WspóáwystĊpowanie guzów narządów
dokrewnych w przebiegu fakomatoz
The coexistence of endocrine organ tumors in course
of facomatoses
àukasz B. Pilarz1, Katarzyna Ziora2, Grzegorz Bajor1 , Weronika Bulska3
STRESZCZENIE
1Katedra i Zakáad Anatomii Prawidáowej Wydziaáu Lekarskiego w Katowicach 2Katedra i Klinika Pediatrii Wydziaáu Lekarskiego z Oddziaáem Lekarsko-Dentystycznym w Zabrzu 3Koáo Naukowe STN przy Katedrze i Zakáadzie
Anatomii Prawidáowej Wydziaáu Lekarskiego w Katowicach ĝląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach
A D R E S D O K O R E S P O N D E N C J I :
Lek. àukasz B. Pilarz Katedra i Zakáad Anatomii Prawidáowej
Wydziaáu Lekarskiego w Katowicach ĝląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach ul. Medyków 18 40-762 Katowice tel. + 48 32 208 83 26 e-mail: lukas129@poczta.onet.pl
Ann. Acad. Med. Siles. 2013, 67, 1, 5–6
Copyright © ĝląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach ISSN 0208-5607
Celem niniejszej pracy jest zwrócenie uwagi na wspóáwystĊpowanie guzów narządów dokrewnych z innymi objawami spotykanymi w fakomatozach. Fakomatozy, zwane inaczej chorobami nerwowo-skórnymi lub neurodermato-zami, są chorobami uwarunkowanymi genetycznie, w których obserwuje siĊ liczne nowotwory wielu narządów, w tym takĪe gruczoáów wydzielania we-wnĊtrznego.W związku z tym ich znajomoĞü jest dla lekarza szczególnie waĪna. Omówiono najczĊĞciej wystĊpujące fakomatozy: chorobĊ von Recklinghausena (nerwiakowáókniakowatoĞü), stwardnienie guzowate (zespóá Bourneville’a- -Pringle’a), zespóá von Hippla-Lindaua oraz zespóá Klippel-Trénaunay-Weber.
S à O W A K L U C Z O W E
fakomatozy, guzy narządów dokrewnych
ABSTRACT
The aim of this study is to draw attention to the coexistence of endocrine organ tumors and other symptoms commonly found in facomatoses. Facomatoses, otherwise known as cutaneous diseases are genetically conditioned neuro-dermatoses, which are observed in multiple tumors of many organs, including endocrine glands. Therefore, their knowledge is particularly important from the standpoint of a physician. The most common facomatoses have been discussed: von Recklinghausen’s disease (neurofibromatosis), tuberous sclerosis (Bourne-ville-Pringle’s syndrome), von Hipple-Lindau’s syndrome, Klippl-Trénaunay- -Weber’s syndrome.
K E Y W O R D S
facomatoses, endocrine organs tumors
WSTĉP
Fakomatozy to rzadkie uwarunkowane genetycznie choroby, zwykle monogenowe. Wywoáujące je muta-cje w genach zaburzają powstawanie listków zarod-kowych i zawiązków tkanek we wczesnym, juĪ w 3– –4 tygodniu, okresie Īycia páodowego [1]. Skutkuje to wystĊpowaniem zmian o charakterze dysplazji w narządach pochodzenia ektodermalnego (zwykle skóra, oĞrodkowy i obwodowy ukáad nerwowy). Dla-tego teĪ fakomatozy (od nazwy phakoma, czyli zna-miĊ, plama) są okreĞlane w literaturze mianem dys-plazji nerwowo-skórnych lub neuroektomezodermal-nych czy jeszcze inaczej schorzeĔ nerwowo-skórneuroektomezodermal-nych (neurodermatozy lub ektodermozy), w związku z lo-kalizacją wiĊkszoĞci zmian zarówno w obrĊbie ukáadu nerwowego, jak i skóry.
Za neuroektodermalnym pochodzeniem zmian prze-mawia predylekcja zmian dysplastycznych do ukáadu nerwowego. Mimo to okazuje siĊ, Īe zmiany nie loka-lizują siĊ wyáącznie w narządach pochodzenia ekto-dermalnego. Mogą równieĪ dotyczyü pozostaáych listków zarodkowych. WĞród kryteriów rozpoznania wiĊkszoĞci fakomatoz na pierwszym miejscu wymie-nia siĊ iloĞciowe okreĞlenie istniewymie-nia zmian w ner-wach obwodowych lub mózgowiu. NajczĊĞciej ma to odniesienie do liczby wystĊpowania mnogich nerwia-kowáókniaków wywodzących siĊ z komórek Schwan-na i fibroblastów neurolemmy nerwów obwodowych. Szczególnie dotyczy to nerwiakowáókniakowatoĞci typu 1 i 2, gdzie zmiany mają podáoĪe genetyczne i są wywoáane mutacją w obrĊbie genu dla neurofi-bryny [2].
Do najczĊstszych fakomatoz zalicza siĊ: chorobĊ von Recklinghausena (neurofibromatosis; nerwiakowáók-niakowatoĞü typu 1 – NF-1 oraz typu 2 – NF-2), stwardnienie guzowate (zespóá Bourneville’a-Prin-gle’a; tuberous sclerosis – TS), zespóá Sturge’a-We-bera, zespóá von Hippla-Lindaua, zespóá Klippla- -Trénaunaya, ataksjĊ-teleangiektazjĊ.
Charakterystyczne jest, Īe czĊsto w fakomatozach obserwuje siĊ wystĊpowanie nowotworów wielu na-rządów, w tym takĪe guzów rozwijających siĊ w ob-rĊbie gruczoáów wydzielania wewnĊtrznego. Nowo-twory narządów dokrewnych wywodzą siĊ w tych przypadkach z warstwy ektodermalnej. NajczĊĞciej mamy do czynienia z nowotworami podwzgórza i czĊĞci gruczoáowej przysadki. OĞrodkowy ukáad nerwowy rozwija siĊ bowiem z neuroektodermy, a czĊĞü gruczoáowa przysadki z kieszonki Rathkego, bĊdącej uwypukleniem nabáonka nosogardáa [3]. Drugie co do czĊstoĞci nowotwory obserwowane w fakomatozach to guzy chromocháonne, rozwijające siĊ w rdzeniu nadnerczy. Są to takĪe guzy pochodze-nia neuroektodermalnego. Mają związek z cewą ner-wową i komórkami grzebieni nerwowych. Inne,
rza-dziej spotykane nowotwory o charakterze endokryn-nym w przebiegu schorzeĔ nerwowo-skórnych to nowotwory tarczycy, przytarczyc, wysp trzustkowych oraz rakowiak [3,4].
WiĊkszoĞü zmian, w tym takĪe nowotworowych, ma charakter wrodzony, lecz zdarzają siĊ teĪ dopiero w póĨniejszym wieku [1].
Celem niniejszej pracy jest zasygnalizowanie proble-mu wspóáwystĊpowania nowotworów w obrĊbie na-rządów dokrewnych u chorych w przebiegu najczĊ-Ğciej wystĊpujących fakomatoz.
Choroba von Recklinghausena
NerwiakowáókniakowatoĞü, zwana dawniej chorobą von Recklingausena (neurofibromatosis; nerwiako-wáókniakowatoĞü – NF) to schorzenie, w którym ob-jawy są konsekwencją zaburzeĔ róĪnicowania i migra-cji w obrĊbie grzebienia nerwowego podczas wcze-snych stadiów embriogenezy, prawdopodobnie w związku z wpáywem czynnika wzrostowego ner-wów i gleju. Choroba ta przebiega ze zmiennym obra-zem klinicznym, gdyĪ kaĪdy ukáad i narząd moĪe byü zajĊty powoli postĊpującym procesem chorobowym. Jest dziedziczona autosomalnie dominująco, a mutacje dotyczą genu NF-1. WiĊkszoĞü mutacji wystĊpuje w ojcowskiej linii terminalnej. Gen NF-1 w regionie chromosomowym 17q11.2 koduje 11–13 kb mRNA zawierające co najmniej 59 eksonów, których produk-tem jest biaáko neurofibromina. Znaleziono juĪ ponad 300 niezaleĪnych mutacji genu NF-1 [3].
Istnieją dwie formy NF, typ pierwszy (NF-1) jest bardziej rozpowszechniony i wystĊpuje z czĊstoĞcią ok. 1/4000 urodzeĔ. Natomiast drugi (NF-2) stanowi niespeána 10% wszystkich przypadków NF i wedáug szacunków zdarza siĊ czĊĞciej – ok. 1/50 000 urodzeĔ [3].
Diagnoza NF-1 jest stawiana, gdy chory speánia co najmniej dwa z siedmiu kryteriów rozpoznania choro-by (tab. I), czasem dopiero w czasie dáugoletniej ob-serwacji. Postaü NF-2 rozpoznaje siĊ u chorego z przynajmniej jedną z dwóch cech typowych dla tego schorzenia (tab. I).
NaleĪy pamiĊtaü, Īe u chorych z NF-1 obserwuje siĊ wyĪszą niĪ w populacji ogólnej czĊstoĞü wystĊpowa-nia pheochromocytoma, rhabdomyosarcoma, biaáaczki i guza Wilmsa. CzĊste u pacjentów z NF-1 guzy OUN, takie jak: glejaki nerwów wzrokowych, oponiaki mó-zgu i rdzenia krĊgowego, nerwiakowáókniaki, gwiaĨ-dziaki, nerwiaki osáonkowe, są przyczyną znacznej ĞmiertelnoĞci [3].
U chorych z NF-1 oprócz typowych objawów obser-wuje siĊ zaburzenia endokrynne, wynikające ze wspóáwystĊpowania guzów w obrĊbie gruczoáów do-krewnych. NajczĊĞciej są to guzy o lokalizacji pod-wzgórzowej, przysadkowej lub w obrĊbie skrzyĪowa-nia nerwów wzrokowych (glejaki) [3,5]. U dzieci moĪna wtedy zaobserwowaü niskorosáoĞü, wynikającą
ze zmniejszonego wydzielania hormonu wzrostu lub objawy przedwczesnego pokwitania z powodu nad-miernej sekrecji gonadoliberyny i/lub gonadotropin [6]. W przypadku choroby von Recklinghausena stwier-dziü moĪna takĪe guzy chromocháonne lub zespóá rakowiaka [3]. Objawami wskazującymi na guza chromocháonnego moĪe byü wtedy nadciĞnienie tĊtni-cze, mogące juĪ w bardzo máodym wieku przebiegaü z przeáomami nadciĞnieniowymi. Do diagnozowania
pheochromocytoma mogą sáuĪyü równieĪ tachykardia,
napady paniki, bladoĞü, bóle gáowy. Poza tym kate-cholaminy wywierają bezpoĞredni i poĞredni wpáyw na metabolizm glukozy, doprowadzając do hipergli-kemii, kwasicy metabolicznej i utraty masy ciaáa.
Tabela I. Kryteria diagnostyczne choroby von Recklinghausena
wg Haslam i wsp. [3]
Table I. Diagnostic criteria of von Recklinghausen’s disease according
to Haslam et al. [3]
W przypadku zespoáu rakowiaka moĪna zaobserwo-waü przewlekáe bóle brzucha o niewyjaĞnionej etiologii. CzĊstoĞü wystĊpowania guza chromocháonnego w tej chorobie jest oceniana na 0,1–5,7% [3]. PrzewaĪnie pojawia siĊ on w trzeciej lub czwartej dekadzie Īycia i rzadko ma charakter záoĞliwy. Zdaniem Jafri i Ma-her [7], zarówno guz chromocháonny, jak i przyzwo-jaki w nerwiakowáókniowatoĞci są rzadkie (okoáo 1%), natomiast wedáug innych Ĩródeá,
pheochromocy-toma zostaáa diagnozowana u 7 na 48 badanych
z NF-1 [8].
CzĊstoĞü pojawiania siĊ guzów chromocháonnych nadnerczy jest jeszcze wiĊksza (15%) u pacjentów z somatostatinomą dwunastnicy, związanych z choro-bą Recklinghausena [9]. WystĊpowanie zarówno NF-1, pheochromocytoma, jak i somatostatinoma sugeruje dziedziczną endokrynopatiĊ i stanowi
szcze-gólną formĊ zespoáu wielokrotnych nowotworów gru-czoáów wydzielania wewnĊtrznego.
Badania histologiczne pheochromocytoma mogą ujawniaü cechy ganglioneuroma,
ganglioneurobla-stoma i neuroblaganglioneurobla-stoma. WspóáwystĊpowanie guza
chromocháonnego nadnerczy z ganglioneuroblastoma sugeruje bardziej agresywny przebieg, z wystąpieniem przerzutów aĪ u 60% pacjentów z chorobą von Rec-klinghausena [10].
CzĊstoĞü wystĊpowania záoĞliwych guzów chromo-cháonnych nadnercza wynosi 11,5%. Przerzuty znaj-dowane są zwykle w wątrobie (30%), páucach (30%), koĞciach (25%) i wĊzáach cháonnych (10%), stwier-dzano teĪ zrakowacenie otrzewnej (5%) [10].
Cappelli i wsp. opisali przypadek kobiety z nierozpo-znaną wczeĞniej NF-1, u której przypadkowo wykryte w badaniu tomografii komputerowej guzy nadnerczy, potwierdzone nastĊpnie w badaniu histopatologicznym jako pheochromocytoma, uáatwiáy diagnostykĊ w kie-runku tego zespoáu [11].
Teramoto i wsp. zaprezentowali dwa przypadki pa-cjentów z rozpoznaną wczeĞniej chorobą von Recklin-ghausena, u których stwierdzono wspóáwystĊpowanie dwóch rodzajów nowotworów – guza chromocháonne-go i nowotworu wywodzącechromocháonne-go siĊ z komórek podĞcie-liska przewodu pokarmowego (GIST) [12].
Henske i wsp. przeprowadzili metaanalizĊ grupy 148 pacjentów (87 kobiet; 61 mĊĪczyzn) w wieku od 1,5 do 74 roku Īycia (Ğr. wiek: 42 lata) z rozpoznaną cho-robą von Recklinghausena i wspóáistniejącym guzem typu pheochromocytoma. U 84% chorych w tej grupie guz rdzenia nadnerczy wystĊpowaá po jednej stronie, u 9,6% obustronnie, zaĞ u 6,1% miaá inną lokalizacjĊ (tab. II). Typowe objawy związane z wystĊpowaniem
pheochromocytoma lub izolowane nadciĞnienie
tĊtni-cze zaobserwowano u 78% pacjentów. Guzy wykazy-waáy w wiĊkszoĞci przypadków nadmierną sekrecjĊ adrenaliny i noradrenaliny. U 8,8% chorych wystąpiá zespóá rakowiaka przewodu pokarmowego [4].
Tabela II. Lokalizacja pheochromocytoma u pacjentów z chorobą
von Recklinghausena [10]
Table. II. Location of pheochromocytomas in patients with von
Reck-linghausen’s disease [10]
Lokalizacja Czċstoğý (%)
Jednostronna 84,2 Obustronna 9,6 Ektopowa:
brzuszny pieĔ wspóáczulny narząd Zuckerkandla pĊcherz mocz
4,1 0,7 1,4
WiĊkszoĞü opisów przypadków wystĊpowania guzów rdzenia nadnerczy w przebiegu NF-1 w dostĊpnym piĞmiennictwie pochodzi z Dalekiego Wschodu,
gáów-Typ
choroby Kryteria diagnostyczne/objaw
NF-1
plamy cafe-au lait:
5 o Ğrednicy > 5 mm przed pokwitaniem lub 6 o Ğrednicy > 15 mm u starszych; piegi pachowe lub pachwinowe o Ğrednicy 2–3 mm; guzki Lisha w tĊczówce 2;
nerwiakowáókniaki 2
lub jeden nerwiakowáókniak splotowaty; zmiany kostne:
kifoskolioza; dysplazja skrzydáa koĞci klinowej; wygiĊ-cia strzaáki, koĞci piszczelowej
glejaki nerwów wzrokowych krewni I stopnia z NF-1
NF-2
obustronne nerwiaki nerwów sáuchowych (VIII) w CT lub MRI
rodzic, rodzeĔstwo lub dziecko z NF-2 i/lub jedno-stronny nerwiak nerwu VIII lub 2 zmiany: nerwiakowáókniak, oponiak, glejak, nerwiak osáonko-wy, máodzieĔcze tylne podtorebkowe zmĊtnienie soczewki
nie Japonii. W tej czĊĞci Ğwiata choroby nerwowo- -skórne zdarzają siĊ znacznie czĊĞciej niĪ w innych regionach.
Kamiya i wsp. opisali przypadek 56-letniej kobiety z NF-1, która zmaráa podczas operacji usuniĊcia guza nadnercza. Badanie histopatologiczne post mortem potwierdziáo wczeĞniejsze podejrzenie
pheochromo-cytoma [13].
Inni autorzy prezentowali przypadek wystĊpowania
pheochromocytoma u 19-letniej kobiety z NF-1,
u której guz nadnercza zostaá przypadkowo wykryty w badaniu USG jamy brzusznej. Mimo duĪych wy-miarów (35 x 60 x 75 mm), guz udaáo siĊ usunąü laparoskopowo bez powikáaĔ [6].
Cappelli i wsp. analizując opisy 67 przypadków pa-cjentów japoĔskich z chorobą von Recklinghusena zwrócili uwagĊ na wspóáwystĊpowanie niemalĪe u wszystkich pheochromocytoma, ponadto aĪ u 16,7% wykryto przerzuty pochodzące z pheochromocyto-
ma [11].
Kumar i wsp. opisali nietypowy przypadek pheo-chromocytoma 67-letniej kobiety z NF-1, u której poza nadciĞnieniem tĊtniczym nie wystĊpowaáy kla-syczne objawy ze strony guza chromocháonnego, a tylko bóle brzucha w szóstej dekadzie Īycia. Przed operacją usuniĊcia guza osoba ta w celu uzyskania optymalnego ciĞnienia przyjmowaáa wiĊcej niĪ trzy leki hipotensyjne, natomiast juĪ miesiąc po zabiegu ich liczbĊ zredukowano do jednego [8].
BabiĔska i wsp. omówili przypadek pacjenta z NF-1 z przewlekáym nadciĞnieniem tĊtniczym w przebiegu
niezidentyfikowanego pheochromocytoma, u którego
doszáo do zawaáu miĊĞnia sercowego [14]. ZwiĊkszo-ne stĊĪenie adrenaliny, noradrenaliny i dopaminy moĪe powodowaü uszkodzenie serca bez zmian miaĪ-dĪycowych w tĊtnicach wieĔcowych. W badaniu EKG u pacjentów z pheochromocytoma wystĊpują: odwrócone lub wysokie zaáamki T, wydáuĪenie od-cinka ST oraz wydáuĪenie odstĊpu QT. WáaĞciwa diagnoza i leczenie chronią pacjenta przed powikáa-niami sercowo-naczyniowymi. DziĊki interwencji chirurgicznej moĪna uniknąü kardiomiopatii i Ğmier-telnych arytmii.
Niezwykle rzadko opisywane są przypadki jednocze-snego rodzinnego wystĊpowania choroby von Re-cklinghausena i guzów chromocháonnych nadnerczy, chociaĪ wiadomo, Īe nerwiakowáókniakowatoĞü ma charakter dziedziczny. Ogawa i wsp. zanotowali przy-padek rodzinnego wystĊpowania obu tych chorób u 19-letniej kobiety oraz jej matki. Obie chore zostaáy poddane zabiegowi usuniĊcia pheochromocytoma [28]. Quarles i wsp. przedstawiają ciekawy przypadek pacjenta z NF-1, u którego zdiagnozowano guz chro-mocháonny w prawym nadnerczu oraz wodnistą bie-gunkĊ spowodowaną nadmierną sekrecją VIP przez
pheochromocytoma wazoaktywnego peptydu
jelito-wego (vasoactive intestinol peptide – VIP) [15]. Nie
byáo dowodów na aktywnoĞü nowotworu w innym miejscu. Brak nadciĞnienia u tego pacjenta mógá byü spowodowany obecnoĞcią VIP albo relatywnie niską produkcją noradrenaliny. Znaczna iloĞü VIP jako Ğrodka rozszerzającego naczynia moĪe maskowaü objawy naczynioskurczowe katecholamin. Hormon ten jest produkowany i uwalniany w 90% z guzów wysp trzustki oraz w 10% z guzów pochodzących z grze-bienia nerwowego, jak w tym przypadku. Gáównym zadaniem VIP jest funkcja neuroprzekaĨnika lub neu-romodulatora. Stymuluje on wydzielanie elektrolitów i páynów przez jelita poprzez aktywacjĊ cyklazy ade-nylowej i wzrost cAMP w komórkach jelita. Dlatego podwyĪszone stĊĪenie VIP w osoczu prowadzi do biegunki, hipowolemii, kwasicy metabolicznej, hipo- lub hiperchloremii oraz hipokaliemii. Objawy wynika-jące z nadmiernej produkcji VIP ustąpiáy po pomyĞl-nym usuniĊciu guza. DwanaĞcie miesiĊcy po zabiegu zarówno stĊĪenie katecholamin w moczu, jak i VIP w osoczu byáy prawidáowe. Przypadek ten pokazuje, Īe pacjenci z nerwiakowáokniakowatoĞcią typu 1 są podatni na wiĊcej niĪ jedną chorobĊ pochodzącą z grzebienia nerwowego.
Do 2005 r. zgáoszono 16 przypadków produkcji VIP przez pheochromocytoma w chorobie Recklinghause-na. TrzynaĞcie z nich miaáo kliniczne objawy wodni-stej biegunki. Osáabienie miĊĞni byáo powszechnie obserwowane, prawdopodobnie związane z hipoka-liemią. Po resekcji guza u wszystkich pacjentów znikáy typowe objawy [16].
Leung i wsp. zauwaĪyli zwiĊkszoną korelacjĊ wystĊ-powania NF-1 z rakowiakiem brodawki Vatera [17]. Do 2005 r. zanotowali okoáo 60 takich przypadków.
Carcinoid naleĪy do wyjątkowo rzadkich guzów pa-pilla Vateri (ok. 2%), natomiast w
nerwiakowáóknia-kowatoĞci zaobserwowano wzrost czĊstoĞci do 25%. Rakowiaki tego typu wydzielają w duĪej iloĞci soma-tostatynĊ, poza objawami bólów brzucha, powszechne są: Īóátaczka (u 59%) oraz nudnoĞci, wymioty, krwa-wienie, a rzadko spotykane ostre zapalenie trzustki (u 3%). Nasilenie tych objawów jest bezpoĞrednio związane z wielkoĞcią guza i obecnoĞcią przerzutów. Ryzyko przerzutów wzrasta szczególnie, gdy guzy przekraczają 2 cm i w 35% dotyczą wątroby i wĊz- áów cháonnych [18]. Rokowanie jest dobre, 5-letnie przeĪycie szacuje siĊ na okoáo 75% (40–60% u cho-rych z przerzutami i 100% u chocho-rych bez przerzu- tów) [9].
Pacjenci z nerwiakowáókniakowatoĞcią typu 1 i guzem dwunastnicy wydzielającym somatostatynĊ rzadziej wykazują patologiczną produkcjĊ dodatkowo innych hormonów (16%) niĪ osoby bez zespoáu Recklinghau-sena, u których czĊstoĞü tego zjawiska wynosi 43%. Zanotowano korelacjĊ miĊdzy NF-1 a
somatostatio-noma zlokalizowaną w duodenum, ale nie
zaobserwo-wano zaleĪnoĞci miĊdzy NF-1 a somatostationoma trzustki [9].
W „World Journal of Surgical Oncology” po raz pierwszy opisano przypadek 56-letniego mĊĪczyzny, u którego wystĊpowaá zarówno carcinoid brodawki Vatera, jak i nowotwór podĞcieliskowy przewodu pokarmowego obejmujący jelito cienkie. Tomografia komputerowa wykazaáa ponadto zmiany w obrĊbie gáowy trzustki, bez Ğladu przerzutów. Badanie histo-patologiczne potwierdziáo adenocarcinoma [19]. Odnotowano takĪe wystĊpowanie zespoáu Zollingera--Elisona w NF-1 [20]. U pacjentki zaobserwowano nawracające bóle w nadbrzuszu, biegunkĊ oraz cho-robĊ wrzodową dwunastnicy. Chocho-robĊ potwierdziá wynik badania stĊĪenia gastryny na czczo, przekra-czający 1000 pg/ml. U chorej nie stwierdzono endo-krynopatii przytarczyc, przysadki, trzustki i nad-nerczy.
Gastrinoma jest guzem trudnym do wykrycia nawet
w populacji ogólnej i nawracające objawy sugerujące chorobĊ wrzodową u pacjentów z NF-1 powinny byü traktowane jako potencjalne zagroĪenie pojawienia siĊ zespoáu Zollingera-Ellisona.
Zmiany w obrĊbie gruczoáów dokrewnych u pacjen-tów z NF-1 dotyczą takĪe tarczycy. Zanotowano rzadkie wystĊpowanie raka brodawkowatego i pĊche-rzykowego gruczoáu tarczowego. Anagnostouli i wsp. opisali przypadek nerwiakowáókniaka tarczycy [21]. Badania ujawniáy tylko niski poziom T4, przy prawi-dáowych wynikach innych hormonów tarczycy, a USG potwierdziáo zmiany w obrĊbie lewego páata. To pierwszy taki przypadek, gdyĪ wczeĞniej zgáasza-no obeczgáasza-noĞü neurofibroma w okolicach tarczycy, a nie w niej samej.
Koksal i wsp. przedstawili rzadkie wspóáwystĊpowa-nie raka brodawkowatego tarczycy i nerwiakowáók-niaki w okolicy gruczoáu tarczowego u 26-letniej kobiety z chorobą von Recklinghausena. W badaniu przedmiotowym stwierdzono powiĊkszenie tarczycy i duĪy guzek w obrĊbie prawego páata oraz zmiany w tkankach sąsiadujących z tarczycą. Wyniki badaĔ ujawniáo wysokie stĊĪenie tyreoglobuliny w surowi-cy, przy prawidáowym stĊĪeniu fT4 i TSH. Przeciw-ciaáa antymikrosomalne i antyglobulinowe we krwi byáy negatywne. Pacjentka przeszáa pomyĞlnie tyreoi-dektomiĊ, bez pojawienia siĊ przerzutów.
WĞród nowotworów gruczoáów dokrewnych u pacjen-tów z NF-1 wystĊpuje równieĪ rak rdzeniasty tarczy-cy (medullary thyroid cancer – MTC). Kilka jego przypadków opisano u dorosáych, jednak nigdy u dzieci czy máodzieĪy. Odnotowano wspóáwystĊpo-wanie MTC z pheochromocytoma, gruczolakiem przytarczyc i gruczolakiem kory nadnerczy, rakowia-kiem dwunastnicy [23].
W przypadku choroby von Recklinghausena stwier-dziü moĪna wspóáwystĊpowanie raka przytarczyc jako rzadko pojawiającą siĊ przyczynĊ pierwotnej nad-czynnoĞci przytarczyc. Wzrasta liczba takich przy-padków, wiĊc badania przesiewowe i monitorowanie
chorych z wspóáistniejącymi zaburzeniami przytarczyc stają siĊ coraz bardziej istotne [24].
Stwardnienie guzowate
Stwardnienie guzowate (zespóá Bourneville’a-Prin-gle’a; tuberous sclerosis – TS) jest schorzeniem wro-dzonym, dziedziczonym autosomalnie dominująco, wystĊpującym z czĊstoĞcią ok. 1/6000 urodzeĔ. W 2/3 przypadków TS mutacja jest sporadyczna. Genetyczne badania molekularne pozwoliáy zidentyfikowaü dwa
loci dla genów odpowiedzialnych za TS. Gen TSC1
jest zlokalizowany na chromosomie 9 (9q34), a TSC2 na chromosomie 16 (16p13). Transkrypt 8.6-kb TSC1 koduje biaáko zwane hamartin, zaĞ gen TSC2 koduje biaáko o nazwie tuberin. Biaáka te wspóádziaáają jako pojedynczy molekularny kompleks w aparacie Golgie-go [3]. ZmiennoĞü obrazu kliniczneGolgie-go w TS jest bar-dzo duĪa, nawet w obrĊbie jednej rodziny. Wiele ob-jawów pojawia siĊ w miarĊ rozwoju dziecka. Typowe objawy TS przedstawione zostaáy w tabeli III.
Zmiany powstają zazwyczaj w narządach rozwijają-cych siĊ z ektodermy. NajczĊĞciej dotyczą skóry, oĞrodkowego ukáadu nerwowego, nerek, takĪe nadner-czy, trzustki oraz tarczycy. Mają charakter zaburzeĔ rozwojowych typu hamartoma lub hamartoblastoma, zaĞ na ich podáoĪu rozwijają siĊ nowotwory záoĞliwe, zwáaszcza mózgu i nerek [1]. Odnotowano kilka przy-padków guzów przysadki mózgowej produkującej prolaktynĊ, hormon wzrostu, adrenokortykotropinĊ [26]. Dworakowska i wsp. opisują przypadek 12- -letniego cháopca z guzem somatotropowym, u którego w rodzinie stwardnienie guzowate byáo obecne w czterech pokoleniach, bez Īadnych endokrynopatii [25]. Opisano takĪe dwa przypadki choroby Cushinga u mĊĪczyzn z TS z powodu mikrogruczolaka przysad-ki. W nieczynnych gruczolakach hypophysis stwier-dzono nadekspresjĊ B-Raf mRNA i jego biaáka oraz nadmierną aktywnoĞü szklaku kinaz Ras-B-Raf-MAP. SpoĞród nowotworów czynnych hormonalnie najczĊ-Ğciej wystĊpują insulinoma i inne guzy wywodzące siĊ z wysp trzustkowych oraz guzy nadnerczy. Zwykle nie są to guzy chromocháonne, lecz nowotwory innego pochodzenia, mające ognisko pierwotne w tkankach rdzenia nadnerczy, jak np. czĊsto opisywany w pi-Ğmiennictwie naczyniako-miĊĞniakotáuszczak [4]. Istnieje jedno doniesienie na temat wspóáwystĊpowa-nia pheochromocytoma oraz rakowiaka w TS [26]. MoĪna znaleĨü teĪ doniesienia o wystĊpowaniu nowo-tworów záoĞliwych, zwáaszcza w miąĪszu trzustki i w páucach. Te ostatnie są przyczyną zespoáów para-nowotworowych, gdzie guz jest zazwyczaj hormonal-nie czynny [12].
Odnotowano wystĊpowanie guzów neuroendokryn-nych trzustki, jednak znacznie rzadziej niĪ w NF-1 czy w chorobie von Hippel-Lindaua. Do 2012 r. zareje-strowano tylko 9 takich przypadków [27], w tym 6
z nich pod wzglĊdem stopnia miejscowej inwazji zostaáo sklasyfikowane jako gruczolaki wysp trzustki, áagodne wyspiaki, dobrze zróĪnicowane guzy neuro-endokrynne, a 3 pozostaáe uznano za raki neuroendo-krynne. SpoĞród 6 dobrze zróĪnicowanych guzów neuroendokrynnych trzustki, 5 miaáo charakter hor-monalnie czynny (insulinoma), 1 wykazywaá barwie-nie glukagonu w komórkach nowotworowych, co wskazywaáo na glukagonoma. Natomiast w innym przypadku rak neuroendokrynny produkowaá gastry-nĊ, co wywoáaáo u pacjenta objawy hipergastrynemii. WiĊkszoĞü nowotworów byáa zlokalizowana w trzo-nie i ogotrzo-nie trzustki. WielkoĞü guza wynosiáa od 2 do 21 cm, Ğrednio 2–3 cm. Wiek wykrycia mieĞciá siĊ w przedziale 6–43 lat, jednak znacznie wczeĞniej diagnozowano przypadki záoĞliwe (Ğrednio 11 lat) niĪ áagodne (Ğrednio 29 lat). U pacjentów ze stwardnie-niem guzowatym i insulinoma nie zaobserwowano przerzutów, w przeciwieĔstwie do pacjentów z
gastri-noma czy guzami nieczynnymi hormonalnie [27].
Tabela III. Objawy kliniczne stwardnienia guzowatego (zespóá
Bour-neville'a-Pringle'a) [3]
Table III. Clinical features of tuberous sclerosis (Bourneville-Pringle’s
syndrome) [3]
Lp. Objawy kliniczne
1. Ogniska odbarwionej skóry o ksztaácie przypominającym liĞü jesionu (widoczne w lampie ultrafioletowej Wooda)
2. Zwapniaáe guzki w okolicy okoáokomorowej (widoczne w TK mózgowia)
3. Napady drgawek; padaczka miokloniczna 4. OpóĨnienie umysáowe
5. Zmiany skórne: gruczolaki áojowe; skóra „szagrynowa” (przypomi-nająca skórkĊ pomaraĔczową w okolicy krzyĪowo-lĊdĨwiowej); wáókniaki podpaznokciowe lub okoáopaznokciowe palców rąk i stóp
6. Zmiany w siatkówce oczu: „morwowate” guzki w okolicy nerwu oraz okrągáe, páaskie, szare zmiany (phakoma) w okolicy tarczy nerwu wzrokowego
7. Guzy mózgu (gwiaĨdziaki)
8. MiĊĞniaki prąĪkowano komórkowe miĊĞnia sercowego; zaburze-nia rytmu; zastoinowa niewydolnoĞü krąĪezaburze-nia
9. Hamartoma i zwyrodnienie wielotorbielowate nerek; krwiomocz; niewydolnoĞü nerek
10. NaczyniakomiĊĞniakotáuszczaki páuc; zmiany torbielowate i wáók-niste; odma
Guz produkujący insulinĊ u pacjentów z TS przewaĪ-nie wykrywany jest w okresie dzieciĔstwa, a jednym z gáównych objawów są zaburzenia neurologiczne, jak zmiany zachowaĔ, nadmierne pobudzenie lub letarg. Kim i wsp. opisali pacjenta z TS upoĞledzone-go umysáowo, u któreupoĞledzone-go zaczĊáy pojawiaü siĊ epizody nadmiernego pobudzenia, draĪliwoĞci, a innym razem spowolnienie i utrata przytomnoĞci. Podczas rutyno-wych badaĔ okazaáo siĊ, Īe stĊĪenie glukozy we krwi
u tego chorego wynosiáo 23 mg/dl. Pacjent przeszedá czĊĞciową pankreatektomiĊ, po której poziom glukozy powróciá do normy, a okresy pobudzenia i ospaáoĞci ustąpiáy [29].
Istnieje kilka doniesieĔ o wystĊpowaniu gruczolaków przytarczyc, prowadzących do znacznej hiperkalcemii u pacjentów z TS. U 15-letniej pacjentki zdiagnozo-wano adenoma po prawej stronie szyi, po zabiegu usuniĊcia guza stĊĪenie wapnia we krwi ulegáo norma-lizacji. Natomiast u 20-letniego mĊĪczyzny ze zmia-nami guzowatymi przytarczyc, stwierdzono w badaniu
post mortem zmiany nowotworowe takĪe w innych
narządach wydzielania wewnĊtrznego (przysadka, nadnercza oraz trzustka) [25].
UwaĪa siĊ, Īe poza gwiaĨdziakiem podwyĞcióákowym olbrzymiokomórkowym inne zmiany obserwowane w TS, takie jak: naczyniako-miĊĞniakotáuszczaki, guzy siatkówki, miĊĞniaki prąĪkowanokomórkowe serca, są raczej zaburzeniami rozwojowymi, a nie nowotworami [5]. Dlatego teĪ okreĞla siĊ te zmiany wedáug róĪnych Ĩródeá jako hamartoma, hamartia, hamartoblastoma albo choristoma, a nie jako nowotwory sensu stricto. Oprócz tego w zespole Bourneville’a-Pringle’a zdarza-ją siĊ gruczolaki tarczycy. Są to albo gruczolaki wro-dzone, powstające juĪ w okresie páodowym albo po-jawiające siĊ w póĨniejszym okresie Īycia [2]. W stwardnieniu guzowatym choroby tarczycy są doĞü rzadkie, chociaĪ odnotowano takĪe przypadki dysge-nezji, wola i raka tarczycy [30].
Rak rdzeniasty tarczycy jest odpowiedzialny za 5– –10% wszystkich nowotworów tarczycy i wywodzi siĊ z przypĊcherzykowych komórek C wydzielających kalcytoninĊ. WspóáwystĊpowanie TS i MTC po raz pierwszy opisali Dicorato i wsp. [31] w 2009 r. u 45- -letniego mĊĪczyzny. U pacjenta wykonano badania w kierunku chorób tarczycy w celu wyjaĞnienia po-wiĊkszenia lewych szyjnych wĊzáów cháonnych. StĊ-Īenie kalcytoniny we krwi byáo znacznie podwyĪszone i wynosiáo 642 pg/ml (norma: do 10 pg/ml).
SkutecznoĞü terapii nowotworu zaleĪy od leczenia operacyjnego polegającej na tyreoidektomii i central-nej limfadenektomii. Wczesna diagnoza MTC ma fundamentalny wpáyw na przeĪycie, dlatego badania przesiewowe tarczycy pacjentów z TS są zalecane przez amerykaĔskie organizacje. Pomiar stĊĪenia kal-cytoniny powinien byü wykonany przy pojawieniu siĊ jednego lub kilku guzków w obrĊbie tarczycy u cho-rych na tuberous sclerosis.
Zespóá von Hippla-Lindaua
Zespóá von Hippel-Lindau (von Hippel-Lindau disease
– VHL) zostaá opisany niezaleĪnie przez Hippla
w 1894 r., a póĨniej – w 1926 r. – przez Lindaua, stąd róĪne nazewnictwo nozologiczne (choroba von Hip-pla-Lindaua; naczyniakowatoĞü siatkówkowo-móĪdĪ-kowa; familial cerebelloretinal angiomatosis,
gioblastomatosis, angiophakomatosis retinae et cere-belli) [13].
Jest to rzadko wystĊpujące (1/36 000 urodzeĔ) scho-rzenie genetyczne, dziedziczone autosomalnie domi-nująco ze zmienną penetracją i opóĨnioną ekspresją, spowodowane mutacjami linii komórek germinalnych w genie VHL zlokalizowanym na chromosomie 3, w regionie 3p25-26 [3].
Zespóá ten cechuje siĊ zwiĊkszonym prawdopodo-bieĔstwem wystąpienia nowotworów nerek, oĞrodko-wego ukáadu nerwooĞrodko-wego, zwáaszcza móĪdĪku oraz nadnerczy i siatkówki [3]. U chorych obserwuje siĊ mnogie nowotwory, rozwijające siĊ zwykle wieloo-gniskowo i obustronnie, które wystĊpują w zdecydo-wanie máodszym wieku niĪ w pozostaáej popula- cji [4].
Z klinicznego punktu widzenia najistotniejsze nowo-twory lokalizują siĊ w móĪdĪku, rdzeniu krĊgowym, siatkówce i nerkach. Szereg zmian moĪe wystĊpowaü takĪe w innych narządach wydzielania wewnĊtrznego. NajwaĪniejsze znaczenie kliniczne wĞród nich mają nowotwory nadnerczy – uwaĪa siĊ, Īe zmiany w nich zlokalizowane mogą byü pierwszym znaleziskiem w przypadku tego zespoáu. Objawy, takie jak hipoto-nia ortostatyczna, okresowe lub utrwalone nadciĞnie-nie tĊtnicze, omdlenia, zlewne poty, bóle i zawroty gáowy, napady potliwoĞci, koáatanie serca, nudnoĞci, uczucie niepokoju, bóle brzucha czy skáonnoĞü do hiperglikemii, mogą doĞü szybko nasunąü podejrzenie zmian w nadnerczach, co w tych przypadkach znacz-nie przyspiesza diagnostykĊ [28].
W nadnerczach lub w pniu wspóáczulnym u pacjen-tów z zespoáem von Hippla-Lindaua moĪe rozwinąü siĊ guz chromocháonny nadnerczy
(pheochromocyto-ma). Rzadziej spotyka siĊ przyzwojaki (paraganglio-ma), powstające z narządu Zuckerkandla. Guz
chro-mocháonny pojawiü siĊ moĪe w jednym lub, rzadziej, w obu nadnerczach. Ogniska guza mogą mieü teĪ inną lokalizacjĊ. Na ogóá umiejscawiają siĊ wzdáuĪ pnia wspóáczulnego i to najczĊĞciej w obrĊbie jamy brzusznej, rzadziej klatki piersiowej i szyi [32]. WspóáwystĊpowanie VHL z pheochromocytoma jest czĊĞciej zauwaĪalne u máodszych pacjentów (Ğrednia wieku okoáo 20 lat), w sporadycznych przypadkach u starszych (do 44 roku Īycia) [33]. ChociaĪ
pheo-chromocytoma czĊsto wystĊpuje bezobjawowo i
wy-niki badaĔ biochemicznych równieĪ są prawidáowe, to nieaktywne zmiany mogą nagle staü siĊ niebezpiecz-ne, a áagodne guzy mogą przyjąü postaü záoĞliwą. CzĊstoĞü nadciĞnienia tĊtniczego i innych objawów w VHL wynosi 20–30%, a 40–60% w MEN 2. RóĪni-ce miĊdzy wystĊpowaniem guza chromocháonnego nadnerczy w VHL i w chorobie von Recklinghausena zostaáy przedstawione w tabeli IV. Okoáo 5% pacjen-tów z VHL moĪe umrzeü z powodu endogennego nadmiaru katecholamin produkowanych przez
pheo-chromocytoma [34].
Tabela IV. Porównanie gáównych cech miĊdzy wystĊpowaniem
pheo-chromocytoma w VHL oraz NF-1 [3,4,10,34]
Table IV. Comparison of major characteristics between VHL-associated
and NF1-associated pheochromocytoma [3,4,10,34]
Choroba von Hippel-Lindaua klinicznie dzieli siĊ na dwa typy: pierwszy (VHL1), związany z nowotworem nerki bez wystĊpowania pheochromocytoma, oraz typ drugi (VHL2) z guzem chromocháonnym nadnercza. Typ 2 stanowi 10% wszystkich przypadków VHL [35]. Zdaniem Opocher i wsp., czĊstoĞü guza chromo-cháonnego nadnerczy jest doĞü wysoka i wynosi 20– –25% [34]. Dodatkowo autorzy ci odróĪniają typ 2A bez raka nerki oraz typ 2B z rakiem nerki, co jest naj-powaĪniejszym i zagraĪającym Īyciu powikáaniem choroby. RównieĪ rodziny, w których do tej pory zidentyfikowano tylko pheochromocytoma, mają od-rĊbny typ VHL – typ 2C.
W zespole VHL mogą takĪe wystĊpowaü pojedyncze lub mnogie torbiele w nerkach oraz w trzustce. Rza-dziej notowano nowotwory czĊĞci wewnątrzwydziel-niczej trzustki o charakterze guzów neuroendokryn-nych [5]. Mają one jednak tendencjĊ do wyĪszej czĊ-stotliwoĞci u chorych z pheochromocytoma (typ VHL2) [36].
PrzewaĪnie guzy neuroendokrynne trzustki u pacjen-tów z VHL są nieczynne. Charakteryzują siĊ powol-nym wzrostem i są bezobjawowe [37]. CzĊstoĞü prze-rzutów jest niĪsza u pacjentów z zespoáem VHL (11– –20%) niĪ u chorych bez tego zespoáu. Powodem tego moĪe byü wczeĞniejsza diagnoza stawiana w trakcie diagnostyki bólów brzucha. Natomiast u pacjentów bez VHL brak klasycznych objawów, stąd identyfiko-wane są dopiero guzy o rozmiarach przekraczających 5 cm. Zaproponowano trzy kryteria, które przewidują wystąpienie przerzutów u chorych z guzem neuroen-dokrynnym trzustki i VHL: rozmiar guza t 3 cm, obecnoĞü mutacji w eksonie 3, czas podwojenia roz-miaru > 500 dni. JeĞli pacjent nie speánia Īadnego z kryteriów, zaleca siĊ nadzór radiologiczny co 2–3 lata, jeĞli speánia jeden punkt, to co 6 miesiĊcy do 1 roku naleĪy obserwowaü pojawienie siĊ kolejnego kryterium, w przypadku wystąpienia dwóch czy trzech punktów naleĪy rozwaĪyü interwencjĊ chirurgiczną [36]. Niedawno przeprowadzono badania wĞród przypad-kowo wybranych 11 osób z VHL, u których wykony-wano TK, MRI i badania biochemiczne. Okazaáo siĊ, Īe czĊstoĞü wystĊpowania chorób trzustki w tej grupie pacjentów siĊga 100%. U 9 z nich zdiagnozowano
Porównywana cecha VHL NF-1
CzĊstoĞü wystĊpowania choroby 1 : 36 000 1 : 4 000 CzĊstoĞü wystĊpowania
pheochromocy-toma 20–25% 0,1–5,7%
Wiek w chwili rozpoznania (lata) 20–30 30–40
Bezobjawowy guz (%) 70–80 20–40
Obustronna lokalizacja (%) 40 9,6
Extra-adrenal (%) 2–11 6
torbiele, u 2 poszerzenie gáównego przewodu trzust-kowego, u 3 zaĞ pojawiá siĊ nowotwór. W zespole VHL powinno siĊ przeprowadzaü regularne badania przesiewowe w kierunku zmian strukturalnych i czynnoĞciowych trzustki, a takĪe w kierunku cu-krzycy [38]. Wedáug innych badaĔ, czĊstoĞü zmian w obrĊbie trzustki w zespole VHL wynosi 35–70% [39]. ĝredni wiek, w którym pojawiają siĊ te zmiany, jest wyĪszy niĪ dla pheochormocytoma i wynosi oko-áo 35–37 lat.
W schorzeniu tym istnieje związek miĊdzy ukáadem krwi ABO a chorobami trzustki. Weisbrod i wsp. [40] w retrospektywnym przeglądzie 798 pacjentów, wĞród których zbadano 181 grup krwi, zauwaĪyli zaleĪnoĞü pomiĊdzy typem 0 grupy krwi a wystĊpo-waniem guzów neuroendokrynnych trzustki u pacjen-tów z VHL.
W piĞmiennictwie moĪna znaleĨü opis wystĊpowania jednoczeĞnie kilku nowotworów gruczoáów dokrew-nych w zespole VHL. Boaz i wsp. [33] opisali cieka-wy przypadek mĊĪczyzny, u którego zdiagnozowano obustronny guz chromocháonny oraz dobrze zróĪni-cowany guz neuroendokrynny trzustki. W prawym nadnerczu guz wynosiá 8 cm, w lewym 2 cm. Pacjent przeszedá dwustronną adrenalektomiĊ bez powikáaĔ pooperacyjnych. W wywiadzie rodzinnym, u ojca i braci zanotowano guz hemangioblastoma, który wystĊpuje u 60–80% osób dotkniĊtych zespoáem VHL. Autorzy japoĔscy [41] opisują podobny przy-padek 40-letniego mĊĪczyzny z licznymi guzami trzustki oraz guzem nerki w 13 lat po obustronnej adrenalektomii z powodu guza chromocháonnego. Kanno i wsp. [42] przedstawiają kobietĊ z
hemangio-blastoma, nowotworem prawej nerki, guzem litym
gáowy trzustki oraz bardzo rzadkim surowiczym tor-bielowatym nowotworem caáej trzustki (serous cystic
neoplasms – SCN), o przewaĪnie áagodnym
charakte-rze, záoĞliwe przypadki są sporadyczne. WaĪna jest diagnostyka róĪnicowa miĊdzy nowotworami gruczo-áu dokrewnego a SCN, w której istotną rolĊ odrywa badanie MRI.
Odnotowano takĪe wystĊpowanie nowotworów przy-sadki mózgowej. Tudorancea i wsp. [43] opisują przypadek 15-letniego cháopca z macroadenoma
hypophysis, produkującą GH i PRL. W ich
powstawa-niu duĪą rolĊ odgrywa angiogeneza. Pacjent zostaá poddany dwukrotnej resekcji i radioterapii. Gruczolaki przysadki są rzadkimi guzami áagodnymi (szczególnie w zespole VHL) wystĊpującymi u dzieci, czĊĞciej jednak pojawiają siĊ u páci mĊskiej.
Zespóá Klippel-Trénaunay-Weber
Zespóá ten jest schorzeniem wrodzonym, charaktery-zującym siĊ triadą zmian, do których zalicza siĊ: zna-miona naczyniowe, Īylaki oraz przerosty koĞci i tkanek miĊkkich. Początkowo objawia siĊ skazą naczyniową skóry lub Īylakami. Rozpoznanie choroby moĪe jednak nastrĊczaü wiele trudnoĞci [44,45]. Warto pamiĊtaü, Īe w przebiegu zespoáu Klippel- -Trénaunay-Webera mogą siĊ pojawiü gruczolaki przytarczyc [46], zbudowane z komórek zawierających obfitą, piankowatą cytoplazmĊ, posiadających cechy komórek anaplastycznych. W piĞmiennictwie moĪna znaleĨü opisy wspóáwystĊpowania nadczynnoĞci przy-tarczyc z zespoáem Klippel-Trénaunay-Webera [47], np. Flieder i wsp. przedstawili przypadek 18-letniej kobiety z zespoáem Klippel-Trénaunay-Webera i wspóáistniejącą pierwotną nadczynnoĞcią przytarczyc wywoáaną gruczolakiem przytarczyc [32]. Pierwszymi objawami zauwaĪonymi u tej chorej byáy kamica ner-kowa, hiperkalcemia i podwyĪszone stĊĪenie para-thormonu we krwi.
PODSUMOWANIE
Niniejsza praca jedynie sygnalizuje problem wspóáwy-stĊpowania guzów narządów wydzielania wewnĊtrz-nego u chorych z neurodermatozami. Mimo iĪ są to choroby rzadko wystĊpujące, a wiĊc rzadko rozpo-znawane, warto o nich pamiĊtaü, znaü ich typowe, na ogóá bardzo róĪnorodne i zmieniające siĊ w czasie objawy kliniczne, aby móc zachowaü w peáni czujnoĞü diagnostyczną takĪe w kierunku zaburzeĔ hormo-nalnych.
P I ĝ M I E N N I C T W O
1. JóĨwiak S. Fakomatozy. W: Neurologia dzieciĊca w praktyce. Red.
S. JóĨwiak, R. Michaáowicz. BiFolium, Lublin 2001: 251–271.
2. Sucharzewska-Tomczak M., Grzegorzewska A. Zmiany nerwowo-skórne
(fakomatozy) a choroby nerek. Nowiny Lek. 1999; 68: 961–965.
3. Haslam R.H. Neurocutaneous syndromes. W: Nelson Text Book of
Pediatrics. Red. R. Kliegman, R. Behrman, H. Jenson, B. Stanton. 18 th edition, Saunders Elsevier, Philadelphia 2007: 2483–2488.
4. Henske E.P. Metastasis of benign tumor cells in tuberous sclerosis
complex. Genes Chromosomes Cancer 2003; 38, 4: 376–381.
5. Shepherd C.W., Gomez M.R., Lie J.T. i wsp. Causes of death in patients
with tuberous sclerosis. Mayo Clin. Proc. 1992; 66: 792–796.
6. Franz D.N. Non-neurologic manifestations of tuberous sclerosis complex. J.
Child. Neurol. 2004; 19: 690–698.
7. Jafri M., Maher E.R. The genetics of phaeochromocytoma: using clinical
features to guide genetic testing. Eur. J. Endocrinol. 2012; 166: 151–158.
8. Hari Kumar K.V., Shaikh A., Sandhu A.S., Prusty P. Neurofibromatosis 1
with pheochromocytoma. Indian J. Endocrinol. Metab. 2011; 15: 406–408.
9. Sakorafas G.H., Giannopoulos G.A., Parasi A. i wsp. Large
somatostatin-producing endocrine carcinoma of the ampulla of vater in association with GIST in a patient with von Recklinghausen's disease. Case report and review of the literature. JOP 2008; 9: 633–639.
10. Walther M.M., Herring J., Enquist E., Keiser H.R., Linehan W.M. Von
Recklinghausen's disease and pheochromocytomas. J. Urol. 1999; 162: 1582– –1586.
11. Cappelli C., Agosti B., Braga M. i wsp. Von Recklinghausen's
neurofibromatosis associated with duodenal somatostatinoma. A case report and review of the literature. Minerva Endocrinol. 2004; 29: 19–24.
12. Teramoto S., Ota T., Maniwa A. i wsp. Two von Recklinghausen's
disease cases with pheochromocytomas and gastrointestinal stromal tumors (GIST) in combination. Int. J. Urol. 2007; 14: 73–74.
13. Kamiya T., Yasui T., Suzuki O. i wsp. Von Recklinghausen's disease
associated with pheochromocytoma- an autopsy case report and review of 24 cases in the Japanese literature. Gan. No. Rinsho. 1986; 32: 1872–1878.
14. BabiĔska A., GnaciĔska A., Swiatkowska-Stodulska R., Sworczak K.
Myocardial infarction in a 30-year-old patient with pheochromocytoma and type 1 neurofibromatosis. Pol. Arch. Med. Wewn. 2008; 118: 517–523.
15. Quarles Van Ufford-Mannesse P., Castro Cabezas M., Vroom T.M.,
Van Gils A., Lips C.J., Niermeijer P. A patient with neurofibromatosis type 1 and watery diarrhoea syndrome due to a VIP-producing adrenalphaeochro-mocytoma. J. Intern. Med. 1999; 246: 231–234.
16. Onozawa M., Fukuhara T., Minoguchi M. i wsp. Hypokalemic rhabdomyolysis due to WDHA syndrome caused by VIP-producing compositepheochromocytoma: a case in neurofibromatosis type 1. Jpn. J. Clin. Oncol. 2005; 35: 559–563.
17. Leung V.K., Lee S.W., Yuen N.W., Kung N.N., Loke T.K. Epigastric
pain in a patient with neurofibromatosis type 1. Hong Kong Med. J. 2005; 11: 213–215.
18. Pernet C., Kluger N., Du-Thanh A. i wsp. Somatostatin-producing
endocrine tumour of the duodenum associated with type 1 neurofibromatosis. Acta Derm. Venereol. 2010; 90: 320–321.
19. Behranwala K.A., Spalding D., Wotherspoon A., Fisher C.,Thompson
J.N. Small bowel gastrointestinal stromal tumours and ampullary cancer in Type 1 neurofibromatosis. World J. Surg. Oncol. 2004; 2: 1.
20. Lee W.S., Koh Y.S., Kim J.C. i wsp. Zollinger-Ellison syndrome
associated with neurofibromatosis type 1: a case report. BMC Cancer 2005; 5: 85.
21. Anagnostouli M., Piperingos G., Yapijakis C. i wsp. Thyroid gland
neurofibroma in a NF1 patient. Acta Neurol. Scand. 2002; 106: 58–61.
22. Koksal Y., Sahin M., Koksal H., Esen H., Sen M. Neurofibroma adjacent to the thyroid gland and a thyroid papillary carcinoma in a patient with neurofibromatosis type 1: report of a case. Surg. Today 2009; 39: 884– –887.
23. Segni M., Massa R., Bonifacio V. i wsp. Thyroid C-cell hyperplasia in
an adolescent with neurofibromatosis type 1. Horm. Res. 2001; 56: 63–66.
24. Demirjian A.N., Grossman J.M., Chan J.L., Parangi S. Parathyroid carcinoma and neurofibromatosis. Surgery 2008; 144: 827–829.
25. Dworakowska D., Grossman A.B. Are neuroendocrine tumours a feature of tuberous sclerosis? A systematic review. Endocr. Relat. Cancer 2009; 16: 45–58.
26. Lodish M.B., Stratakis C.A. Endocrine tumours in neurofibromatosis
type 1, tuberous sclerosis and related syndromes. Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. 2010; 24: 439–449.
27. Arva N.C., Pappas J.G., Bhatla T. i wsp. Well-differentiated pancreatic
neuroendocrine carcinoma in tuberous sclerosis--case report and review of the literature. Am. J. Surg. Pathol. 2012; 36: 149–153.
28. Ogawa T., Mitsukawa T., Ishikawa T. i wsp. Familial
pheochromo-cytoma associated with von Recklinghausen's disease. Intern. Med. 1994; 33: 110–114.
29. Kim H., Kerr A., Morehouse H. The association between tuberous sclerosis and insulinoma. AJNR Am. J. Neuroradiol. 1995; 16: 1543–1544.
30. Cavazza A., Roggeri A., Zini M., Rossi G., Zucchi L.
Lymphangioleio-myomatosis associated with pulmonary metastasis from an occult papillary-carcinoma of the thyroid: report of a case occurring in a patient without tuberous sclerosis. Pathol. Res. Pract. 2002; 198: 825–828.
31. Dicorato P., Calvanese A., Maiuolo A. i wsp. Medullary thyroid carcinoma and tuberous sclerosis. Endocr. Pathol. 2009; 20: 141–144.
32. Flieder D.B., Travis W.D. Clear cell "sugar" tumor of the lung:
association with lymphangioleiomyomatosis and multifocal micronodular pneumocyte hyperplasia in a patient with tuberous sclerosis. Am. J. Surg. Pathol. 1997; 10: 1242–1247.
33. Boaz R.J., Ramakant P., Ebenazer A. i wsp. Role of cortical sparing
adrenalectomy and novel variant of mutation in patient with von Hippel- -Lindau disease. Indian J. Endocrinol. Metab. 2011; 15: 402–405.
34. Opocher G., Conton P., Schiavi F., Macino B., Mantero F.
Pheochro-mocytoma in von Hippel-Lindau disease and neurofibromatosis type 1. Fam. Cancer 2005; 4: 13–16.
35. Zografos G.N., Vasiliadis G.K., Zagouri F. i wsp. Pheochromocytoma
associated with neurofibromatosis type 1: concepts and current trends. World J. Surg. Oncol. 2010; 8: 14.
36. Tamura K., Nishimori I., Ito T., Yamasaki I., Igarashi H., Shuin T. Diagnosis and management of pancreatic neuroendocrine tumor in von Hippel-Lindau disease. World J. Gastroenterol. 2010 28; 16: 4515–4518.
37. Lewis R.B., Lattin G.E., Paal E. Pancreatic endocrine tumors:
radiologic-clinicopathologic correlation. Radiographics 2010; 30: 1445–1464.
38. Iwamuro M., Kawamoto H., Shiraha H., Nose S., Yamamoto K.
Pancreatic involvement in 11 cases of von hippel-lindau disease. Hepatogastroenterology 2012; 59: 589–591.
39. Arkadopoulos N., Karapanos K., Stafyla V. i wsp. Combination of right
nephrectomy and total pancreaticoduodenectomy for Von Hippel-Lindau disease. JOP. 2010; 11: 270–272.
40. Weisbrod A.B., Liewehr D.J., Steinberg S.M. i wsp. Association of Type
O Blood with Pancreatic Neuroendocrine Tumors in Von Hippel-LindauSyndrome. Ann. Surg. Oncol. 2012; 19: 2054–2059.
41. Nakaji S., Hirata N., Kobayashi M. i wsp. Case of von Hippel-Lindau
disease diagnosed by detection of multiple pancreatic endocrine tumors and renal tumor 13 years after bilateral adrenalectomy. Nihon Shokakibyo Gakkai Zasshi 2010; 107: 1978–1987.
42. Kanno A., Satoh K., Hamada S. i wsp. Serous cystic neoplasms of the
whole pancreas in a patient with von Hippel-Lindau disease. Intern. Med. 2011; 50: 1293–1298.
43. Tudorancea A., François P., Trouillas J. i wsp. Von Hippel-Lindau
disease and aggressive GH-PRL pituitary adenoma in a young boy. Ann. Endocrinol. 2012; 73: 37–42.
44. Kramer K., Hasel C., Aschoff A.J. i wsp. Multiple gastrointestinal
stromal tumors and bilateral pheochromocytoma in neurofibromatosis. World. J. Gastroenterol. 2007; 13: 3384–3387.
45. Whelan M., Watson M.S., Porter F.D. i wsp. Klippel-Trenaunay-Weber
syndrome associated with a 5:11 balanced translocation. Am. J. Med. Genet.1995; 59: 492–494.
46. Furukawa T., Igata A., Toyokura Y. i wsp. Sturge-Weber and Klippel-
-Trenaunay syndrome with nevus of Ota and Ito. Arch. Dermatol. 1970; 102: 640–645.
47. Karbowniczek M., Astrinidis A., Balsara B.R. i wsp. Recurrent
lymphangiomyomatosis after transplantation: genetic analyses reveal a metastatic mechanism. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2003; 167: 976–982.
