Dabigatran rzuca wyzwanie warfarynie w profilaktyce udaru niedokrwiennego mózgu u osób z migotaniem przedsionków

(1)

12 Neurologia po Dyplomie • Tom 6 Nr 3 2011

CHOROBY NACZYNIOWE

SŁOWA KLUCZOWE: leczenie przewciwkrzepliwe, dabigatran, proﬁlaktyka, badania, warfaryna

M

igotanie przedsionków (atrial ﬁbrillation, AF) na całym świecie stanowi jedną z głównych przyczyn udaru niedokrwiennego mózgu. Zapadalność na AF rośnie wraz z wiekiem, a jej rozpowszechnienie wśród osiemdziesięciolatków osiąga 10%.¹Odsetek udarów związa- nych z tą powszechną arytmią rośnie wraz ze starzeniem się populacji. W badaniu Framingham prawie 1/4 wszystkich udarów u osób po 80 roku życia była związana z migotaniem przedsion- ków.²Poza tym wielkość ogniska niedokrwiennego, do powstania którego dochodzi na tle AF, zwykle jest większa niż obszar niedokrwienia spowodowanego innymi przyczynami, co wiąże się z większą niesprawnością i śmiertelnością.³

Znaczenie stosowanej od ponad 50 lat warfaryny (w niektórych krajach, w tym w Polsce, częściej stosuje się acenokumarol – przyp. tłum.) w proﬁlaktyce udaru niedokrwiennego mózgu u osób z migotaniem przedsionków zostało po raz pierwszy przedstawione 20 lat temu. Wyniki serii badań randomizowanych wykazały jej wyjątkową skuteczność (spadek ryzyka względnego o blisko 70%) w prewencji udaru niedokrwiennego mózgu i zaskakująco małą częstość występo- wania krwotoku śródmózgowego czy poważnego krwotoku systemowego.⁴

Mimo znakomitych wyników badań klinicznych i mocnego poparcia w międzynarodowych wy- tycznych zarówno lekarze, jak i pacjenci niechętnie akceptowali leczenie warfaryną w migotaniu przedsionków. Rzadkie stosowanie warfaryny wynika z niedogodności związanych z monitorowa- niem krzepnięcia krwi, interakcji lekowych oraz z niektórymi pokarmami, a także z sugerowane- go niedoszacowania w badaniach klinicznych częstości występowania powikłań krwotocznych leczenia. Oszacowano, że jedynie około połowa pacjentów z migotaniem przedsionków kwaliﬁku- jących się do terapii warfaryną rzeczywiście jest tak leczona.⁵Ponadto nawet u przyjmujących lek często wartości wskaźników krzepnięcia nie utrzymują się w zakresie terapeutycznym. Jest to po części spowodowane nieliniową farmakokinetyką warfaryny oraz jej interakcjami w wieloma innymi lekami metabolizowanymi w wątrobie oraz podażą witaminy K (która konkuruje z warfaryną w hamowaniu czynników krzepnięcia zależnych od witaminy K) w produktach spożywczych. Cho- ciaż u pacjentów włączonych do badań klinicznych zwykle INR mieści się w zakresie terapeutycznym (czyli od 2,0 do 3,0) przez około 2/3 czasu,⁶praktyczne doświadczenia związane z leczeniem warfaryną sugerują powszechną nieoptymalną kontrolę doustnej terapii przeciwkrzepliwej.⁷Ma to bardzo istotne znaczenie kliniczne, ponieważ skuteczność warfaryny silnie wiąże się z czasem, w którym parametry krzepnięcia mieszczą się w zakresie terapeutycznym.⁸

Ze względu na obciążenia związane z leczeniem warfaryną rozpoczęto intensywne poszukiwania bezpiecznego, skutecznego i mniej uciążliwego leku przeciwkrzepliwego, który znalazłby zastosowanie w prewencji udaru niedokrwiennego mózgu u pacjentów z migotaniem przedsion- ków. Wcześniejsi konkurenci, leki przeciwpłytkowe i połączenie warfaryny w małej dawce z kwasem

Stanford Stroke Center, Department of Neurology &

Neurological Sciences, Stanford University, Palo Alto, Kalifornia, Stany Zjednoczone Adres do korespondencji:

Neil E. Schwartz, MD, PhD Stanford Stroke Center, Department of Neurology &

Neurological Sciences, Stanford University, Palo Alto, CA.

e-mail: neuro1@stanford.edu Neurol Clin 28 (2010) 887-898 Neurologia po Dyplomie 2011; 6 (3): 12-14

Dabigatran rzuca wyzwanie warfarynie w profilaktyce udaru niedokrwiennego mózgu u osób z migotaniem

przedsionków

Neil E. Schwartz, MD, PhD, Gregory W. Albers, MD

12-14_schwartz_naczyniowe:kpd 2011-04-29 08:26 Page 12

13 Tom 6 Nr 3 2011 • Neurologia po Dyplomie

CHOROBY NACZYNIOWE

Dabigatran w profilaktyce udaru niedokrwiennego mózgu u osób z AF

acetylosalicylowym, nie zdołali dorównać skuteczności warfaryny stosowanej w typowej dawce. Niedawno zwrócono uwa- gę na bardziej swoiste inhibitory kaskady krzepnięcia, takie jak antagoniści czynnika Xa czy bezpośrednie inhibitory trombiny (IIa).⁹Kluczowymi cechami tych nowych leków jest brak ko- nieczności monitorowania koagulogramu, prostsza farmakoki- netyka, szybszy początek i koniec działania oraz brak lub niewielkie interakcje z innymi lekami i składnikami pokarmowymi. Idealnie byłoby, gdyby istniało antidotum odwracające działanie takich leków, jak również test biologiczny oceniający ich aktywność.

Ponieważ uzyskanie skuteczności wyższej niż warfaryny jest prawie niemożliwe, aktualnie prowadzone badania doty- czące nowych antykoagulantów zwykle są projektowane z wy- korzystaniem modelu typu non-inferiority (mający wykazać, że badany lek jest nie mniej skuteczny od dotychczas stosowanego – przyp. tłum.). Wykazanie, że nowy lek jest nie mniej skuteczny w proﬁlaktyce udaru i zatorowości układo- wej mogłoby prowadzić do jego wyboru, jeśli byłby on dużo łatwiejszy w stosowaniu niż warfaryna. Pierwszym lekiem bliskim osiągnięcia tego celu był ksymelagatran, bezpośredni inhibitor trombiny, który w dwóch badaniach randomizowanych obejmujących pacjentów z migotaniem przedsionków okazał się nie mniej skuteczny od warfaryny i charakteryzował się podobnym ryzykiem powikłań krwotocznych.^10,11Nie- stety rzadkie, ale potencjalnie zagrażające życiu działanie he- patotoksyczne leku okazało się zbyt dużą przeszkodą w rejestracji i został on wycofany. Po dwóch dekadach rywalizacji w randomizowanych badaniach obejmujących chorych z migotaniem przedsionków warfaryna pozostała lekiem niepo- konanym. Aż do dzisiaj.

Wyniki opublikowanego ostatnio badania Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulant Therapy (RE-LY) wskazują, że pozycja warfaryny w prewencji udaru niedokrwiennego mózgu u osób z migotaniem przedsionków jest zagrożona.¹²Badanie RE-LY jest największym dotyczącym proﬁlaktyki udaru u chorych z migotaniem przedsionków.

W tej próbie klinicznej 18 000 pacjentów z AF i co najmniej jednym dodatkowym naczyniowym czynnikiem ryzyka udaru losowo przydzielono do przyjmowania jednej z dwóch różnych dawek dabigatranu lub warfaryny. Podobnie jak ksymelagatran, eteksylan dabigatranu (prolek aktywnej czą- steczki dabigatranu) jest bezpośrednim inhibitorem trombiny. Dabigatran został już zaaprobowany w Europie i Kanadzie jako lek stosowany w prewencji żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej u pacjentów po przebytej endo- protezoplastyce stawu biodrowego i kolanowego. Podany doustnie charakteryzuje się szybkim początkiem działania (1 do 2 godzin) i względnie krótkim czasem półtrwania (12 do 17 godzin). Ponieważ dabigatran w sposób przewidy- walny zmienia stan krzepnięcia krwi oraz rzadko wchodzi w interakcje z innymi lekami i składnikami pokarmowymi, monitorowanie koagulogramu podczas jego przyjmowania nie jest konieczne.¹³Wchodzi on jednak w interakcję z amio- daronem, co ma istotne znaczenie u chorych z migotaniem przedsionków.

W badaniu RE-LY dabigatran był przyjmowany w dawce 110 lub 150 mg dwa razy na dobę. We wcześniejszym badaniu fazy II, oceniającym skuteczność dabigatranu u chorych z migotaniem przedsionków, stosowanie leku w dawce 300 mg dwa razy na dobę było związane z dużym ryzykiem powikłań krwotocznych, podczas gdy dawka 50 mg dwa razy na dobę zwiększała częstość powikłań zakrzepowo-zatorowych.¹⁴War- faryna była podawana w sposób jawny, a ocena punktów koń- cowych wskazujących na skuteczność i bezpieczeństwo leczenia była prowadzona z użyciem zaślepienia. W grupie le- czonej warfaryną doskonała kontrola przeciwkrzepliwego działania leku (u pacjentów przyjmujących warfarynę INR mieścił się w zakresie terapeutycznym przez 64% czasu leczenia) wiązała się z jego skutecznością ocenianą na podstawie klinicznych punktów końcowych, takich jak udar mózgu lub zatorowość układowa (1,69% na rok). W grupie pacjentów otrzymujących dabigatran w większej dawce częstość występowania punktów końcowych była jeszcze mniejsza: 1,11% na rok, co odpowiadało względnemu ryzyku 0,66 (0,53 do 0,82, p <0,001). Co więcej, udokumentowano istotne statystycznie korzyści pod względem występowania wtórnych punktów końcowych, takich jak udar krwotoczny mózgu i udar prowadzący do zgonu lub inwalidztwa. Obser- wacje te są bezprecedensowe.

Mała częstość występowania zdarzeń końcowych tego badania przekłada się na dużą liczbę pacjentów, którzy musieli- by być leczeni większą dawką dabigatranu, aby zapobiec jednemu udarowi w porównaniu do osób leczonych warfary- ną (>350 pacjentów). Można byłoby jednak zapobiec dużo większej liczbie udarów, jeśli istotny odsetek niechętnych do przyjmowania warfaryny pacjentów z migotaniem przedsion- ków obciążonych wysokim ryzykiem jego wystąpienia podjął- by próbę leczenia dabigatranem.

W porównaniu z osobami leczonymi warfaryną w grupie chorych otrzymujących małą dawkę dabigatranu częstość wy- stępowania udaru niedokrwiennego mózgu była podobna, stwierdzono jednak istotnie mniej powikłań krwotocznych. Ta różnica między grupą pacjentów przyjmujących dabigatran w dawce 110 i 150 mg dwa razy na dobę sugeruje, że dawko- wanie tego nowego leku powinno być ustalane indywidual- nie: mniejsza dawka dla pacjentów obciążonych mniejszym ryzykiem wystąpienia incydentów zatorowych, ale większym powikłań krwotocznych, natomiast większa dawka dla obcią- żonych większym ryzykiem wystąpienia udaru niedokrwiennego mózgu.

Biorąc pod uwagę zasady rejestracji, mała bezwzględna różnica w częstości występowania incydentów da jedynie ograniczone podstawy do zamiany leku na dabigatran u pa- cjentów, których stan neurologiczny w trakcie terapii warfra- ryną jest stabilny. Pacjenci dotychczas nieleczeni warfaryną, chorzy, u których trudno jest utrzymać INR w zakresie terapeutycznym lub u których wystąpiły powikłania krwotoczne związane z przyjmowaniem warfaryny, a także ci, którzy przyj- mują wiele innych leków, są najlepszymi kandydatami do terapii dabigatranem. Istotnym problemem może być koszt leczenia – nowy lek będzie prawdopodobnie drogi. Niemniej 12-14_schwartz_naczyniowe:kpd 2011-04-29 08:26 Page 13

www.podyplomie.pl/neurologiapodyplomie

(2)

CHOROBY NACZYNIOWE

SŁOWA KLUCZOWE: leczenie przewciwkrzepliwe, dabigatran, proﬁlaktyka, badania, warfaryna

M

igotanie przedsionków (atrial ﬁbrillation, AF) na całym świecie stanowi jedną z głównych przyczyn udaru niedokrwiennego mózgu. Zapadalność na AF rośnie wraz z wiekiem, a jej rozpowszechnienie wśród osiemdziesięciolatków osiąga 10%.¹Odsetek udarów związa- nych z tą powszechną arytmią rośnie wraz ze starzeniem się populacji. W badaniu Framingham prawie 1/4 wszystkich udarów u osób po 80 roku życia była związana z migotaniem przedsion- ków.²Poza tym wielkość ogniska niedokrwiennego, do powstania którego dochodzi na tle AF, zwykle jest większa niż obszar niedokrwienia spowodowanego innymi przyczynami, co wiąże się z większą niesprawnością i śmiertelnością.³

Znaczenie stosowanej od ponad 50 lat warfaryny (w niektórych krajach, w tym w Polsce, częściej stosuje się acenokumarol – przyp. tłum.) w proﬁlaktyce udaru niedokrwiennego mózgu u osób z migotaniem przedsionków zostało po raz pierwszy przedstawione 20 lat temu. Wyniki serii badań randomizowanych wykazały jej wyjątkową skuteczność (spadek ryzyka względnego o blisko 70%) w prewencji udaru niedokrwiennego mózgu i zaskakująco małą częstość występo- wania krwotoku śródmózgowego czy poważnego krwotoku systemowego.⁴

Mimo znakomitych wyników badań klinicznych i mocnego poparcia w międzynarodowych wy- tycznych zarówno lekarze, jak i pacjenci niechętnie akceptowali leczenie warfaryną w migotaniu przedsionków. Rzadkie stosowanie warfaryny wynika z niedogodności związanych z monitorowa- niem krzepnięcia krwi, interakcji lekowych oraz z niektórymi pokarmami, a także z sugerowane- go niedoszacowania w badaniach klinicznych częstości występowania powikłań krwotocznych leczenia. Oszacowano, że jedynie około połowa pacjentów z migotaniem przedsionków kwaliﬁku- jących się do terapii warfaryną rzeczywiście jest tak leczona.⁵Ponadto nawet u przyjmujących lek często wartości wskaźników krzepnięcia nie utrzymują się w zakresie terapeutycznym. Jest to po części spowodowane nieliniową farmakokinetyką warfaryny oraz jej interakcjami w wieloma innymi lekami metabolizowanymi w wątrobie oraz podażą witaminy K (która konkuruje z warfaryną w hamowaniu czynników krzepnięcia zależnych od witaminy K) w produktach spożywczych. Cho- ciaż u pacjentów włączonych do badań klinicznych zwykle INR mieści się w zakresie terapeutycznym (czyli od 2,0 do 3,0) przez około 2/3 czasu,⁶praktyczne doświadczenia związane z leczeniem warfaryną sugerują powszechną nieoptymalną kontrolę doustnej terapii przeciwkrzepliwej.⁷Ma to bardzo istotne znaczenie kliniczne, ponieważ skuteczność warfaryny silnie wiąże się z czasem, w którym parametry krzepnięcia mieszczą się w zakresie terapeutycznym.⁸

Ze względu na obciążenia związane z leczeniem warfaryną rozpoczęto intensywne poszukiwania bezpiecznego, skutecznego i mniej uciążliwego leku przeciwkrzepliwego, który znalazłby zastosowanie w prewencji udaru niedokrwiennego mózgu u pacjentów z migotaniem przedsion- ków. Wcześniejsi konkurenci, leki przeciwpłytkowe i połączenie warfaryny w małej dawce z kwasem

Stanford Stroke Center, Department of Neurology &

Neurological Sciences, Stanford University, Palo Alto, Kalifornia, Stany Zjednoczone Adres do korespondencji:

Neil E. Schwartz, MD, PhD Stanford Stroke Center, Department of Neurology &

Neurological Sciences, Stanford University, Palo Alto, CA.

e-mail: neuro1@stanford.edu Neurol Clin 28 (2010) 887-898 Neurologia po Dyplomie 2011; 6 (3): 12-14

Dabigatran rzuca wyzwanie warfarynie w profilaktyce udaru niedokrwiennego mózgu u osób z migotaniem

przedsionków

Neil E. Schwartz, MD, PhD, Gregory W. Albers, MD

CHOROBY NACZYNIOWE

acetylosalicylowym, nie zdołali dorównać skuteczności warfaryny stosowanej w typowej dawce. Niedawno zwrócono uwa- gę na bardziej swoiste inhibitory kaskady krzepnięcia, takie jak antagoniści czynnika Xa czy bezpośrednie inhibitory trombiny (IIa).⁹Kluczowymi cechami tych nowych leków jest brak ko- nieczności monitorowania koagulogramu, prostsza farmakoki- netyka, szybszy początek i koniec działania oraz brak lub niewielkie interakcje z innymi lekami i składnikami pokarmowymi. Idealnie byłoby, gdyby istniało antidotum odwracające działanie takich leków, jak również test biologiczny oceniający ich aktywność.

Ponieważ uzyskanie skuteczności wyższej niż warfaryny jest prawie niemożliwe, aktualnie prowadzone badania doty- czące nowych antykoagulantów zwykle są projektowane z wy- korzystaniem modelu typu non-inferiority (mający wykazać, że badany lek jest nie mniej skuteczny od dotychczas stosowanego – przyp. tłum.). Wykazanie, że nowy lek jest nie mniej skuteczny w proﬁlaktyce udaru i zatorowości układo- wej mogłoby prowadzić do jego wyboru, jeśli byłby on dużo łatwiejszy w stosowaniu niż warfaryna. Pierwszym lekiem bliskim osiągnięcia tego celu był ksymelagatran, bezpośredni inhibitor trombiny, który w dwóch badaniach randomizowanych obejmujących pacjentów z migotaniem przedsionków okazał się nie mniej skuteczny od warfaryny i charakteryzował się podobnym ryzykiem powikłań krwotocznych.^10,11Nie- stety rzadkie, ale potencjalnie zagrażające życiu działanie he- patotoksyczne leku okazało się zbyt dużą przeszkodą w rejestracji i został on wycofany. Po dwóch dekadach rywalizacji w randomizowanych badaniach obejmujących chorych z migotaniem przedsionków warfaryna pozostała lekiem niepo- konanym. Aż do dzisiaj.

Wyniki opublikowanego ostatnio badania Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulant Therapy (RE-LY) wskazują, że pozycja warfaryny w prewencji udaru niedokrwiennego mózgu u osób z migotaniem przedsionków jest zagrożona.¹²Badanie RE-LY jest największym dotyczącym proﬁlaktyki udaru u chorych z migotaniem przedsionków.

W tej próbie klinicznej 18 000 pacjentów z AF i co najmniej jednym dodatkowym naczyniowym czynnikiem ryzyka udaru losowo przydzielono do przyjmowania jednej z dwóch różnych dawek dabigatranu lub warfaryny. Podobnie jak ksymelagatran, eteksylan dabigatranu (prolek aktywnej czą- steczki dabigatranu) jest bezpośrednim inhibitorem trombiny. Dabigatran został już zaaprobowany w Europie i Kanadzie jako lek stosowany w prewencji żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej u pacjentów po przebytej endo- protezoplastyce stawu biodrowego i kolanowego. Podany doustnie charakteryzuje się szybkim początkiem działania (1 do 2 godzin) i względnie krótkim czasem półtrwania (12 do 17 godzin). Ponieważ dabigatran w sposób przewidy- walny zmienia stan krzepnięcia krwi oraz rzadko wchodzi w interakcje z innymi lekami i składnikami pokarmowymi, monitorowanie koagulogramu podczas jego przyjmowania nie jest konieczne.¹³Wchodzi on jednak w interakcję z amio- daronem, co ma istotne znaczenie u chorych z migotaniem przedsionków.

W badaniu RE-LY dabigatran był przyjmowany w dawce 110 lub 150 mg dwa razy na dobę. We wcześniejszym badaniu fazy II, oceniającym skuteczność dabigatranu u chorych z migotaniem przedsionków, stosowanie leku w dawce 300 mg dwa razy na dobę było związane z dużym ryzykiem powikłań krwotocznych, podczas gdy dawka 50 mg dwa razy na dobę zwiększała częstość powikłań zakrzepowo-zatorowych.¹⁴War- faryna była podawana w sposób jawny, a ocena punktów koń- cowych wskazujących na skuteczność i bezpieczeństwo leczenia była prowadzona z użyciem zaślepienia. W grupie le- czonej warfaryną doskonała kontrola przeciwkrzepliwego działania leku (u pacjentów przyjmujących warfarynę INR mieścił się w zakresie terapeutycznym przez 64% czasu leczenia) wiązała się z jego skutecznością ocenianą na podstawie klinicznych punktów końcowych, takich jak udar mózgu lub zatorowość układowa (1,69% na rok). W grupie pacjentów otrzymujących dabigatran w większej dawce częstość występowania punktów końcowych była jeszcze mniejsza: 1,11% na rok, co odpowiadało względnemu ryzyku 0,66 (0,53 do 0,82, p <0,001). Co więcej, udokumentowano istotne statystycznie korzyści pod względem występowania wtórnych punktów końcowych, takich jak udar krwotoczny mózgu i udar prowadzący do zgonu lub inwalidztwa. Obser- wacje te są bezprecedensowe.

Mała częstość występowania zdarzeń końcowych tego badania przekłada się na dużą liczbę pacjentów, którzy musieli- by być leczeni większą dawką dabigatranu, aby zapobiec jednemu udarowi w porównaniu do osób leczonych warfary- ną (>350 pacjentów). Można byłoby jednak zapobiec dużo większej liczbie udarów, jeśli istotny odsetek niechętnych do przyjmowania warfaryny pacjentów z migotaniem przedsion- ków obciążonych wysokim ryzykiem jego wystąpienia podjął- by próbę leczenia dabigatranem.

W porównaniu z osobami leczonymi warfaryną w grupie chorych otrzymujących małą dawkę dabigatranu częstość wy- stępowania udaru niedokrwiennego mózgu była podobna, stwierdzono jednak istotnie mniej powikłań krwotocznych.

Ta różnica między grupą pacjentów przyjmujących dabigatran w dawce 110 i 150 mg dwa razy na dobę sugeruje, że dawko- wanie tego nowego leku powinno być ustalane indywidual- nie: mniejsza dawka dla pacjentów obciążonych mniejszym ryzykiem wystąpienia incydentów zatorowych, ale większym powikłań krwotocznych, natomiast większa dawka dla obcią- żonych większym ryzykiem wystąpienia udaru niedokrwiennego mózgu.

Biorąc pod uwagę zasady rejestracji, mała bezwzględna różnica w częstości występowania incydentów da jedynie ograniczone podstawy do zamiany leku na dabigatran u pa- cjentów, których stan neurologiczny w trakcie terapii warfra- ryną jest stabilny. Pacjenci dotychczas nieleczeni warfaryną, chorzy, u których trudno jest utrzymać INR w zakresie terapeutycznym lub u których wystąpiły powikłania krwotoczne związane z przyjmowaniem warfaryny, a także ci, którzy przyj- mują wiele innych leków, są najlepszymi kandydatami do terapii dabigatranem. Istotnym problemem może być koszt leczenia – nowy lek będzie prawdopodobnie drogi. Niemniej 12-14_schwartz_naczyniowe:kpd 2011-04-29 08:26 Page 13

(3)

CHOROBY NACZYNIOWE

brak konieczności monitorowania koagulogramu prawdopodobnie zniweluje pewne koszty leczenia.

Mimo zachęcających wyników badania RE-LY pozostaje kil- ka ważnych nierozwiązanych problemów. Czas obserwacji w badaniu był krótki (2 lata), a bezpieczeństwo stosowania dabigatranu, szczególnie pod względem hepatotoksyczności, powinno być oceniane przez dłuższy okres. Wśród pacjentów otrzymujących dabigatran w większej dawce, w porównaniu z chorymi leczonymi warfaryną, zaobserwowano niewielki, ale istotny wzrost częstości występowania zawału mięśnia ser- cowego (ryzyko względne 1,38 [1,00-1,91], p=0,048), co bę- dzie wymagało dalszych badań. Wyjaśnienia wymagać będzie również ocena korzyści i ryzyka związanego z łączeniem dabigatranu i leków przeciwpłytkowych (około 20% pacjentów w badaniu RE-LY otrzymywało dodatkowo kwas acetylosali- cylowy). Dabigatran jest metabolizowany i wydalany głównie przez nerki, dlatego bezpieczeństwo i skuteczność leczenia u pacjentów z migotaniem przedsionków i niewydolnością nerek stanowi tutaj także istotny problem. Chorzy, u których klirens kreatyniny wynosi <30 ml/min, zostali wykluczeni z badania RE-LY. Co ważne, nie istnieje znane antidotum ani środek odwracający działanie dabigatranu. Chociaż w porów- naniu z warfaryną czas półtrwania leku jest krótki, z pewno- ścią zdarzą się sytuacje, gdy konieczne będzie szybkie odwrócenie działania leku u chorych z krwotokiem lub wy- magających leczenia chirurgicznego w trybie pilnym. Wpływ czynnika VII czy koncentratu zespołu protrombiny na krzep- nięcie krwi u chorych leczonych dabigatranem nie został oceniony. Sam brak testu laboratoryjnego służącego do monitorowania leczenia stanowi miecz obosieczny. Biomarker byłby pomocny w ocenie niepowodzenia leczenia lub w ocenie pacjentów z powikłaniami krwotocznymi.

Podsumowując, wyniki badania RE-LY są niepodważalne i ekscytujące. To przełomowe badanie stanowi postęp w pro- ﬁlaktyce udaru niedokrwiennego mózgu. Pojawiła się wresz- cie na horyzoncie bezpieczna, skuteczna i łatwa w stosowaniu alternatywa dla leczenia warfaryną.

Konflikt interesów

G.W.A był konsultantem ﬁrmy Boehringer Ingelheim i otrzy- muje od niej fundusze na badanie kliniczne.

Tłumaczenie oryginalnej angielskojęzycznej wersji artykuły ze Stroke 2010 June; 41:

1307-1309, wydanego przez Lippincott Williams & Wilkins. Lippincott Williams & Wilkins nie ponosi odpowiedzialności za błędy powstałe w wyniku tłumaczenia ani nie popiera i nie poleca jakichkolwiek produktów, usług lub urządzeń.

PIŚMIENNICTWO

1. Go AS, Hylek EM, Phillips KA, Chang Y, Henault LE, Selby JV, Singer DE. Preva- lence of diagnosed atrial fibrillation in adults: national implications for rhythm management and stroke prevention: the AnTicoagulation and Risk Factors in Atrial Fibrillation (ATRIA) Study. JAMA 2001; 285: 2370 –2375.

2. Wolf PA, Abbott RD, Kannel WB. Atrial fibrillation as an independent risk factor for stroke: the Framingham Study. Stroke 1991; 22: 983–988.

3. Lin HJ, Wolf PA, Kelly-Hayes M, Beiser AS, Kase CS, Benjamin EJ, D’Agostino RB.

Stroke severity in atrial fibrillation. The Framingham Study. Stroke 1996; 27:

1760 –1764.

4. Albers GW, Sherman DG, Gress DR, Paulseth JE, Petersen P. Stroke prevention in nonvalvular atrial fibrillation: a review of prospective randomized trials. Ann Neurol. 1991; 30: 511–518.

5. Glazer NL, Dublin S, Smith NL, French B, Jackson LA, Hrachovec JB, Siscovick DS, Psaty BM, Heckbert SR. Newly detected atrial fibrillation and compliance with antithrombotic guidelines. Arch Intern Med. 2007; 167: 246 –252.

6. van Walraven C, Jennings A, Oake N, Fergusson D, Forster AJ. Effect of study setting on anticoagulation control: a systemic review and metaregression. Chest.

2006; 129: 1155–1166.

7. Samsa GP, Matchar DB, Goldstein LB, Bonito AJ, Lux LJ, Witter DM, Bian J. Qu- ality of anticoagulation management among patients with atrial fibrillation: results of a review of medical records from 2 communities. Arch Intern Med. 2000;

160: 967–973.

8. White HD, Gruber M, Feyzi J, Kaatz S, Tse HF, Husted S, Albers GW. Comparison of outcomes among patients randomized to warfarin therapy according to anticoagulant control: results from SPORTIF III and V. Arch Intern Med. 2007; 167:

239 –245.

9. Sobieraj-Teague M, O’Donnell M, Eikelboom J. New anticoagulants for atrial fibrillation. Semin Thromb Hemost. 2009; 35: 515–524.

10. Olsson SB. Executive Steering Committee of the SPORTIF III Investigators. Stro- ke prevention with the oral direct thrombin inhibitor ximelagatran compared with warfarin in patients with non-valvular atrial fibrillation (SPORTIF III): ran- domised controlled trial. Lancet. 2003; 362: 1691–1698.

11. Albers GW, Diener HC, Frison L, Grind M, Nevinson M, Partridge S, Halperin JL, Horrow J, Olsson SB, Petersen P, Vahanian A. SPORTIF Executive Steering Com- mittee for the SPORTIF V Investigators. Ximelagatran vs warfarin for stroke prevention in patients with nonvalvular atrial fibrillation: a randomized trial. JAMA.

2005; 293: 690–698.

12. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, Eikelboom J, Oldgren J, Parekh A, Pogue J, Reilly PA, Themeles E, Varrone J, Wang S, Alings M, Xavier D, Zhu J, Diaz R, Le- wis BS, Darius H, Diener HC, Joyner CD, Wallentin L. RE-LY Steering Commit- tee and Investigators. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2009; 361: 1139–1151.

13. Stangier J. Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of the oral direct thrombin inhibitor dabigatran etexilate. Clin Pharmacokinet. 2008; 47:

285–295.

14. Ezekowitz MD, Reilly PA, Nehmiz G, Simmers TA, Nagarakanti R, Parcham-Azad K, Pedersen KE, Lionetti DA, Stangier J, Wallentin L. Dabigatran with or witho- ut concomitant aspirin compared with warfarin alone in patients with nonvalvular atrial fibrillation (PETRO Study). Am J Cardiol. 2007; 100: 1419 –1426.

28. Kleindorfer D, Lindsell CJ, Brass L, Koroshetz W, Broderick JP. National US esti- mates of recombinant tissue plasminogen activator use: ICD-9 codes substan- tially underestimate. Stroke 2008; 39: 924–928.

29. Alshekhlee A, Walbert T, DeGeorgia M, Preston DC, Furlan AJ. The impact of ac- creditation council for graduate medical education duty hours, the July pheno- menon, and hospital teaching status on stroke outcomes. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2009; 18: 232–238.

30. Pancioli AM, Broderick J, Kothari R, Brott T, Tuchfarber A, Miller R, Khoury J, Jauch E. Public perception of stroke warning signs and knowledge of potential risk factors. JAMA 1998; 279: 1288–1292.

31. Bhardwaj A. Assessment of regional acute stroke care. Stroke 2002; 33: 1339–1340.

32. Vaishnav AG, Pettigrew LC, Ryan S. Telephonic guidance of systemic thrombo- lysis in acute ischemic stroke: safety outcome in rural hospitals. Clin Neurol Neurosurg. 2008; 110: 451–454.

Ciąg dalszy piśmiennictwa ze str. 21

CHOROBY NACZYNIOWE

ZAŁOŻENIE I CEL BADANIA:Leczenie trombolityczne ostrego udaru niedokrwiennego mózgu jest rzadko stosowane u osób w podeszłym wieku.

METODY:W przedstawionym badaniu autorzy oceniali ryzyko związane z leczeniem

trombolitycznym u osób starszych, w tym śmiertelność i częstość występowania krwawienia śródmózgowego (intracerebral hemorrhage, ICH). Pacjentów identyﬁkowano, przeszukując bazę danych National Inpatient Sample, obejmującą lata 2000-2006. Badane osoby podzielono na dwie grupy wiekowe: między 18 a 80 rokiem życia i powyżej 80 roku życia. W celu oceny zmiennych towarzyszących, związanych ze śmiertelnością i występowaniem krwawienia śródmózgowego w czasie hospitalizacji wykorzystano metodę wieloczynnikowej analizy regresji logistycznej.

Z powodu ostrego udaru niedokrwiennego mózgu do szpitala przyjęto łącznie

524 997 osób, z których 143 093 (27,2%) miało ponad 80 lat. Leczenie trombolitycznie zastosowano u 7950 pacjentów, w tym u 169 osób (20,9%) powyżej 80 roku życia. U starszych pacjentów leczenie było prowadzone rzadziej niż w populacji młodszej (1,05 vs 1,72%).

WYNIKI:W całej grupie badanej śmiertelność była większa wśród osób starszych (12,80 vs 8,99%).

W przypadku pacjentów leczonych trombolitycznie śmiertelność i ryzyko wystąpienia krwawienia śródmózgowego były większe u chorych powyżej 80 roku życia (odpowiednio 16,9 vs 11,5%, iloraz szans 1,56 [95% PU 1,35-1,82] i 5,73 vs 4,40%, iloraz szans 1,31 [95% PU 1,03-1,67]).

W wieloczynnikowej analizie regresji logistycznej wykazano, że wystąpienie krwotoku

śródmózgowego (iloraz szans 2,24 [95% PU 1,89-2,65]) było związane z większą śmiertelnością, ale nie ze stosowaniem leczenia trombolitycznego (iloraz szans 1,14 [95% PU 0,98-1,33]).

PODSUMOWANIE:Mimo większej śmiertelności w grupie osób w podeszłym wieku stosowanie leczenia trombolitycznego nie stanowi czynnika predykcyjnego wystąpienia zgonu, wiąże się jednak z dużym ryzykiem krwawienia śródmózgowego.

SŁOWA KLUCZOWE:powikłania, epidemiologia, tromboliza

Z

aawansowany wiek jest znanym czynnikiem ryzyka wystąpienia udaru niedokrwiennego mózgu, a zapadalność na tę chorobę rośnie wraz ze starzeniem się.^1-3Blisko połowa wszystkich przypadków udaru dotyczy osób powyżej 70 roku życia, a 1/4 – powyżej 85 roku życia.^4,5Wyniki badania Oxford Vascular Study wykazały 12 razy większą zapadalność na udar u osób w wieku powyżej 85 lat w porównaniu z młodszą populacją.⁶Podobnie według Canadian Stroke Network 1/3 Kanadyjczyków z udarem mózgu przekroczyła 80 rok życia.⁷Udar niedo- krwienny mózgu u osób w podeszłym wieku jest poważnym problemem nie tylko ze względu na większą zapadalność, ale również na związaną z nim większą niesprawność.^2,8Dlatego ważna jest ocena starszej populacji, zwłaszcza przy dostępności różnych metod proﬁlaktyki i interwen- cji terapeutycznych. Mimo że aktualne wytyczne nie określają wieku jako kryterium wyłączenia

1Souers Stroke Institute, Department of Neurology, St Louis University, St Louis, Stany Zjednoczone

2Neurologic Institutes, University Hospitals Case Medical Center, Case Western Reserve University, Cleveland, Ohio, Stany Zjednoczone Adres do koresposndencji: Amer Alshekhlee, MD Souers Stroke Institute, Department of Neurology and Psychiatry, St Louis University, 1438 S Grand Blvd, St Louis, MO 63104

e-mail: aalshekh@slu.edu Stroke 2010; 41: 2259-2264 Neurologia po Dyplomie 2011; 6 (3): 15-21

Czy leczenie trombolityczne u osób starszych jest bezpieczne?

Analiza ogólnokrajowej bazy danych

Amer Alshekhlee, MD,¹MSc, Afshin Mohammadi, MD,²Sonal Mehta, MD,²Randall C. Edgell, MD,¹Nirav Vora, MD,¹Eli Feen, MD,¹ Sushant Kale, MD,¹Zaid A. Shakir, MD,²Salvador Cruz-Flores, MD, MPH¹

15-21_alshekhlee_naczyniowe:kpd 2011-04-29 08:26 Page 15