Structure and functions of ErbB (<i>HER</i>) receptors

WSTÊP

Istotn¹ rolê w normalnych zmianach rozwojowych komórek organizmu cz³owie- ka, jak i w ich transformacji nowotworowej, odgrywaj¹ mechanizmy sygnalizacji komór- kowej. Centralnym elementem tych szlaków sygna³owych s¹ kinazy tyrozynowe bia³ek [1, 2]. Wœród nich wyró¿nia siê dwa g³ów- ne typy: kinazy typu receptorów i kinazy tyrozynowe niereceptorowe, cytoplazma- tyczne [1]. Obie grupy dzia³aj¹ jako kata- lizatory reakcji przeniesienia reszty fosfo- ranowej z ATP na grupê hydroksylow¹ reszt tyrozyny w sekwencji docelowych bia³ek komórkowych. W przypadku wielu kinaz tyrozynowych pierwszymi fosforylo- wanymi po ich aktywacji resztami amino- kwasowymi s¹ reszty tyrozyny wystêpuj¹- ce w ich w³asnej sekwencji, dochodzi wiêc do autofosforylacji kinazy [1].

Wiele czynników wzrostowych, hormo- nów i czynników ró¿nicowania dzia³a na komórki poprzez receptory z aktywnoœci¹ kinaz tyrozynowych [1]. Ró¿ne znane re- ceptorowe kinazy tyrozynowe zosta³y – na podstawie podobieñstwa sekwencji, cha- rakterystyki strukturalnej, specyficznych ele- mentów domeny zewn¹trzkomórkowej – po- dzielone na kilkanaœcie klas [1]. Recepto- rowe kinazy klasy I, zwane te¿ receptorami epidermalnych czynników wzrostowych, ro- dzin¹ receptorów ErbB lub czasami rodzi- n¹ receptorów RTK I (ang. Receptor Tyro- sine Kinase growth factor type I), wydaj¹ siê byæ szczególnie wa¿ne w rozwoju prawi- d³owych tkanek gruczo³u mlekowego i ich nowotworzeniu [3-7], a tak¿e w rozwoju in- nych procesów nowotworowych w tkankach pochodzenia epidermalnego [1, 8-11]. Nie- które zaburzenia jakoœciowe i iloœciowe w funkcjonowaniu kinaz tej rodziny zosta-

³y definitywnie okreœlone jako œciœle zwi¹- zane z powstawaniem, rozprzestrzenianiem i odpowiedzi¹ nowotworów na leczenie, co do wielu innych istnieje takie przypuszcze- nie i prowadzone s¹ badania maj¹ce wy- jaœniæ ich prawdziwe znaczenie w rozwo- ju procesów nowotworowych [1, 12, 13].

Opisano cztery rodzaje receptorów na- le¿¹cych do tej grupy:

EGFR (ang. epidermal growth factor recep- tor) – receptor naskórkowego czynnika wzro- stu (ang. epidermal growth factor – EGF),

znany tak¿e jako ErbB-1 ze wzglêdu na ho- mologiê z onkogenem v-erbB, kodowanym przez ptasi wirus erytroblastozy [14],

ErbB-2 (jego odpowiednik u gryzoni no- si nazwê neu),

ErbB-3,

ErbB-4.

Ludzkie receptory tego typu czêsto na- zywane s¹ HER1, HER2 (lub inaczej HER2/neu), HER3 i HER4, z powodu ho- mologii do najwczeœniej opisanego recep- tora naskórkowego czynnika wzrostu EGFR, czyli HER1 (ang. human EGF receptor-1) [14]. Spoœród nich, ErbB-1 (HER1, EGF-R) i ErbB-2 (HER2, Neu) s¹ uznanymi onko- proteinami, natomiast ErbB-3 (HER3) i ErbB-4 (HER4) s¹ bia³kami o prawdopo- dobnej funkcji onkogennej [7, 15-17]. Ge- ny rodziny ludzkich receptorów ErbB zlo- kalizowane s¹ w ró¿nych chromosomach cz³owieka (tab. 1.).

Podobnie jak inne receptory o aktywno- œci kinaz tyrozynowych, receptory ErbB po- siadaj¹ w swojej budowie kilkanaœcie ró¿- nych domen strukturalnych [1, 14]. Na przyk³adzie receptora ErbB1 mo¿na wyró¿- niæ (ryc. 1.):

czêœæ zewn¹trzkomórkow¹, zawieraj¹c¹ dwie bogate w cysteinê domeny zewn¹trz- komórkowe, wi¹¿¹ce ligand i odpowiada- j¹ce za specyficznoœæ odpowiedzi recep- tora na wi¹zanie liganda. S¹ to typowe domeny glikozylowane oraz dwie inne domeny zewn¹trzkomórkowe, po³¹czone z poprzednimi, o nieznanej funkcji,

helikaln¹ domenê przezb³onow¹ (trans- membranaln¹) (czêœæ zewn¹trzkomórko- wa wraz z domen¹ przeb³onow¹ maj¹ d³ugoœæ 622 reszt aminokwasowych),

czêœæ cytoplazmatyczn¹, któr¹ podzieliæ mo¿na na 3 domeny:

– domena s¹siaduj¹ca z b³on¹ komór- kow¹ (d³ugoœci ok. 50 reszt amino- kwasowych), bêd¹ca miejscem od- dzia³ywania receptora z hamuj¹cymi zwrotnie jego aktywnoœæ kinazami:

PKC (kinaza bia³kowa C, ang. prote- in kinase C) i erk MAP (kinazy regu- lowane sygna³ami zewn¹trzkomórko- wymi z grupy kinaz aktywowanych mitogenami, ang. extracellular signal- -regulated kinase, mitogen activated protein kinase); istniej¹ dowody, ¿e je- W pracy przedstawiono ogóln¹ cha-

rakterystykê, podzia³ i schemat budo- wy receptorowych kinaz tyrozynowych rodziny ErbB (HER). Kodowane s¹ one przez znane protoonkogeny erbB-1 (HER, egfr) i erbB-2 (HER, neu) oraz geny o prawdopodobnej funkcji onkogennej, erbB-3 (HER3) i erbB-4 (HER4). Opisano ligandy, schemat dimeryzacji i przekazywania sygna³u oraz funkcjê receptorów ErbB. Wymieniono równie¿ mechani- zmy wiod¹ce do nadmiernej aktywa- cji tych kinaz receptorowych, prawdo- podobnie odpowiedzialnej za ich funkcjê onkogenn¹.

S³owa kluczowe: onkogeny, kinazy ty- rozynowe, receptory ErbB (HER)

The paper describes general charac- teristics, classification and structure of the tyrosine kinase receptor family ErbB (HER). They are encoded by two well-known proto-oncogenes erbB-1 (HER1, egfr) and erbB-2 (HER2, neu), as well as two genes of probably oncogenic function, name- ly erbB-3 (HER3) and erbB-4 (HER4).

Receptors’ ligands, scheme of dime- risation, signal transduction and func- tion were reviewed. Mechanisms le- ading to excessive activity of the re- ceptor kinases (probably related to their oncogenic potential) were also denoted.

Key words: oncogenes, tyrosine kina- ses, ErbB (HER) receptors

11 PPrraaccoowwnniiaa DDiiaaggnnoossttyykkii MMoolleekkuullaarrnneejj,, M

Miiêêddzzyyuucczzeellnniiaannyy WWyyddzziiaa³³ BBiiootteecchhnnoollooggiiii U

Unniiwweerrssyytteettuu GGddaaññsskkiieeggoo ii AAkkaaddeemmiiii MMeeddyycczznneejj ww GGddaaññsskkuu 22 EEuurrooppeeaann LLaabboorraattoorryy AAssssoocciiaattiioonn,, SSeeccttiioonn

IIbbbbeennbbüürreenn,, IIbbbbeennbbüürreenn,, GGeerrmmaannyy 33 WWyyddzziiaa³³ CChheemmiiii UUnniiwweerrssyytteettuu GGddaaññsskkiieeggoo W

Wssppóó³³cczzeessnnaa OOnnkkoollooggiiaa ((11999999)) 66;; 224411––224433

Budowa i funkcje

receptorów ErbB (HER)

Structure and functions of ErbB (HER) receptors

Krzysztof P. Bielawski

, Ulf Vogt

, Bogdan Falkiewicz

242

den z motywów sekwencyjnych tego rejonu wi¹¿e siê z heterotrimeryczny- mi bia³kami G,

– domena SH1 (ang. src homology 1) o aktywnoœci kinazy tyrozynowej (d³u- goœci ok. 250 reszt aminokwasowych), – d³ug¹ domenê C-terminaln¹ (d³ugoœci

ok. 229 reszt aminokwasowych), za- wieraj¹c¹ piêæ miejsc autofosforylacji (w EGFR tyrozyny 992, 1068, 1086, 1148, 1173), przynajmniej trzy moty- wy internalizacyjne, miejsca transfos- forylacji i miejsca aktywacji degrada- cji proteolitycznej bia³ka receptorowe- go; domena ta ma tak¿e funkcjê autoinhibitora aktywnoœci receptora, bez jej autofosforylacji lub usuniêcia, nawet aktywowane ligandem bia³ko re- ceptorowe nie jest w stanie prowadziæ fosforylacji innych substratów.

Kinazy ErbB podlegaj¹ ekspresji na po- wierzchni bardzo licznych typów komórek, przede wszystkim linii nab³onkowej i me- zenchymalnej [18], a ich ekspresja regulo- wana jest na ró¿nych poziomach [19]. Ka¿- dy z wy¿ej wymienionych receptorów rodzi- ny ErbB ma w³asny wzorzec ligandów, które go aktywuj¹ (tab. 2.) [2, 4, 20-22].

Szczególnie ciekawe wydaj¹ siê rodziny

plejotropowych neuregulin: 1 (NRG-1, zwa- nej równie¿ heregulin¹ (HRG), czynnikiem ró¿nicowania Neu (NDF), glejowym czynni- kiem wzrostu (GGF), aktywatorem recepto- ra acetylocholinowego (ARIA), czynnikiem pochodz¹cym z neuronów sensorycznych i motorycznych (SMDF), czynnikiem wzro- stowym pochodz¹cym z komórek Schwan- na (SDGF), 2 (NRG-2) i 3 (NRG-3) [2], któ- re zostan¹ omówione dok³adniej w oddziel- nym opracowaniu [Falkiewicz i Bielawski, w przygotowaniu]. Funkcja fizjologiczna re- ceptorów ErbB w wiêkszoœci w pe³ni po- krywa siê z fizjologicznymi rolami aktywu- j¹cych je ligandów. Nawet pobie¿ny rzut oka na tab. 2. pokazuje, ¿e jest ona ogromnie ró¿norodna i w zasadzie niemo¿- liwa do streszczenia w kilku zdaniach, w najwiêkszym skrócie receptory te bior¹ udzia³ w regulacji m.in. procesów wzrostu, proliferacji, apoptozy, ró¿nicowania i odró¿- nicowywania siê komórek, sekrecji bia³ek i przemieszczania siê komórek. S¹ one tak-

¿e zaanga¿owane w morfogenezê organów, procesy od¿ywcze i naprawcze tkanek [2].

Nadmierna aktywnoœæ przechodz¹cych przez nie dróg sygna³owych zwi¹zana jest ze wzrostem i rozwojem oraz inwazyjnoœci¹ licznych procesów nowotworowych. Dziêki temu, receptory rodziny ErbB i wiod¹ce przez nie szlaki sygna³owe s¹ obiektami badañ jako cele interwencji terapeutycz- nych w leczeniu nowotworów [18].

W prawid³owych warunkach stopieñ fos- forylacji reszt tyrozynowych bia³ek komór- kowych jest œciœle regulowany dziêki rów- nowadze pomiêdzy aktywnoœci¹ bia³kowych kinaz i fosfataz. Stopieñ ten ma w komór- ce istotne znaczenie regulacyjne, gdy¿ – jak wspomniano – fosforylacja okreœlonych sekwencji bia³kowych jest etapem ró¿no- rodnych komórkowych szlaków sygnaliza- cyjnych. W wypadku uszkodzenia tej regu- lacji dochodzi do ustalenia siê przewagi jednego z tych procesów. W rozwoju pro- cesów nowotworowych na wielu drogach mo¿e dochodziæ do dysregulacji aktywno- œci kinaz receptorowych [Bielawski i wsp., w przygotowaniu], jednak w ka¿dym ze znanych przypadków efektem tego proce- su jest doprowadzenie do nadmiernej lub wrêcz sta³ej aktywacji szlaku sygnalizacyj- nego, który w warunkach prawid³owych jest œciœle regulowany [1].

W normalnych warunkach kinazy ErbB wykazuj¹ swoj¹ aktywnoœæ jako dimery. Di- meryzacja lub oligomeryzacja, dziêki wza- jemnemu oddzia³ywaniu zbli¿onych w jej wyniku domen cytoplazmatycznych, podno- si efektywnoœæ kinazow¹ cz¹steczek recep- torowych, które prawdopodobnie jako mo- nomery s¹ du¿o s³abiej aktywne jako kina- zy bia³ek wewn¹trzkomórkowych. W wyniku dimeryzacji powstawaæ mog¹ zarówno wszystkie mo¿liwe aktywne homodimery re- ceptorów (HER1-HER1, HER2-HER2, HER3- HER3, HER4-HER4) [2, 20], jak równie¿

w ró¿nym stopniu aktywne heterodimery (HER1-HER2, HER1-HER3, HER1-HER4,

HER2-HER3, HER2-HER4, HER3-HER4) [2, 20]. Jak dotychczas nie stwierdzono aktyw- noœci homodimerów ErbB-3 (ErbB-3-ErbB-3), byæ mo¿e ze wzglêdu na nisk¹ aktywnoœæ w³asn¹ kinazy tyrozynowej ErbB-3. Sugeru- je to, ¿e receptor ten mo¿e funkcjonowaæ bardziej jako swoisty adaptor w przewodze- niu sygna³ów, ni¿ jako kinaza [49]. Dime- ryzacja nie jest procesem stochastycznym:

„preferowanym” partnerem heterodimeryza- cji jest ErbB-2, a powstaj¹ce z jego udzia-

³em heterodimery s¹ najaktywniejsze. Ist- niej¹ dwie koncepcje wyjaœniaj¹ce mecha- nizm powstawania dimerów ErbB. W myœl pierwszej, kinazy ErbB po zwi¹zaniu ligan- da podlegaj¹ zmianom konformacyjnym, które powoduj¹ ods³oniêcie miejsca dimery- zacji cz¹steczki, wykazuj¹cego szczególne powinowactwo do ErbB-2. W myœl koncep- cji drugiej, ligandy wi¹zane przez recepto- ry ErbB (szczególnie EGF i neureguliny) s¹ biwalentne, oprócz domeny N-koñcowej, specyficznie oddzia³uj¹cej z miejscem wi¹-

¿¹cym jednej cz¹steczki receptora, frag- mentem C-koñcowym mniej specyficznie oddzia³uje z drug¹ cz¹steczk¹, poœredni- cz¹c w dimeryzacji receptorów [2]. Jak do- wiedziono, ró¿ne ligandy poszczególnych receptorów ErbB wspomagaj¹ dimeryzacjê w okreœlonym kierunku, silniej stabilizuj¹c okreœlony typ dimeru.

Istotn¹ czêœci¹ kaskady sygna³owej bie- gn¹cej przez kinazy receptorowe klasy I jest autofosforylacja domeny kinazowej w czê- œci cytoplazmatycznej, prowadz¹ca do utworzenia reszty fosfotyrozyny, co staje siê sygna³em „gromadz¹cym” sk³adniki cyto- plazmatyczne danego szlaku sygna³owego w pobli¿u wewnêtrznej czêœci b³ony komór- kowej [9]. Byæ mo¿e autofosforylacja ma miejsce ju¿ po zwi¹zaniu pojedynczej cz¹- steczki liganda przez monomeryczny re- ceptor i jest jednym z czynników poœred- nicz¹cych w dimeryzacji receptorów ErbB, fosforylacja cytoplazmatycznej domeny ki- nazowej mo¿e byæ jednak tak¿e efektem dimeryzacji, jako wzajemna transfosforyla- cja domen s¹siaduj¹cych ze sob¹ recep- torów. Po autofosforylacji dochodzi do gro- madzenia siê bia³ek zawieraj¹cych dome- ny SH2 (ang. src homology 2) lub PTB (ang. phospho-tyrosine binding), które wi¹-

¿¹ siê do odpowiednich sekwencji zawie- raj¹cych reszty fosfotyrozyny. Trzecim pro- cesem wynikaj¹cym z aktywacji kinazy jest fosforylacja substratów cytoplazmatycznych.

Obok elementów funkcjonalnie wspólnych, s¹ jednak istotne ró¿nice, które powoduj¹,

¿e ka¿dy z receptorów ErbB spe³nia inn¹, œciœle okreœlon¹ funkcjê przekaŸnikow¹.

Dziêki ró¿nicom w sekwencji receptora w okolicy miejsc autofosforylacji, ró¿ny ze- staw substratów podlega wi¹zaniu i fosfo- rylacji w wyniku aktywacji ka¿dego z mo¿- liwych dimerów ErbB [2, 20]. Obok bia³ek takich jak Shc lub Grb-2, na które dzia³aj¹ prawdopodobnie wszystkie dimery, znane s¹ bia³ka aktywowane tylko przez ErbB-1, np. c-Cbl [50] czy fosfolipaza Cγ [51].

DOMENY

SYGNAŁOWA

BOGATA W CYSTEINY

WIĄŻĄCA LIGAND

BOGATA W CYSTEINY

TRANS- BŁONOWA

WEWNĄTRZ- KOMÓRKOWA

KINAZA TYROZYNOWA

INTERNALIZACJI RECEPTORA

C-TERMINALNA

Ryc. 1. Schemat domenowej struktury receptora ErbB-1

Budowa i funkcje receptorów ErbB (HER)

243

Wszystkie te zjawiska prowadz¹ do po- wstawania wtórnych przekaŸników o funk- cjach regulatorowych i do aktywacji innych bia³ek [1, 14]. Nadmierna aktywacja szla- ku sygnalizacyjnego wiod¹cego przez ki- nazy ErbB mo¿e byæ wynikiem ró¿norod- nych zaburzeñ [Bielawski i wsp., w przy- gotowaniu], w efekcie prowadz¹cych do transformacji nowotworowej komórek [1].

PIŒMIENNICTWO

1. Kolibaba KS, Druker BJ. Biochim Biophys Ac- ta 1997; 1333:F217-F248.

2. Burden S, Yarden Y. Neuron 1997; 18:847-855.

3. Gullick WJ. Biochem Soc Symp 1998; 63:193-198.

4. Carraway KL, Carothers Carraway CA, Carra- way KL. III, J Mammary Gland Biol Neoplasia 1997; 2:187-198.

5. Grodecka-Gazdecka S. Nowotwory 1998;

48:231-267.

6. Ravdin PM, Chamness GC. Gene 1995; 159:19-27.

7. Vogt U, Bielawski K, Schlotter CM, et al. Gene 1998; 223:375-380.

8. Tzahar E, Yarden Y. Biochim Biophys Acta 1998; 1377:M25-M37.

9. Carraway KL, Carothers Carraway CA. BioEs- says 1995; 17:171-175.

10. Hynes NE, Stern DF. Biochim Biophys Acta 1994; 1198:165-184.

11. Hynes NE. J Mammary Gland Biol Neoplasia 1996; 1:199-206.

12. Benz CC, Brandt BH, Zänker KS. Gene 1995;

159:3-7.

13. Brandt B, Vogt U, Harms F, et al. Gene 1995;

159:29-34.

14. O³dak M, Malejczyk J. Post Hig Med Doœw 1999; 53:315-329.

15. Szacikowska E, Koz³owski W. Wspó³czesna Onkologia 1999; III (3):97-103.

16. Szacikowska E. Wspó³czesna Onkologia 1998;

II (5):85-87.

17. Bielawski K. Zastosowanie techniki PCR w ba- daniach onkogenów erbB i receptorów hormo- nów steroidowych jako potencjalnych czynników prognostycznych i predykcyjnych w raku sutka.

Praca doktorska. Miêdzyuczelniany Wydzia³ Biotechnologii Uniwersytetu Gdañskiego i Aka- demii Medycznej w Gdañsku, Gdañsk, 1998.

18. Wells A. Int J Biochem Cell Biol 1999; 31:637-643.

19. Gebhardt F, Zänker KS, Brandt B. J Biol Chem 1999; 274:13176-13180.

20. Riese DJ II, Stern DF. BioEssays 1998; 20:41-48.

21. Raab G, Klagsbrun M. Bioch Biophys Acta 1997; 1333:F179-F200.

22. Alroy I, Yarden Y. FEBS Lett 1997; 410:83-86.

23. Yarden Y, Schlessinger J. Biochemistry 1987;

26:1443-1451.

24. Carpenter G, Cohen S. J Biol Chem 1979;

254:4884-4891.

25. Marquardt H, Hunkapiller MW, Hood LE, et al.

Proc Natl Acad Sci USA 1983; 80:4684-4688.

26. Massague J. J Biol Chem 1983; 258:13614-13620.

27. Shoyab M, McDonald VL, Bradley JF, et al.

Proc Natl Acad Sci USA 1988; 85:6528-6532.

28. Plowman GD, Green JM, McDonald VL, et al.

Mol Cell Biol 1990; 10:1969-1981.

29. Higashiyama S, Abraham JA, Miller J, et al.

Science 1991; 251:936-939.

30. Shing Y, Christofori G, Hanahan D, et al.

Science 1993; 259:1604-1607.

31. Riese DJ II, Bermingham Y, Van Raaij TM, et al. Oncogene 1996; 12:345-353.

32. Toyoda H, Komurasaki T, Uchida D, et al. J Biol Chem 1995; 270:7495-7500.

33. Stroobant P, Rice AP, Gullick W, et al. Cell 1985; 42:383-393.

34. Pinkas-Kramarski R, Guarino BC, Shelly M, et al. Mol Cell Biol 1998; 18:6090-6101.

35. Carraway KL III, Rossi EA, Komatsu M, et al.

J Biol Chem 1999; 274:5263-5266.

36. Moniaux N, Nollet S, Porchet N, et al. Bio- chem J 1999; 338:325-333.

37. Caraway KL III, Sliwkowski MX, Akita RW, et al. J Biol Chem 1994; 269:14303-14306.

38. Kita YA, Barff J, Luo Y, et al. FEBS Lett 1994;

349:139-143.

39. Tzahar E, Levkowitz G, Karunagaran D, et al.

J Biol Chem 1994; 269:25226-25233.

40. Busfield SM, Michnick DA, Chickering TW, et al. Mol Cell Biol 1997; 17:4007-4014.

41. Chang H, Riese DJ II, Gilbert W, et al. Nature 1997; 387:509-512.

42. Carraway KL III, Weber JL, Unger MJ, et al.

Nature 1997; 387:512-516.

43. Higashiyama S, Horikawa M, Yamada K, et al.

J Biochem 1997; 122:675-680.

44. Plowman GD, Green JM, Culouscou J-M, et al.

Nature 1993; 366:473-475.

45. Zhang D, Sliwkowski MX, Mark M, et al. Proc Natl Acad Sci USA 1997; 94:9562-9567.

46. Harari D, Tzahar E, Romano J, et al. Oncoge- ne 1999; 18:2681-2689.

47. Riese DJ II, Komurasaki T, Plowman GD, et al.

J Biol Chem 1998; 273:11288-11294.

48. Elenius K, Paul S, Allison G, et al. EMBO J 1997; 16:1268-1278.

49. Guy PM, Platko JV, Cantley LC, et al. Proc Natl Acad Sci USA 1994; 91:8132-8136.

50. Levkowitz G, Klapper LN, Tzahar E, et al. On- cogene 1996; 12:1117-1125.

51. Cohen BD, Kiener PA, Green JM, et al. J Biol Chem 1996; 271:30897-30903.

ADRES DO KORESPONDENCJI dr med. KKrrzzyysszzttooff BBiieellaawwsskkii Pracownia Diagnostyki Molekularnej Miêdzyuczelniany Wydzia³ Biotechnologii Uniwersytetu Gdañskiego

i Akademii Medycznej w Gdañsku ul. K³adki 24

80-822 Gdañsk

Praca wykonana w ramach projektu BW UG nr B000-5-0134-9, finansowanego przez KBN. We apologize to many authors for omitting references to their work due to restrictions on the length of the minireview.

Tab. 1. Lokalizacja chromosomalna genów koduj¹cych receptory rodziny ErbB

G

Geenn LLookkaalliizzaaccjjaa cchhrroommoossoommaallnnaa ((mmaappyy ggeennóóww ddoossttêêppnnee ww bbaazziiee d

daannyycchh OOMMIIMM:: wwwwww..nnccbbii..nnllmm..nniihh..ggoovv//hhttbbiinn--ppoosstt//OOmmiimm//)) erbB-1 (HER1, egfr) 7p12.3-p12.1

erbB-2 (HER2/neu) 17q21.2 erbB-3 (HER3) 12q13 erbB-4 (HER4) 2q33.3-q34

Tab. 2. Ligandy aktywuj¹ce poszczególne receptory rodziny ErbB

W

Wii¹¹zzaannyy LLiiggaanndd PPiiœœmmiieennnniiccttwwoo rreecceeppttoorr

ErbB-1 naskórkowy czynnik wzrostu (EGF) [23, 24]

(EGFR) transformuj¹cy czynnik wzrostu-α(TGF-α) [25, 26]

amfiregulina (AR) [27, 28]

wi¹¿¹cy heparynê czynnik EGF-podobny (HB-EGF) [29]

betacellulina (BTC) [30, 31]

epiregulina (EPR) [32]

czynniki wi¹¿¹ce siê z homologami HER1, kodowane [8, 18, 33]

przez Caenorhabditis elegans (Lin-3), Drosophilia melanogaster (Vein, Spitz, Gurken, Argos), ró¿ne wirusy (np. vaccinia growth factor, VGF; shope fibroma growth factor, SFGF; myxoma virus growth factor, MGF)

izoforma alfa neureguliny 2 (NRG-2α) [34]

ErbB-2 b³onowe bia³ko ASGP2 szczura [35]

(HER2/neu) ludzka mucyna nab³onkowa MUC4 [36]

(prawdopodobnie, homolog ASGP2)

ErbB-3 izoformy neureguliny 1 (NRG-1) [37-39]

(HER3) izoformy neureguliny 2 (NRG-2) [40-43]

ErbB-4 izoformy neureguliny 1 (NRG-1) [39, 44]

(HER4) izoformy neureguliny 2 (NRG-2) [40-43]

neuregulina 3 (NRG-3) [45]

neuregulina 4 (NRG-4) [46]

betacellulina (BTC) [31]

epiregulina (EPR) [47]

wi¹¿¹cy heparynê czynnik EGF-podobny (HB-EGF) [48]