tissue plasminogen activator for acute ische- mic stroke. N. Engl. J. Med. 1995; 333: 1581–1587.
7. Hacke W., Donnan G., Fieschi C. i wsp. Association of outcome with early stroke treatment: pooled analysis of ATLANTIS, ECASS, and NINDS rt-PA stroke trials.
Lancet 2004; 363: 768–774.
8. Hacke W., Kaste M., Bogousslavsky J. i wsp. European Stroke Initiative Execu- tive Committee and the EUSI Writing Committee. European Stroke Initiative Re- commendations for Stroke Management — update 2003. Cerebrovasc. Dis.
2003; 16: 311–337.
9. Hacke W., Albers G., Al-Rawi Y. i wsp. for The DIAS Study Group The Desmote- plase in Acute Ischemic Stroke Trial (DIAS). A phase II MRI-based 9-hour win-
dow acute stroke thrombolysis trial with intravenous desmoteplase. Stroke 2005;
36: 66–73.
10. Hellier K., Hampton J., Guadagno J. i wsp. Perfusion CT helps decision making for thrombolysis when there is no clear time of onset. J. Neurol. Neurosurg. Psy- chiatry 2006; 77: 417–419.
11. Furlan A., Higashida R., Wechsler L. i wsp. Intra-arterial arterial prourokinase for acute ischemic stroke. The PROACT II study: a randomized controlled trial. Pro- lyse in Acute Cerebral Thromboembolism. JAMA 1999; 282: 2003–2011.
12. Adams H., Adams R., Del Zoppo G. i wsp. Guidelines for the early management of patients with ischemic stroke: 2005 guidelines update a scintific statement from the Stroke Council of the American Heart Association/American Stroke Associa- tion. Stroke 2005; 36: 916–923.
13. Higashida R.T. Recent advances in the interventional treatment of acute ische- mic stroke. Cerebrovasc. Dis. 2005; 20 (supl. 2): 140–147.
14. Arnold M., Nedeltchev K., Schroth G. i wsp. Clinical and radiological predictors of recanalisation and outcome of 40 patients with acute basilar artery occlusion treated with intra-arterial thrombolysis. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 2004; 75:
857–862.
15. Donnan G.A., Davis S.M., Schellinger P.D., Hacke W. Intra-arterial thrombolysis is the treatment of choice for basilar thrombosis: pro. Stroke 2006; 37: 2436–2437.
16. Eggers J., Koch B., Meyer K., Konig I., Seidel G. Effect of ultrasound on throm- bolysis of middle cerebral artery occlusion. Ann. Neurol. 2003; 53: 797–800.
17. Alexandrov A., Wojner A.W., Grotta J.C., CLOTBUST Investigators. CLOTBUST:
design of a randomized trial of ultrasound-enhanced thrombolysis for acute ischemic stroke. J. Neuroimaging 2004; 14: 108–112.
