Wyniki przeglądu systematycznego dotyczącego porównania bursztynianu metoprololu z winianem metoprololu i karwedilolem w leczeniu pierwotnego nadciśnienia tętniczego, niewydolności serca i choroby niedokrwiennej serca

(1)

Wyniki przeglądu systematycznego dotyczącego porównania bursztynianu metoprololu z winianem metoprololu i karwedilolem w leczeniu pierwotnego nadciśnienia tętniczego, niewydolności serca i choroby niedokrwiennej serca

Systematic review for comparision of metoprolol succinate vs metoprolol tartrate or carvedilol in: primary hypertension, congestive heart disease

and ischemic heart disease treatment

Paweł Kawalec, Ewa Borek, Anna Szczuka

S

S tt rr ee ss zz cc zz ee nn ii ee

W

Wssttêêpp:: Leki blokuj¹ce receptory beta-adrenergiczne (w tym bursztynian metoprololu: metoprolol CR lub metoprolol CR/XL; Betaloc ZOC) stanowi¹ jedn¹ z najd³u¿ej i najpowszechniej stosowanych grup leków kardiologicznych (u¿ywanych w ramach profilaktyki pierwotnej i wtórnej ostrych incydentów wieñcowych) i hipotensyjnych (wp³ywaj¹cych na obni¿enie ciœnienia têtniczego krwi). Od niedawna stanowi¹ równie¿ podstawow¹ grupê preparatów do leczenia zastoinowej niewydolnoœci serca.

C

Ceell pprraaccyy:: Celem opracowania jest ocena efektów klinicznych (skutecznoœci klinicznej i bezpieczeñstwa) stosowania preparatu bursztynian metoprololu w leczeniu pacjentów z niewydolnoœci¹ serca, pierwotnym nadciœnieniem têtniczym oraz chorob¹ wieñcow¹ w porównaniu z klasycznym metoprololem (winian metoprololu) oraz karwedilolem.

M

Meettooddyy:: Ocenê efektywnoœci klinicznej analizowanych preparatów przeprowadzono zgodnie z zasadami przegl¹du systematycznego medycznych baz danych na podstawie wytycznych Cochrane Collaboration (Cochrane Reviewers’ Handbook). Analiza i prezentacja wyników badañ klinicznych zosta³a dokonana zgodnie z zasadami medycyny opartej na dowodach naukowych (Evidence Based Medicine – EBM).

W celu odnalezienia najbardziej wiarygodnych doniesieñ naukowych dotycz¹cych efektywnoœci klinicznej ocenianych w opracowaniu leków, przeprowadzono przegl¹d systematyczny medycznych baz danych.

W

Wyynniikkii:: W ramach przegl¹du systematycznego medycznych baz danych odnaleziono 16 doniesieñ naukowych, które umo¿liwi³y bezpoœrednie porównanie skutecznoœci klinicznej i bezpieczeñstwa bursztynianu metoprololu, winianu metoprololu i karwedilolu w leczeniu nadciœnienia têtniczego, 4 w leczeniu choroby wieñcowej oraz 11 doniesieñ naukowych w leczeniu niewydolnoœci serca. Odsetek pacjentów, u których dziêki zastosowanej farmakoterapii dosz³o do obni¿enia ciœnienia têtniczego krwi poni¿ej wartoœci 95 mmHg, wynosi³: 69,2 vs 63,4% odpowiednio w przypadku chorych leczonych bursztynianem metoprololu oraz winianem metoprololu. W przypadku analizowanego parametru iloraz szans (odds ratio – OR) wynosi 1,3, czyli podczas stosowania metoprololu CR prawdopodobieñstwo normalizacji ciœnienia têtniczego krwi by³o 1,3 raza wiêksze ni¿ podczas stosowania winianu metoprololu.

W przypadku zastosowania metoprololu CR ryzyko braku obni¿enia ciœnienia rozkurczowego poni¿ej 95 mmHg w trakcie 6-tygodniowej terapii stanowi tylko 67% ryzyka, jakie istnieje podczas stosowania karwedilolu. Redukcja ryzyka wzglêdnego (RRR) wynosi 0,33, a wiêc ryzyko braku obni¿enia ciœnienia rozkurczowego poni¿ej 95 mmHg podczas stosowania bursztynianiu metoprololu zamiast karwedilolu zmniejsza siê o 33%. W badaniach MERIT i COPERNICUS u pacjentów z niewydolnoœci¹ miêœnia sercowego w odniesieniu do wszystkich badanych parametrów, które uda³o siê porównaæ w ramach tych badañ klinicznych, wykazano korzystny trend odnoœnie do redukcji prawdopodobieñstwa wyst¹pienia obserwowanych zdarzeñ klinicznych w grupie chorych, u których zastosowano Betaloc ZOC w porównaniu z pacjentami leczonymi karwedilolem. U pacjentów z chorob¹ niedokrwienn¹ serca podczas stosowania Betalocu ZOC ryzyko wyst¹pienia bólu wieñcowego stanowi³o tylko 58% ryzyka, jakie stwierdzano podczas stosowania karwedilolu. Redukcja ryzyka wzglêdnego (RRR) wynosi 0,42, a wiêc ryzyko pojawienia siê bólów d³awicowych podczas stosowania Betalocu ZOC zamiast karwedilolu zmniejsza siê o 42%.

(2)

Wstęp

Blokery receptorów beta-adrenergicznych to gru- pa preparatów niejednolita pod wzglêdem w³aœci- woœci farmakologicznych. Ró¿nice mog¹ dotyczyæ czasu dzia³ania, si³y blokady receptora, obecnoœci b¹dŸ braku dodatkowego efektu wazodylatacyjnego [1, 2]. Pewne preparaty wykazuj¹ ponadto kardio- selektywnoœæ, inne maj¹ wewnêtrzn¹ aktywnoœæ sympatykomimetyczn¹. Klasyczne przeciwwskaza- nia dla ca³ej grupy leków beta-adrenolitycznych obejmowa³y szeroki zakres stanów chorobowych:

astmê oskrzelow¹, przewlek³¹ obturacyjn¹ chorobê p³uc, choroby naczyñ obwodowych, niewydolnoœæ wêz³a zatokowego, anginê Prinzmetala czy depre- sjê. Obecnie jednak uwa¿a siê, ¿e decyzja o rozpo- czêciu leczenia w tych sytuacjach klinicznych po-

winna byæ rozpatrywana w kontekœcie konkretnego pacjenta. W sytuacji, gdy potencjalne korzyœci z zastosowania beta-blokera mog¹ przewy¿szyæ ryzyko zwi¹zane z dzia³aniami niepo¿¹danymi, dopuszczal- ne jest ostro¿ne rozpoczêcie terapii tym lekiem.

Bursztynian metoprololu (metoprolol CR lub metoprolol CR/XL) znajduje zastosowanie w leczeniu nadciœnienia têtniczego, d³awicy piersiowej, w ramach profilaktyki pierwotnej i wtórnej ostrych incydentów wieñcowych, w leczeniu zastoinowej nie- wydolnoœci kr¹¿enia, zaburzeñ rytmu serca, stanów kr¹¿enia hiperkinetycznego oraz wspomagaj¹co w leczeniu nadczynnoœci tarczycy i w profilaktyce napadów migrenowych [3].

Nadciœnienie têtnicze to wa¿ny czynnik ryzyka rozwoju chorób uk³adu sercowo-naczyniowego.

W

Wnniioosskkii:: Bursztynian metoprololu w porównaniu z winianem metoprololu i karwedilolem stanowi skuteczniejsz¹ opcjê terapeutyczn¹ zarówno u chorych z nadciœnieniem têtniczym, jak i z przewlek³¹ niewydolnoœci¹ serca czy stabiln¹ chorob¹ wieñcow¹.

S

Słłoowwaa kklluucczzoowwee:: Betaloc ZOC, beta-blokery, metoprolol CR/XL, d³awica piersiowa, nadciœnienie têtnicze, zastoinowa niewydolnoœæ serca, efektywnoœæ kliniczna.

A

A bb ss tt rr aa cc tt

B

Baacckkggrroouunndd:: Beta-receptor blocking drugs (including metoprolol succinate; metoprolol CR/XL;

Betaloc ZOC) are among the most frequently used drugs in cardiology (mostly in prevention of cardiac events, in hypertension treatment as well as in congestive heart disease).

The basic aim of the analysis was assessment of clinical effectiveness of metoprolol succinate treatment in patients with congestive heart failure, primary hypertension and coronary heart disease compared to metoprolol tartrate and carvedilol.

M

Meetthhooddss:: Clinical assessment was performed according to Cochrane Collaboration criteria; analysis and credibility evaluation was based on evidence-based medicine. A systematic review of medical databases (Medline, Cochrane, Embase) was performed to find relevant clinical publications.

R

Reessuullttss:: Systematic review revealed 6 relevant ”head-to-head comparison” clinical trials, which made it possible to compare clinical effectiveness and safety of metoprolol succinate and metoprolol tartrate or carvedilol in hypertension treatment; 4 publications on metoprolol succiante vs metoprolol tartrate or carvedilol were found referring to coronary heart disease and 11 publications on clinical effectiveness of the drugs in congestive heart disease.

Meta-analysis of the trials revealed a statistically significant difference in blood pressure normalization in 69.2% and 63.4% of patients treated with metoprolol succinate and metoprolol tartrate respectively;

safety profile was significantly better for Betaloc Zoc compared to metoprolol tartrate. Treatment of hypertension with Betaloc Zoc was also significantly more effective compared to caverdilol (74.1%

vs 81%). Merit and Copernicus clinical trials revealed an insignificant trend favouring Betaloc ZOC compared to carvedilol in reduction of probability of cardiac events in patients with congestive heart disease. In patients with coronary heart disease treated with metoprolol succinate the risk of cardiac pain was significantly lower than in patients on carvedilol (relative risk reduction was 0.42).

C

Coonncclluussiioonnss:: Metoprolol succinate is a superior treatment option compared to metoprolol tartrate or carvedilol in treatment of hypertension, congestive heart disease and coronary heart disease.

K

Keeyy wwoorrddss:: Betaloc ZOC, metoprolol CR/XL, beta-blockers, angina pectoris, hypertension, congestive heart disease, clinical effectiveness.

(3)

Profilaktyka oraz skuteczna kontrola i leczenie powik³añ nadciœnienia nale¿¹ do najbardziej kosztow- nych i istotnych zadañ wspó³czesnej medycyny. Mi- mo ogromnych nak³adów, coraz wiêkszej œwiadomo- œci i wiedzy lekarzy oraz chorych, wykrywalnoœæ nadciœnienia jest nadal niewystarczaj¹ca, a jego leczenie nieprawid³owe [4]. Czêstoœæ wystêpowania nadciœnienia têtniczego w krajach uprzemys³owio- nych jest bardzo du¿a (ok. 23% mieszkañców ma nadciœnienie) [5], aktualnie jest to najczêœciej wy- stêpuj¹ca choroba uk³adu sercowo-naczyniowego.

Liczba pacjentów chorych na nadciœnienie roœnie w miarê starzenia siê populacji, obecnie izolowane nadciœnienie skurczowe oraz nadciœnienie skurczo- wo-rozkurczowe wystêpuje u ponad po³owy pacjen- tów po 65. roku ¿ycia [6, 7]. Niepokoj¹cy jest fakt,

¿e jedynie 25–30% chorych z nadciœnieniem têtni- czym jest poddawanych leczeniu – w tym zaledwie ok. 10% wszystkich chorych systematycznie.

W przypadku 34% pacjentów nadciœnienie têtnicze jest prawid³owo kontrolowane, przez co rozumie siê utrzymywanie siê wartoœci ciœnienia skurczowego krwi poni¿ej 140 mmHg i rozkurczowego ciœnienia krwi poni¿ej 90 mmHg [4, 5]. Dane z badañ wskazuj¹, ¿e rozpowszechnienie nadciœnienia têtniczego w populacji doros³ych Polaków w 2002 r. wynio- s³o 29% [8]. Wykrywalnoœæ nadciœnienia têtnicze- go w Polsce wynosi³a 67%, a jego prawid³owa kontrola wœród wszystkich chorych zaledwie 12,5% [9].

Przewlek³a niewydolnoœæ miêœnia sercowego jest zespo³em klinicznym, rozwijaj¹cym siê wskutek choroby wieñcowej, nadciœnienia têtniczego, wady za- stawkowej i/lub pierwotnej kardiomiopatii. Obecnie istniej¹ przekonuj¹ce dowody, ¿e beta-blokery do- dane do inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACEI) znamiennie zmniejszaj¹ umieralnoœæ i ryzyko nag³ych zgonów oraz ³agodz¹ objawy u chorych z niewydolnoœci¹ serca [10]. Przes³anki teore- tyczne podawania beta-adrenolityków w niewydol- noœci serca opieraj¹ siê na danych z patofizjologii.

Podstawowe objawy kliniczne zale¿¹ od zmniejszenia pojemnoœci minutowej serca i zwi¹zanej z tym hipoperfuzji tkanek obwodowych. Odpowiedzi¹ or- ganizmu jest wiele mechanizmów kompensacyjnych, pocz¹tkowo aktywowanych w sercu, a potem w ob- wodowym uk³adzie kr¹¿enia, które maj¹ na celu utrzymanie prawid³owej perfuzji tkankowej. Nieste- ty, w póŸnym okresie choroby ta odpowiedŸ organi- zmu wtórnie obci¹¿a niewydolne serce, co prowadzi do mechanizmu tzw. b³êdnego ko³a. Jeœli nie zosta- nie usuniêta przyczyna niewydolnoœci serca, to spadek pojemnoœci minutowej zwiêksza aktywnoœæ uk³adu adrenergicznego, który poprzez receptor β1

w sercu powoduje przyspieszenie jego czynnoœci, co pozwala w pewnym zakresie utrzymaæ pojemnoœæ minutow¹ na wystarczaj¹cym poziomie, jednak¿e kosztem zwiêkszonego wydatku energetycznego i zapotrzebowania miêœnia sercowego na tlen [1, 11, 12].

Poprzez zmniejszenie szkodliwego wp³ywu nad- miernego i przewlekle wzmo¿onego adrenergicznego pobudzenia miêœnia sercowego, beta-blokery po- woduj¹ zale¿ne od czasu korzystne zmiany w budo- wie i czynnoœci komór. Do innych, prawdopodobnie korzystnych dzia³añ tej grupy leków nale¿¹: zwolnienie rytmu serca, a wiêc spadek zapotrzebowania miêœnia sercowego na tlen i obni¿enie ciœnienia têtni- czego krwi, hamowanie uk³adu renina-angiotensy- na-aldosteron, a wiêc zahamowanie niekorzystnego procesu przebudowy miêœnia sercowego zwanego remodelingiem, prowadz¹cego do upoœledzenia czynnoœci skurczowej lewej komory oraz zmniejszenie czêstoœci wystêpowania arytmii nadkomorowych i komorowych [11].

Blokery receptorów adrenergicznych s¹ wykorzy- stywane równie¿ w leczeniu choroby wieñcowej serca od chwili, kiedy wykazano, ¿e stosowanie propra- nololu u pacjentów po zawale miêœnia sercowego istotnie zmniejsza œmiertelnoœæ. Istotnie zmniejsza- j¹ one zapotrzebowanie miêœnia sercowego na tlen, ponadto obserwuje siê zwolnienie czêstoœci akcji serca zarówno w spoczynku, jak i w warunkach obci¹-

¿enia wysi³kiem fizycznym. Uwa¿a siê, ¿e o skutecz- nej w aspekcie klinicznym blokadzie receptorów beta-adrenergicznych mo¿na mówiæ w wypadku, gdy osi¹gniête zosta³o docelowe têtno spoczynkowe rzê- du 50–60/min. Dzia³anie leku rozci¹ga siê równie¿

na fazê aktywnoœci ruchowej pacjenta, redukuj¹c ta- chykardiê powysi³kow¹ oraz zapobiegaj¹c nadmier- nemu wzrostowi ciœnienia têtniczego krwi. Wszystko to sprawia, ¿e chory mo¿e wykonywaæ wiêkszy wysi-

³ek przy zmniejszonym zapotrzebowaniu miêœnia sercowego na tlen; poprawa tolerancji wysi³ku wynosi œrednio 30–40%. Dodatkowo leki te wykazuj¹ w³aœciwoœci antyarytmiczne [1, 6]. Blokery recep- torów adrenergicznych s¹ lekami pierwszego rzutu w farmakoterapii stabilnej choroby wieñcowej. Po- winny byæ podawane chorym po przebytym zawale serca, u których nie ma przeciwwskazañ do ich zastosowania, poniewa¿ w œwietle doniesieñ naukowych ta w³aœnie populacja odnosi najwiêksze korzy- œci z takiego leczenia (znaczna redukcja ryzyka po- wtórnego zawa³u oraz nag³ej œmierci sercowej).

Bardzo wa¿ne jest równie¿ umiejêtne przerwanie terapii preparatami beta-adrenolitycznymi. Nigdy nie nale¿y odstawiaæ leku nagle, zw³aszcza gdy by³ poda-

(4)

wany w du¿ej dawce, poniewa¿ mo¿e to doprowa- dziæ do gwa³townego nasilenia dolegliwoœci steno- kardialnych, wyst¹pienia zawa³u serca lub nag³ego zgonu [1].

Na rynku farmaceutycznym w Polsce jest wiele preparatów inhibitorów receptorów adrenergicznych.

Celem niniejszego opracowania by³ systematyczny przegl¹d wiarygodnych badañ klinicznych i ocena efektów klinicznych stosowania bursztynianu metoprololu w leczeniu pacjentów z pierwotnym nadci- œnieniem têtniczym, niewydolnoœci¹ serca oraz choro- b¹ wieñcow¹ w porównaniu do innych wybranych preparatów z grupy beta-blokerów z klasycznym metoprololem (winian metoprololu) oraz karwedilolem.

Metody

Przegl¹d systematyczny przygotowano z wykorzystaniem kryteriów oceny wiarygodnoœci publikacji naukowych okreœlanych jako medycyna oparta na dowodach naukowych (Evidence Based Medicine – EBM). Punktem wyjœcia przeprowadzenia oceny efektywnoœci klinicznej w poszczególnych wskaza- niach by³ systematyczny przegl¹d medycznych baz danych [The Cochrane Controlled Trials Register (CENTRAL), Medline (Pubmed), Embase], w wyniku którego uzyskano pierwotne badania kliniczne, które oceniono wstêpnie pod k¹tem wiary- godnoœci (czyli zgodnoœci z zasadami prawid³owe- go przeprowadzania badañ klinicznych). Przeszu- kiwanie medycznych baz danych odby³o siê zgodnie z opracowan¹ strategi¹ wyszukiwania, korzystano równie¿ z piœmiennictwa zawartego w bibliografii odnalezionych publikacji medycznych, rêcznie prze- szukiwano spisy bibliografii zawartych w odnalezio- nych pe³nych tekstach publikacji (hand-searching);

wyszukiwania nie ograniczono czasowo. Interwen- cj¹ poddan¹ ocenie w opracowaniu by³o stosowanie bursztynianu metoprololu (inaczej: metoprolol o przed³u¿onym dzia³aniu, metoprolol CR). Kom- paratory, które wybrano do porównania skutecznoœci i bezpieczeñstwa w odniesieniu do bursztynianu metoprololu to winian metoprololu (metoprolol IR) oraz karwedilol.

Wyselekcjonowane badania kliniczne spe³niaj¹ce kryteria wiarygodnoœci oceniono nastêpnie pod k¹- tem przydatnoœci do analizy, brano pod uwagê obec- noœæ rozpatrywanych komparatorów w ramach jednego badania klinicznego (tzw. badanie ramiê w ra- miê, ang. head to head), a wiêc zapewniaj¹cego mo¿liwoœæ bezpoœredniego porównania metoprololu CR z klasycznym metoprololem lub karwedilolem w analizowanym wskazaniu.

Podczas przegl¹du systematycznego preferowa- no du¿e badania kliniczne z randomizacj¹, bezpo- œrednio porównuj¹ce okreœlone opcje terapeutyczne, poniewa¿ s¹ one najbardziej wiarygodnym Ÿród³em informacji na temat skutecznoœci klinicznej leków oraz profilu ich bezpieczeñstwa.

W przypadku braku wiarygodnych badañ klinicznych dotycz¹cych porównania bezpoœredniego pos³u¿ono siê metod¹ porównania poœredniego z wykorzystaniem tzw. wspólnego komparatora. Meto- da ta polega na poœrednim porównaniu efektywnoœci klinicznej dwóch substancji aktywnych, które oceniono w odrêbnych badaniach pierwotnych lub me- taanalizach, w których wykorzystano taki sam komparator (substancjê referencyjn¹) w grupach kontrolnych. W takiej sytuacji wspólny komparator stanowi³ rodzaj pomostu umo¿liwiaj¹cego odniesienie do siebie wyników badañ klinicznych dotycz¹- cych poœrednio porównywanych substancji aktywnych.

Metaanalizê wyników przeprowadzono w przypadku, gdy nie stwierdzono istotnej heterogenicz- noœci wyników i warunków przeprowadzenia po- szczególnych badañ. Jeœli badania kliniczne znacznie ró¿ni³y siê od siebie, nie przeprowadzono porówna- nia poœredniego, ograniczaj¹c siê do prezentacji wy- ników poszczególnych publikacji medycznych w ramach przegl¹du systematycznego.

Wyniki

Terapia nadciśnienia tętniczego

W ramach przeprowadzonego przegl¹du systematycznego odnaleziono 6 randomizowanych badañ klinicznych dotycz¹cych bezpoœredniego porówna- nia efektywnoœci klinicznej bursztynianu metoprololu oraz winianu metoprololu w leczeniu nadciœnie- nia têtniczego. Nie odnaleziono ¿adnych randomizowanych badañ klinicznych, w ramach których porównywano by bezpoœrednio bursztynian metoprololu z karwedilolem w leczeniu nadciœnienia têt- niczego. Z tego powodu przeprowadzono porówna- nie poœrednie tych dwóch preparatów z wykorzystaniem 10 wiarygodnych badañ klinicznych, dla których wspólnym komparatorem by³ atenolol. Cha- rakterystyka populacji, warunki przeprowadzenia badania oraz okres obserwacji, dla którego zbierano wyniki kliniczne, pozwoli³y na poœrednie porównanie badañ klinicznych dotycz¹cych stosowania metoprololu CR oraz karwedilolu w leczeniu pierwotnego nadciœnienia têtniczego.

(5)

Porównanie efektywności klinicznej bursztynianu metoprololu oraz winianu metoprololu w leczeniu pierwotnego nadciśnienia tętniczego

Czêœæ odnalezionych badañ klinicznych dotycz¹- cych efektywnoœci klinicznej bursztynianu metoprololu oraz winianu metoprololu w leczeniu nadciœnie- nia têtniczego wskazuje na wiêksz¹ skutecznoœæ kliniczn¹ preparatu o kontrolowanym uwalnianiu (metoprolol CR) w porównaniu z winianem metoprololu w odniesieniu do analizowanych w badaniach parametrów. Okaza³o siê, ¿e metoprolol CR ma du¿o wiêkszy wp³yw ni¿ winian metoprololu na obni¿enie wartoœci ciœnienia têtniczego krwi oraz czêstoœci akcji serca, zw³aszcza po wysi³ku [13, 14].

Na podstawie wyników dwóch kolejnych badañ klinicznych [15, 16] mo¿na stwierdziæ, ¿e metoprolol CR stosowany raz na dobê w dawce 50 mg by³ równie skuteczny w leczeniu nadciœnienia têtnicze- go, jak winian metoprololu, przy czym efekt sta³ego obni¿enia ciœnienia têtniczego krwi i jego optymal- nej kontroli uzyskano przy u¿yciu po³owy dawki metoprololu CR w porównaniu z konwencjonalnym preparatem metoprololu.

W jednym badaniu klinicznym nie wykazano istotnych ró¿nic miêdzy skutecznoœci¹ kliniczn¹ metoprololu o kontrolowanym uwalnianiu w dawce 100 mg a metoprololem w konwencjonalnej for- mie w dawce 100 mg przy stosowaniu tych beta-blo- kerów wraz z hydrochlorotiazydem [17]. Równie¿

inne doœwiadczenie kliniczne, w ramach którego po- równano skutecznoœæ metoprololu o kontrolowanym uwalnianiu i winianu metoprololu, nie wykaza³o istotnych ró¿nic miêdzy tymi preparatami [12].

Liczba pacjentów stosuj¹cych metoprolol o kontrolowanym uwalnianiu i winian metoprololu, w przypadku których stwierdzono odpowiedŸ na stosowa- ne leczenie, by³a taka sama w obu grupach.

Badania kliniczne [12, 14–17] odnalezione w ramach systematycznego przegl¹du sprowadza³y siê do okreœlenia odsetka chorych, w przypadku któ- rych dosz³o do normalizacji rozkurczowego ciœnie- nia têtniczego krwi (co zdefiniowano jako spadek wartoœci rozkurczowego ciœnienia têtniczego krwi poni¿ej 95 mmHg); zastosowanie we wszystkich analizowanych badaniach tego samego punktu koñ- cowego pozwoli³o na przeprowadzenie metaanalizy, obejmuj¹cej agregacjê raportowanych w tych badaniach wyników klinicznych.

Zagregowane wyniki badañ klinicznych dotycz¹- cych bezpoœredniego porównania bursztynianu metoprololu oraz winianu metoprololu pozwoli³y na obliczenie, ¿e odsetek pacjentów, u których dosz³o do normalizacji ciœnienia rozkurczowego jest

wy¿szy w przypadku zastosowania w leczeniu bursztynianu metoprololu zamiast winianu metoprololu, ró¿nica ta nie by³a jednak istotna statystycznie. Od- setek pacjentów, w przypadku których dosz³o do obni¿enia ciœnienia têtniczego krwi poni¿ej warto- œci 95 mmHg dziêki zastosowanej farmakoterapii, wynosi³ 69,2 vs 63,4% odpowiednio po zastosowa- niu bursztynianu metoprololu oraz winianu metoprololu. W przypadku analizowanego parametru iloraz szans (odds ratio – OR) wynosi 1,3, czyli pod- czas stosowania metoprololu CR prawdopodobieñ- stwo normalizacji ciœnienia têtniczego krwi by³o 1,3 raza wiêksze ni¿ podczas stosowania winianu metoprololu. Ryzyko wzglêdne (RR) w przypadku analizowanego parametru wynosi 0,84, czyli podczas stosowania metoprololu CR prawdopodobieñstwo braku obni¿enia ciœnienia rozkurczowego poni¿ej 95 mmHg w trakcie 6-tygodniowej terapii stanowi-

³o tylko 84% ryzyka, jakie istnieje podczas stosowania winianu metoprololu. Redukcja ryzyka wzglêd- nego (RRR) wynosi 0,16, a wiêc ryzyko braku obni-

¿enia ciœnienia rozkurczowego poni¿ej 95 mmHg podczas stosowania bursztynianu metoprololu zamiast winianu metoprololu zmniejsza siê o 16%. In- ny parametr – NNT – pozwala na okreœlenie liczby pacjentów, których w za³o¿onym czasie obserwacji nale¿y poddaæ terapii bursztynianem metoprololu zamiast winianem metoprololu, by uzyskaæ wyleczenie u jednego z nich. Parametr ten w przypadku analizowanych preparatów wynosi³ 17,2 dla terapii trwaj¹cej 6–8 tyg.

Nie uda³o siê odnaleŸæ badañ klinicznych, które udowodni³yby wp³yw podawania analizowanych preparatów na prawdopodobieñstwo wyst¹pienia efektów klinicznych, takich jak zgony z przyczyn ogólnych, zgony z przyczyn sercowo-naczyniowych, udary mózgu oraz zawa³y serca. Nie wykazano rów- nie¿ wp³ywu analizowanych preparatów na zu¿ycie nak³adów zwi¹zanych z leczeniem nadciœnienia têt- niczego, przede wszystkich na ryzyko i d³ugoœæ hospitalizacji.

Ocena bezpieczeñstwa wypad³a na korzyœæ bursztynianu metoprololu, okaza³o siê bowiem, ¿e czêstoœæ wystêpowania dzia³añ niepo¿¹danych jest mniejsza w przypadku zastosowania metoprololu CR w porównaniu z winianem metoprololu. Wybra- ne badania kliniczne [12, 14–17] sprowadza³y siê do oceny odsetka pacjentów, którzy zg³osili dzia³ania niepo¿¹dane, co pozwoli³o przeprowadziæ zbiorcz¹ analizê wyników dotycz¹cych tego parametru.

Po porównaniu odsetka pacjentów, u których wyst¹- pi³y dzia³ania niepo¿¹dane, okaza³o siê, ¿e czêstoœæ wystêpowania analizowanego parametru w grupach

(6)

badanych nie ró¿ni³a siê znacznie (odpowiednio w grupie badanej i kontrolnej: 40,7 vs 41,9%). Ry- zyko wzglêdne (RR) w przypadku analizowanego parametru wynosi 0,97, czyli podczas stosowania metoprololu CR czêstoœæ dzia³añ niepo¿¹danych stanowi tylko 97% ryzyka, jakie istnieje podczas stosowania konwencjonalnego metoprololu. Redukcja ryzyka wzglêdnego (RRR) wynosi 0,03, czyli 3%

ryzyka wyjœciowego wyst¹pienia dzia³añ niepo¿¹danych zosta³o usuniête dziêki zastosowaniu bursztynianu metoprololu zamiast winianu metoprololu.

Liczba pacjentów, których trzeba leczyæ metoprololem CR zamiast klasycznym metoprololem, aby w czasie 6–8 tyg. zmniejszyæ liczbê dzia³añ niepo-

¿¹danych (number needed to treat – NNT), wyno- si 83,3.

Porównanie efektywności klinicznej bursztynianu metoprololu oraz karwedilolu w leczeniu nadciśnienia tętniczego na podstawie porównania pośredniego (wspólny komparator – atenolol)

Po przeszukaniu medycznych baz danych okaza³o siê, ¿e nie ma badañ bezpoœrednio porównuj¹- cych efektywnoœæ kliniczn¹ metoprololu CR i karwedilolu w leczeniu nadciœnienia têtniczego.

Po przeanalizowaniu wyników wyselekcjonowanych badañ klinicznych, odpowiadaj¹cych za³o¿onym kryteriom, uda³o siê jednak dobraæ wspólny dla obu preparatów komparator – atenolol, co umo¿liwi³o wykonanie porównania poœredniego pomiêdzy bursztynianem metoprololu a karwedilolem w analizowanym wskazaniu.

Wybrane badania kliniczne [18–24] sprowadza-

³y siê do oceny odsetka pacjentów, u których ciœnie- nie rozkurczowe po rozpoczêciu leczenia by³o mniejsze lub równe 95 mmHg, co pozwoli³o prze- prowadziæ zbiorcz¹ analizê wyników dotycz¹cych tego parametru. Po odniesieniu do siebie odsetka pa- cjentów, u których ciœnienie rozkurczowe by³o mniejsze lub równe 95 mmHg, okaza³o siê, ¿e czê- stoœci wystêpowania analizowanego parametru w grupach badanych znacznie siê ró¿ni³y (odpowiednio przy leczeniu karwedilolem oraz burszty- nianem metoprololu: 71,4 vs 81%). Ryzyko wzglêd- ne (RR) w przypadku analizowanego parametru wynosi 0,67, czyli podczas stosowania metoprololu CR ryzyko braku obni¿enia ciœnienia rozkurczowego poni¿ej 95 mmHg w trakcie 6-tygodniowej terapii stanowi tylko 67% ryzyka, jakie istnieje podczas stosowania karwedilolu. Redukcja ryzyka wzglêdnego (RRR) wynosi 0,33, a wiêc ryzyko braku obni¿enia ciœnienia rozkurczowego poni¿ej 95 mmHg podczas stosowania bursztynianiu meto-

prololu zamiast karwedilolu zmniejsza siê o 33%.

Inny parametr: NNT pozwala na okreœlenie liczby pacjentów, których w za³o¿onym okresie obserwacji nale¿y poddaæ terapii bursztynianem metoprololu zamiast karwedilolem, by uzyskaæ wyleczenie u jednego z nich. Parametr ten w przypadku analizowanych preparatów wynosi³ 4,7 dla terapii trwaj¹- cej 6–8 tyg. Nie wykazano wp³ywu analizowanych preparatów na zu¿ycie nak³adów zwi¹zanych z leczeniem nadciœnienia têtniczego, przede wszystkich na ryzyko i d³ugoœæ hospitalizacji.

Przeprowadzona zosta³a analiza bezpieczeñstwa z wykorzystaniem danych dotycz¹cych czêstoœci dzia³añ niepo¿¹danych z porównywanych poœrednio badañ klinicznych [18–20, 22, 24]. Ocena bezpie- czeñstwa wypad³a na korzyœæ bursztynianu metoprololu, okaza³o siê bowiem, ¿e czêstoœæ wystêpo- wania dzia³añ niepo¿¹danych jest bardzo podobna w przypadku zastosowania tego leku w porównaniu z karwedilolem. Wybrane badania kliniczne [18–20, 22, 24] sprowadza³y siê do oceny odsetka pacjentów, którzy zg³osili dzia³ania niepo¿¹dane, co pozwoli³o przeprowadziæ zbiorcz¹ analizê wyników dotycz¹cych tego parametru. Po porównaniu odsetka pacjentów, u których wyst¹pi³y dzia³ania niepo-

¿¹dane, okaza³o siê, ¿e czêstoœæ wystêpowania analizowanego parametru w grupach badanych nie ró¿- ni³a siê znacznie (odpowiednio w grupie leczonej bursztynianem metoprololu oraz karwedilolem:

18,9 vs 22%). Ryzyko wzglêdne (RR) w przypadku analizowanego parametru wynosi 0,86, czyli podczas stosowania metoprololu CR czêstoœæ dzia³añ niepo-

¿¹danych stanowi tylko 86% ryzyka, jakie istnieje podczas stosowania karwedilolu. Redukcja ryzyka wzglêdnego (RRR) wynosi 0,14, a wiêc ryzyko wyst¹pienia dzia³añ niepo¿¹danych podczas stosowania bursztynianiu metoprololu zamiast karwedilolu zmniejsza siê o 14%. Liczba pacjentów, których trzeba leczyæ metoprololem CR zamiast klasycznym metoprololem, aby w czasie 6–8 tyg. zmniejszyæ liczbê dzia³añ niepo¿¹danych, wynosi 33,25.

Terapia niewydolności mięśnia sercowego

Porównanie efektywności klinicznej winianu metoprololu oraz bursztynianu metoprololu w leczeniu niewydolności mięśnia sercowego

W wyniku przegl¹du systematycznego medycznych baz danych odnaleziono jedno badanie kliniczne [25–42] dotycz¹ce zastosowania bursztynianu metoprololu w leczeniu niewydolnoœci serca oraz 2 doœwiadczenia kliniczne [43, 44], które dotycz¹ stosowania winianu metoprololu w tym wskazaniu.

(7)

Na podstawie lektury wymienionych badañ klinicznych mo¿na stwierdziæ, ¿e ró¿nice w metodach przeprowadzenia badañ oraz d³ugoœci okresu obserwacji, charakterystyki i liczebnoœci populacji czy mie- rzonych punktów koñcowych nie pozwalaj¹ na przeprowadzenie porównania poœredniego pomiêdzy bursztynianem a winianem metoprololu. Badanie MERIT obejmuje ponad 3 tys. pacjentów, u których wszechstronnie zbadano wp³yw podawania bursztynianu metoprololu na najwa¿niejsze pierwszorzêdo- we punkty koñcowe, w tym na ryzyko zgonu ze wszystkich przyczyn; stanowi wiêc ono bardzo silny dowód kliniczny na potwierdzenie efektywnoœci klinicznej bursztynianu metoprololu. Obserwowane w tym doœwiadczeniu wyniki kliniczne odnosi³y siê do d³ugiej obserwacji, trwaj¹cej œrednio 12 mies., maksymalnie 28,8 mies., pozwalaj¹c na obiektywne okreœlenie wszystkich efektów podawania leku w grupie pacjentów z niewydolnoœci¹ miêœnia sercowego.

W przypadku winianu metoprololu dwa odnalezione badania kliniczne obejmuj¹ ma³e lub bardzo ma³e populacje chorych (np. [43, 44]), co uniemo¿- liwi³o przeprowadzenie w czasie tych doœwiadczeñ prawid³owej randomizacji, co z kolei wp³ywa na obni¿enie wiarygodnoœci raportowanych wyników. Ob- serwacja w badaniach klinicznych dotycz¹cych winianu metoprololu trwa³a 6 mies., co trudno odnieœæ do znacznie d³u¿szego okresu obserwacji w badaniu MERIT. Kolejne zastrze¿enia dotycz¹ liczebnoœci (n=215 w badaniach dotycz¹cych winianu metoprololu oraz 3991 dla badania MERIT) i charakterystyki pacjentów. Populacja chorych z niewydolno- œci¹ serca oraz z chorob¹ niedokrwienn¹ serca nie mo¿e byæ porównywana z pacjentami uczestnicz¹- cymi w badaniu MERIT, bowiem wspó³towarzysze- nie choroby wieñcowej mo¿e istotnie zak³óciæ ewen- tualne porównanie skutecznoœci klinicznej i bezpie- czeñstwa bursztynianu metoprololu oraz winianu metoprololu.

Kolejny aspekt uniemo¿liwiaj¹cy odniesienie do siebie wyników badania klinicznego MERIT oraz badañ dotycz¹cych winianu metoprololu [43, 44] dotyczy raportowanych w badaniach punk- tów koñcowych. W przypadku badañ klinicznych dotycz¹cych winianu metoprololu wyniki obejmuj¹ parametry fizykochemiczne (surogaty) bez okreœle- nia wp³ywu tego metoprololu na redukcjê ryzyka wyst¹pienia wa¿nych klinicznie efektów. Natomiast w przypadku badania MERIT wyniki obejmuj¹ wszystkie najwa¿niejsze z klinicznego punktu wi- dzenia konsekwencje, wynikaj¹ce ze stosowania bursztynianu metoprololu.

Z powy¿szych powodów odst¹piono od poœred- niego porównania efektywnoœci klinicznej bursztynianu metoprololu oraz winianu metoprololu. Na- le¿y stwierdziæ, ¿e dowody na efektywnoœæ kliniczn¹ bursztynianu metoprololu s¹ znacznie silniejsze ni¿

w przypadku winianu metoprololu, co przemawia za wskazaniem bursztynianu metoprololu jako preparatu, który powinien byæ przede wszystkim stosowany w terapii chorych z niewydolnoœci¹ miêœnia sercowego.

Porównanie efektywności klinicznej bursztynianu metoprololu oraz karwedilolu w leczeniu niewydolności mięśnia sercowego

Systematyczny przegl¹d wiarygodnych badañ klinicznych, dotycz¹cych zastosowania karwedilolu w leczeniu niewydolnoœci miêœnia sercowego, w któ- rych ten beta-bloker porównywano z placebo stoso- wanym w grupie kontrolnej, wykaza³ umiarkowanie korzystny wp³yw stosowania tego leku w analizowanym wskazaniu.

W odnalezionych badaniach klinicznych udo- wodniono, ¿e karwedilol mo¿e wp³ywaæ na reduk- cjê ryzyka zgonu z przyczyn ogólnych oraz na zmniejszenie prawdopodobieñstwa hospitalizacji z przyczyn ogólnych czy z powodu zaostrzenia obja- wów sercowo-naczyniowych lub niewydolnoœci serca, nale¿y jednak zaznaczyæ, ¿e w ramach przegl¹- du systematycznego odnaleziono równie¿ takie badania kliniczne, które wskazuj¹ na brak istotnego wp³ywu podawania tego leku chorym z niewydolno- œci¹ serca. W doœwiadczeniach, w których bra³o udzia³ niewielu pacjentów [45–47], nie uda³o siê wykazaæ korzystnego wp³ywu podawania karwedilolu na ryzyko wyst¹pienia najwa¿niejszych pierw- szorzêdowych punktów koñcowych.

W celu porównania efektywnoœci klinicznej bursztynianu metoprololu oraz karwedilolu pos³u¿ono siê porównaniem poœrednim pomiêdzy badaniem MERIT a wybranymi doniesieniami naukowymi dotycz¹cymi zastosowania karwedilolu. Jednak wy- kazanie porównania poœredniego obwarowane jest pewnymi warunkami, dotycz¹cymi oceny tych sa- mych punktów koñcowych w zbli¿onych okresach obserwacji oraz podobnej charakterystyki pacjentów w analizowanych grupach; spe³nienie tych warunków umo¿liwia wykonanie porównania poœredniego. Prze- gl¹d dostêpnych wiarygodnych badañ klinicznych, które umo¿liwiaj¹ porównanie skutecznoœci klinicznej i bezpieczeñstwa bursztynianu metoprololu oraz karwedilolu, obejmuje badania kliniczne, które spe³- niaj¹ pewne za³o¿one kryteria, umo¿liwiaj¹ce odniesienie ich wyników do analizy badania MERIT.

(8)

Poniewa¿ wiêkszoœæ wyników badania MERIT odnosi siê do 12-miesiêcznej obserwacji, mo¿liwe jest porównanie wyników dotycz¹cych stosowania bursztynianu metoprololu z tymi doniesieniami, któ- re odnosz¹ siê do efektywnoœci klinicznej karwedilolu dla zbli¿onego okresu obserwacji. Oczywiœcie, wymaga to odniesienia do siebie tego samego rodza- ju efektów klinicznych. Warunki takiego porówna- nia poœredniego spe³niaj¹ wiêc te doœwiadczenia kliniczne dotycz¹ce karwedilolu w leczeniu niewydol- noœci serca, w których raportowane wyniki dotycz¹ obserwacji trwaj¹cej 12 mies., a charakterystyka pa- cjentów jest zbli¿ona do badania MERIT. Wœród odnalezionych badañ klinicznych najlepiej powy¿- sze kryteria spe³nia badanie kliniczne COPERNI- CUS, w którym raportowano w analogicznym okresie obserwacji podobne pierwszorzêdowe efekty koñcowe, jak w przypadku badania referencyjnego (MERIT). Szczególnie wskazane jest porównanie badania COPERNICUS z jedn¹ z podanaliz badania klinicznego MERIT [38], która dotyczy wy- ników badania w grupie chorych ze szczególnie na- silon¹ niewydolnoœci¹ miêœnia sercowego (pacjenci z frakcj¹ wyrzutow¹ lewej komory poni¿ej 25%).

Porównanie wyników klinicznych uzyskanych z subanalizy badania MERIT [38] wraz z wynika- mi badania COPERNICUS [48, 49] sugeruje wy- stêpowanie lepszych efektów klinicznych przy stosowaniu bursztynianu metoprololu zamiast karwedilolu w leczeniu niewydolnoœci miêœnia sercowego o znacznym zaawansowaniu (frakcja wyrzutowa

<25%). Okazuje siê, ¿e w odniesieniu do wszystkich badanych parametrów, które uda³o siê porów- naæ w ramach tych badañ klinicznych, wykazano korzystny trend do redukcji prawdopodobieñstwa wyst¹pienia obserwowanych zdarzeñ klinicznych w grupie chorych, u których zastosowano bursztynian metoprololu, w porównaniu z pacjentami leczonymi karwedilolem. Ryzyko zgonu w grupie, gdzie zastosowano bursztynian metoprololu lub karwedilol, wynosi³o odpowiednio 11,3 oraz 12% (ró¿- nica nie jest istotna statystycznie; p=0,758); hospitalizacja z przyczyn ogólnych mia³a miejsce w przypadku 35 oraz 38% chorych, odpowiednio po zastosowania bursztynianu metoprololu oraz karwedilolu (ró¿nica nieistotna statystycznie; p=0,37);

hospitalizacja z przyczyn zaostrzenia objawów choroby sercowo-naczyniowej mia³a miejsce w przypadku 25 oraz 28% chorych, odpowiednio w grupie leczonej bursztynianem metoprololu oraz karwedilolem (ró¿nica nieistotna statystycznie; p=0,23), podczas gdy w przypadku chorych leczonych bursztynianem metoprololu oraz karwedilolem ryzyko ho-

spitalizacji z powodu zaostrzenia objawów niewy- dolnoœci miêœnia sercowego wynosi³o odpowied- nio 15 vs 19% (wynik nieistotny statystycznie;

p=0,09).

Zestawiono wyniki kolejnej subanalizy badania MERIT [29], dotycz¹cej obserwacji prawdopodo- bieñstwa wyst¹pienia zdarzeñ klinicznych u pacjen- tów z niewydolnoœci¹ miêœnia sercowego, u których dosz³o równie¿ do epizodu zawa³u miêœnia sercowego, z efektami leczenia karwedilolem w podobnej grupie chorych – w ramach badania CAPRI- CORN [31–33]. W przypadku poœredniego zestawienia wyników tych badañ klinicznych nale¿y uwzglêdniæ fakt, ¿e efekty kliniczne w badaniu CAPRICORN raportowano dla 15-miesiêcznej obserwacji, podczas gdy w badaniu MERIT [29] ob- serwacja trwa³a œrednio 12 mies.

Na podstawie poœredniego zestawienia wyników analizowanych badañ klinicznych mo¿na stwierdziæ istotne ró¿nice w efektywnoœci klinicznej po zastosowaniu bursztynianu metoprololu oraz karwedilolu.

W przypadku ekstrapolowania wyników badania CAPRICORN z obserwacjê 15-miesiêcznej na 12-miesiêczn¹ oraz po odniesieniu tych wyników do efektów klinicznych obserwowanych w przypadku subanalizy badania klinicznego MERIT [29], stwierdzono istotn¹ statystycznie ró¿nicê co do ryzyka zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych (6 vs 9%) oraz co do prawdopodobieñstwa hospita- lizacji z przyczyn sercowo-naczyniowych (20 vs 23%) w grupach chorych z niewydolnoœci¹ serca i po zawale serca, leczonych odpowiednio bursztynianem metoprololu oraz karwedilolem.

Stwierdzono równie¿ korzystn¹ dla grupy leczonej bursztynianem metoprololu tendencjê dotycz¹c¹ redukcji ryzyka zgonu z przyczyn ogólnych oraz ryzyka hospitalizacji z powodu pogorszenia niewydol- noœci miêœnia sercowego, jednak ró¿nica pomiêdzy analizowanymi grupami chorych nie osi¹gnê³a istot- noœci statystycznej.

Terapia choroby wieńcowej

Porównanie efektywności klinicznej winianu metoprololu oraz bursztynianu metoprololu w leczeniu choroby niedokrwiennej serca

Odnalezione badania kliniczne dotycz¹ce efek- tywnoœci klinicznej bursztynianu metoprololu oraz winianu metoprololu w leczeniu choroby niedokrwiennej serca wskazuj¹ na zbli¿on¹ skutecznoœæ kliniczn¹ obu leków w odniesieniu do analizowanych w badaniach parametrów. Okaza³o siê, ¿e metoprolol CR ma bardzo zbli¿ony do winianu meto-

(9)

prololu wp³yw na redukcjê czêstoœci epizodów nie- dokrwiennych, obni¿enia odcinka ST w zapisie EKG oraz zu¿ycia nitrogliceryny u pacjentów z d³a- wic¹ piersiow¹. Mimo ¿e wykazano korzystny dla bursztynianu metoprololu trend w odniesieniu do badanych parametrów, to jednak w ¿adnym badaniu klinicznym nie uzyskano istotnej statystycznie ró¿nicy pomiêdzy analizowanymi preparatami.

Nie uda³o siê odnaleŸæ badañ klinicznych, które udowodni³yby wp³yw podawania analizowanych preparatów na prawdopodobieñstwo wyst¹pienia efektów klinicznych, takich jak zgony z przyczyn ogólnych, zgony z przyczyn sercowo-naczyniowych, udary mózgu oraz powtórne zawa³y serca. Nie wykazano równie¿ wp³ywu analizowanych preparatów na zu¿ycie nak³adów zwi¹zanych z leczeniem choroby niedokrwiennej serca, przede wszystkim na ryzyko i d³ugoœæ hospitalizacji.

Ocena bezpieczeñstwa wypad³a na korzyœæ bursztynianu metoprololu, okaza³o siê bowiem, ¿e czêstoœæ wystêpowania dzia³añ niepo¿¹danych jest znacznie mniejsza w przypadku zastosowania metoprololu CR w porównaniu z winianem metoprololu. Ogólnie w odniesieniu do badanych parametrów wykazano wy¿sz¹ efektywnoœæ kliniczn¹ bursztynianu metoprololu w porównaniu z winianem metoprololu w leczeniu choroby niedokrwiennej serca.

Porównanie efektywności klinicznej bursztynianu metoprololu oraz karwedilolu w leczeniu choroby niedokrwiennej serca na podstawie porównania pośredniego (wspólny komparator – nifedypina)

Po przeszukaniu medycznych baz danych okaza³o siê, ¿e nie ma badañ bezpoœrednio porównuj¹- cych efektywnoœæ kliniczn¹ metoprololu CR i karwedilolu w leczeniu choroby niedokrwiennej serca.

Po przeanalizowaniu wyników wyselekcjonowanych badañ klinicznych odpowiadaj¹cych za³o¿onym kryteriom uda³o siê dobraæ wspólny dla obu prepara- tów komparator – nifedypinê o przed³u¿onym uwalnianiu, co umo¿liwi³o wykonanie porównania po- œredniego.

Wybrane badania kliniczne [50, 51] sprowadza-

³y siê do oceny liczby ataków d³awicy na dzieñ, co pozwoli³o przeprowadziæ zbiorcz¹ analizê wyników dotycz¹cych tego parametru. Stwierdzono, ¿e czê- stoœæ wystêpowania ataków d³awicy w badaniu dotycz¹cym metoprololu CR i nifedypiny [50] wynosi odpowiednio 0,7 oraz 1,8, podczas gdy w przypadku badania, w którym stosowano karwedilol oraz nifedypinê [51]: 0,2 oraz 0,3 (ataki wystêpuj¹ce w ci¹gu dnia zmniejszy³y siê do œrednio 0,1/dzieñ w grupie stosuj¹cej karwedilol i 0,2/dzieñ w grupie

stosuj¹cej nifedypinê, natomiast w nocy by³a œred- nio 0,1 ataków d³awicy podczas stosowania zarów- no karwedilolu, jak i nifedypiny). Po porównaniu czêstoœci wystêpowania ataków d³awicowych w grupach kontrolnych okaza³o siê, ¿e jest ona zró¿nico- wana w grupach badanych (0,7 vs 1,2; ró¿nica istot- na statystycznie).

Ryzyko wzglêdne w przypadku analizowanego parametru wynosi 0,58, czyli podczas stosowania metoprololu CR ryzyko wyst¹pienia bólu wieñco- wego stanowi tylko 58% ryzyka, jakie istnieje podczas stosowania karwedilolu. Redukcja ryzyka wzglêdnego wynosi 0,42 a wiêc ryzyko pojawienia siê bólów d³awicowych podczas stosowania bursztynianiu metoprololu zamiast karwedilolu zmniejsza siê o 42%.

Nie odnaleziono badañ klinicznych, w których oceniono by wp³yw podawania bursztynianu metoprololu oraz karwedilolu na pierwszorzêdowe punkty koñcowe, takie jak zgony z przyczyn ogólnych, zgony z przyczyn sercowo-naczyniowych, incyden- ty sercowo-naczyniowe (udary mózgu, powtórne zawa³y serca). Nie wykazano równie¿ wp³ywu analizowanych preparatów na zu¿ycie nak³adów zwi¹zanych z leczeniem choroby niedokrwiennej serca, przede wszystkim na ryzyko i d³ugoœæ hospitalizacji.

Analiza bezpieczeñstwa nie zosta³a przeprowadzona, ze wzglêdu na brak danych dotycz¹cych czê- stoœci wystêpowania dzia³añ niepo¿¹danych w jednym z porównywanych poœrednio badañ klinicznych [51].

Wnioski i dyskusja

Beta-blokery stanowi¹ grupê leków stosowanych rutynowo w leczeniu pierwotnego nadciœnienia têt- niczego, niewydolnoœci miêœnia sercowego oraz choroby niedokrwiennej serca. Ich rola w terapii zosta-

³a potwierdzona w wielu randomizowanych badaniach klinicznych i znajduje odzwierciedlenie w zaleceniach zarówno American Heart Association (ACC), American College of Cardiology (ACC), jak i Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego (ESC) [1].

Szczególne korzyœci z zastosowania tej grupy le- ków wynikaj¹ z ich wielokierunkowego dzia³ania farmakologicznego: zmniejszaj¹ napiêcie uk³adu wspó³czulnego i obni¿aj¹ ciœnienie têtnicze krwi, zmniejszaj¹ zapotrzebowanie miêœnia sercowego na tlen poprzez zwolnienie akcji serca, a tak¿e zmniejszaj¹ szybkoœæ i zakres skracania w³ókien miêœniowych, ponadto poprawiaj¹ przep³yw wieñ- cowy przez wyd³u¿enie okresu rozkurczu i popra- wê przep³ywu w warstwie podwsierdziowej miêœnia

(10)

sercowego, dzia³aj¹ ochronnie na komórkê w warunkach niedokrwienia.

Trudno sobie obecnie wyobraziæ leczenie nadci- œnienia têtniczego, niewydolnoœci serca czy choroby wieñcowej bez beta-blokerów. Leki te wykazuj¹ bowiem bardzo korzystne dzia³anie i s¹ wrêcz niezbêd- ne u chorych z towarzysz¹c¹ cukrzyc¹ typu 2 (zw³aszcza u chorych po przebytym zawale), zabu- rzeniami rytmu oraz nadczynnoœci¹ tarczycy. Podob- nie jak diuretyki, inhibitory konwertazy angiotensyny i blokery kana³u wapniowego, beta-blokery stanowi¹ wiêc czêsto niemo¿liwy do zast¹pienia element terapii, której wymaga np. ok. 70% pacjentów chorych na nadciœnienie têtnicze.

Na rynku istnieje wiele preparatów z grupy beta- -blokerów, które wykazuj¹ niejednorodne cechy far- makologiczne o istotnym znaczeniu klinicznym, takie jak kardioselektywnoœæ (wybiórcze powinowac- two do receptorów beta-1 zlokalizowanych g³ównie w sercu), wewnêtrzna aktywnoœæ sympatykomime- tyczna (ISA) polegaj¹ca na s³abym dzia³aniu agoni- stycznym wobec receptorów beta przy zachowanej aktywnoœci antagonistycznej, w³aœciwoœci stabiliza- cji b³ony komórkowej, rozpuszczalnoœæ w t³uszczach (lipofilnoœæ) oraz hamowanie receptorów alfa lub zwiêkszanie produkcji tlenku azotu prowadz¹ce do wazodylatacji.

Celem niniejszej pracy by³ przegl¹d systematyczny badañ i ocena skutecznoœci klinicznej i bezpie- czeñstwa stosowania bursztynianu metoprololu w leczeniu pacjentów z pierwotnym nadciœnieniem têt- niczym, niewydolnoœci¹ serca oraz chorob¹ wieñcow¹, w porównaniu z klasycznym metoprolo- lolem (winian metoprololu) oraz karwedilolem.

W przeprowadzonym przegl¹dzie wykazano wy¿sz¹ efektywnoœæ kliniczn¹ bursztynianu metoprololu w porównaniu z winianem metoprololu w leczeniu nadciœnienia têtniczego. Odsetek pacjentów, u których dosz³o do obni¿enia rozkurczowego ci- œnienia têtniczego krwi poni¿ej wartoœci 95 mmHg dziêki zastosowanej farmakoterapii, wynosi³ 69,2 vs 63,4% odpowiednio w przypadku chorych leczo- nych bursztynianem metoprololu oraz winianem metoprololu. Iloraz szans wyniós³ 1,3, czyli podczas stosowania metoprololu CR prawdopodobieñstwo normalizacji ciœnienia têtniczego krwi by³o 1,3 raza wiêksze ni¿ podczas stosowania winianu metoprololu. Wyniki te œwiadcz¹ o lepszej i bardziej stabilnej blokadzie receptorów beta-adrenergicznych u pa- cjentów przyjmuj¹cych metoprolol o kontrolowanym uwalnianiu.

Wyniki przeprowadzonego przegl¹du przemawiaj¹ równie¿ na korzyœæ bursztynianu metoprololu

w porównaniu z karwedilolem w leczeniu pierwotnego nadciœnienia têtniczego. Nale¿y jednak do nich podchodziæ ostro¿nie, gdy¿ porównanie poœrednie ma mniejsz¹ si³ê wiarygodnoœci od porównania bez- poœredniego, którego jednak dla obu preparatów nie odnaleziono. Bursztynian metoprololu okazuje siê bardziej skuteczny w leczeniu nadciœnienia têtnicze- go ni¿ karwedilol, ale na podstawie odnalezionych i przeanalizowanych badañ nie mo¿na okreœliæ, w jaki sposób wp³ywa on na œmiertelnoœæ oraz inne wa¿- ne klinicznie efekty leczenia. Natomiast korzystn¹ cech¹ tego porównania poœredniego jest mo¿liwoœæ wykonania analizy czêstoœci dzia³añ niepo¿¹danych, drugiego obok skutecznoœci klinicznej komponentu, sk³adaj¹cego siê na pe³ny obraz efektywnoœci klinicznej.

Zestawienie wyników badania MERIT oraz badania COPERNICUS, przeprowadzonych wœród pacjentów z niewydolnoœci¹ serca, wskazuje, ¿e zastosowanie obu leków w odniesieniu do najwa¿niej- szego punktu koñcowego – ryzyka zgonu z przyczyn ogólnych – przynosi zbli¿one efekty kliniczne, co przemawia za wnioskiem, ¿e zastosowanie obu leków w leczeniu niewydolnoœci serca wi¹¿e siê z podobn¹ skutecznoœci¹ kliniczn¹. Prawdopodobieñstwo hospitalizacji w przypadku grupy pacjentów leczonych bursztynianem metoprololu jest istotnie mniejsze ni¿

w przypadku leczenia karwedilolem; prawdopodo- bieñstwo hospitalizacji z powodu niewydolnoœci miê- œnia sercowego jest mniejsze w przypadku grupy chorych leczonych karwedilolem w porównaniu z terapi¹ bursztynianem metoprololu, natomiast potrze- ba hospitalizacji z powodu niewydolnoœci miêœnia sercowego jest mniejsza w przypadku grupy chorych leczonych bursztynianem metoprololu w porówna- niu z terapi¹ karwedilolem. Ocena czêstoœci wystê- powania dzia³añ niepo¿¹danych wskazuje na to, ¿e migotanie przedsionków, zaostrzenie choroby wieñ- cowej czy bradykardia wystêpuj¹ czêœciej podczas terapii karwedilolem, natomiast zaostrzenie niewydol- noœci miêœnia sercowego ma miejsce czêœciej w czasie terapii bursztynianem metoprololu w porównaniu z leczeniem karwedilolem; oba preparaty wp³ywaj¹ w podobnym stopniu na zmniejszenie ryzyka wyst¹- pienia zawa³u miêœnia sercowego u badanych pacjen- tów. Ogólnie na podstawie wyników powy¿szych ba- dañ klinicznych mo¿na stwierdziæ, ¿e bursztynian metoprololu ma wiêksz¹ efektywnoœæ kliniczn¹ ni¿

karwedilol w leczeniu chorych z niewydolnoœci¹ miê- œnia sercowego.

Wyniki analizy przemawiaj¹ równie¿ na korzyœæ bursztynianu metoprololu w leczeniu choroby niedokrwiennej serca. Bursztynian metoprololu okazu-

(11)

je siê skuteczniejszy w zwalczaniu objawów d³awicowych ni¿ karwedilol, ale na podstawie odnalezionych i przeanalizowanych badañ nie mo¿na okreœliæ, w jaki sposób wp³ywa on na œmiertelnoœæ oraz inne wa¿ne klinicznie efekty leczenia. Dodatkowym ogra- niczeniem tego porównania poœredniego jest brak analizy czêstoœci dzia³añ niepo¿¹danych, drugiego obok skutecznoœci klinicznej komponentu sk³adaj¹- cego siê na pe³ny obraz efektywnoœci klinicznej.

Podsumowuj¹c, bursztynian metoprololu w po- równaniu z winianem metoprololu i karwedilolem stanowi bardzo skuteczn¹ opcjê terapeutyczn¹ u chorych z nadciœnieniem têtniczym, z przewlek³¹ nie- wydolnoœci¹ serca, a tak¿e ze stabiln¹ chorob¹ wieñ- cow¹. Pacjenci przyjmuj¹cy ten lek odnosz¹ znaczne korzyœci z obni¿enia ciœnienia têtniczego krwi, mniejszej czêstoœci hospitalizacji z powodu nasilenia objawów niewydolnoœci miêœnia sercowego oraz zmniejszenia nasilenia objawów d³awicowych w przebiegu choroby niedokrwiennej serca.

Piśmiennictwo

1. Aktualne (2004) stanowisko ekspertów European Society of Cardiology: Blokery receptora adrenergicznego β. Medy- cyna Praktyczna 2004; 10: 31-71.

2. Ablad B, et al. Metoprolol. In: Pharmacological and Bio- chemical Properties of Drug Substances. Vol. 2. Goldberg ME (ed.). American Pharmaceutical Association, Washing- ton DC, 1979; p. 168-227.

3. Indeks leków Medycyny Praktycznej. Kraków, 2005.

4. Zasady postêpowania w nadciœnieniu têtniczym. Stanowisko Polskiego Towarzystwa nadciœnienia Têtniczego 2003. War- szawa 2003.

5. 2003 European Society of Hypertension – European So- ciety of Cardiology Guidelines for the management of arte- rial hypertension. J Hypertens 2003; 21: 1011–53.

6. Kokot F i wsp. Choroby wewnêtrzne. Warszawa 2002; 98- 122.

7. Herold G i wsp. Medycyna wewnêtrzna. Warsza- wa 2000; 232-62.

8. Zdrojewski T, Bandosz P, Szpakowski P i wsp. Ocena wybranych problemów dotycz¹cych rozpowszechniania i terapii nadciœnienia têtniczego w Polsce na podstawie badania NATPOL III PLUS. W: Wiêcek A, Kokot F (red.). Po- stêpy w nefrologii i nadciœnieniu têtniczym. T. II. Medycy- na Praktyczna, Kraków 2003.

9. Kawecka-Jaszcz K, Bilo G. Zapobieganie sercowo-naczynio- wym powik³aniom nadciœnienia w œwietle nowych progra- mów badawczych. Pol Prz Kardiol 2002; 4 (supl. 2): 9-12.

10. Hunt SA, Baker, DW, Chin MH, et al. ACC/AHA guidelines for the evaluation and management of chronic heart failure in the adult: executive summary. A report of the Ame- rican College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee to revise the 1995 Guidelines for the Evaluation and Management of Heart Failure). J Am Coll Cardiol 2001; 38: 2101-13.

11. Gattis W. Metoprolol CR/XL in the treatment of chronic heart failure. Pharmacotherapy 2001; 21: 604-13.

12. Cohen Solal A, Jondeau G. Beneficial effects of carvedilol on angiotensin- converting enzyme activity and renin pla- sma level in patients with chronic heart failure. Eur J Heart Fail 2004; 6: 463-6

13. Cohn J, and Veterans Administrator Cooperative study Gro- up. Heart Failure with normal Ejection Fraction. The V- HeFT Study. Circulation 1990; 81: III48.

12. Omvik P, Leer J, Istad H, et al. Equal efficacy and impro- ved tolerability with 50 mg controlled-release metoprolol compared with 100 mg conventional metoprolol in hypertensive patients. Am J Ther 1994; 1: 65-73.

13. Houtzagers JJ, Smilde JG, Creytens G, et al. Efficacy and tolerability of a new controlled-release formulation of metoprolol: a comparison with conventional metoprolol tablets in mild to moderate hypertension. Eur J Clin Pharmacol 1988; 33: S39-S44.

14. Ryden L, Kristensson BE, Westergren G. Effect of controlled-release metoprolol on blood pressure and exercise heart rate in hypertension: a comparison with conventional tablets.

Eur J Clin Pharmacol 1988; 33 (suppl.): S33-7.

15. Scholze J, Klein G. Equivalent blood pressure reduction and tolerability with controlled realese metoprolol 50 mg once daily and conventional metoprolol 50 mg twice daily.

Clin Drug Invest 1996, 11: 331-8.

16. Carruthers G, et al. A comparison of a controlled release (CR/ZOK) formulation of metoprolol, once daily, with conventional metoprolol tablets, twice daily, in mild to moderate hypertension. J Clin Pharmacol 1990; 30 (suppl. 2): S61-5.

17. Leikersfeldt L, et al. Efficacy and tolerability of a fixed com- bination of metoprolol CR/ZOK 100 mg and hydrochlorothiazide (HCT) 12.5 mg in comparison with the fixed com- bination of metoprolol and HCT. J Clin Pharmacol 1990;

30 (suppl. 2): S78-81.

18. Ruilope LM. Comparison of a new vasodilating beta-blocker, carvedilol, with atenolol in the treatment of mild to moderate essential hypertension. Am J Hypertens 1994; 7:

129-36.

19. Young PH. A comparison of carvedilol with atenolol in the treatment of mild-to-moderate essential hypertension. INT- -CAR-07 (U.K.) Study Group. J Cardiovasc Pharmacol

1992; 19 (suppl. 1): S82-5.

20. van der Does R, et al. Efficacy and safety of carvedilol in comparison with atenolol in hypertensive patients pretreated with hydrochlorothiazide. Eur J Clin Pharmacol 1990; 38 (suppl. 2): S147-52.

21. Dahlof F, et al. No difference in general well-being during antihypertensive treatment with atenolol or metoprolol CR.

Ann Clin Res 1988; 20 (suppl. 48): 42-50.

22. Chen MF, Yang CY, Chen WJ, et al. A double-blind comparison of once-daily metoprolol controlled-release and atenolol in the treatment of Chinese patients with mild to moderate hypertension. Cardiovasc Drugs Ther 1995; 9: 401-6.

23. Dimenas E, Dahlof C. Tolerability and well-being with metoprolol in a controlled release (CR/ZOK) formulation: a review article. J Clin Pharmacol 1990; 30 (suppl. 2): S92-7.

24. Klein G, Berger J, Olsson G, et al. A double-blind comparison of metoprolol CR/ZOK 50 mg and atenolol 50 mg once daily for uncomplicated hypertension. J Clin Pharmacol

1990; 30 (suppl. 2): S72-7.

25. Fagerberg B. Effect of metoprololu XL in chronic heart failure: metoprololu Xl Randomised Intervention Trial in Congestive Heart Failure (MERIT-HF). The Lancet

1999; 353: 2001-7.

(12)

26. Fagerberg B. Rationale, design, and organization of the metoprololu CR/XL randomized intervention trial in heart failure (MERIT-HF): The International Steering Committee in behalf of the MERIT-HF Study Group. Am J Cardiol 1997; 80: 54J-58J.

27. Hjalmarson A, Fagerberg B. MERIT-HF mortality and morbidity data. Basic Res Cardiol 2000; 95 (suppl. 1): I/98- I/103.

28. Wikstrand J. MERIT-HF – description of the trial. Basic Res Cardiol 2000; 95 (suppl. 1): I/90-I/97.

29. Janosi A, Ghali JK, Herlitz J, et al. Metoprolol CR/XL in postmyocardial infarction patients with chronic heart failure: Experiences from MERIT-HF. Am Heart J

2003; 146: 721-8.

30. Deedwania PC, Giles TD, Klibaner M, et al. MERIT-HF Study Group. Efficacy, safety and tolerability of metoprololu CR/XL in patients with diabetes and chronic heart failure: experiences from MERIT-HF. Am Heart J 2005: 149: 159-67.

31. Goldstein S. Clinical studies on beta blockers and heart failure preceding the MERIT-HF trial. Am J Cardiol 1997; 80: 50J-53J.

32. Deedwania PC, Gottlieb S, Ghali JK, et al., MERIT-HF Study Group. Efficacy, safety and tolerability of β-adrener- gic blockade with metoprolol CR/XL in elderly patients with heart failure. Eur Heart J 2004; 25: 1300-9.

33. Herlitz J, Wikstrand J, Denny M, et al., MERIT-HF study group. effects of metoprolol CR/XL on mortality and hospitalizations in patients with heart failure and history of hypertension. J Card Fail 2002; 8: 8-14.

34. Wedel H, Demets D, Deedwania PC, et al., MERIT-HF Study Group. Challenges of subgroup analyses in multina- tional clinical trials: Experiences from the MERIT-HF trial. Am Heart J 2001; 142: 502-11.

35. Fagerberg B. Screening, endpoint classification, and safety monitoring in the metoprolol CR/XL Randomised Inte- rvention Trial in Congestive Heart Failure (MERIT-HF).

Eur J Heart Fail 2000; 2: 315-24.

36. Gottlieb SS, Fisher ML, Kjekshus J, et al. MERIT-HF Investigators. Tolerability of β-blocker initiation and titration in the Metoprolol CR/XL Randomized Intervention Trial in congestive heart failure (MERIT-HF). Circulation 2002; 105: 1182-8.

37. Ghali JK, Pina IL, Gottlieb SS, et al., MERIT-HF Study Group. Metoprolol CR/XL in female patients with heart failure: analysis of the experience in Metoprolol Extended- -Release Randomized Intervention Trial In Heart Failure (MERIT-HF). Circulation 2002; 105 (13): 1585-91.

38. Goldstein S, Hjalmarson A. The mortality effect of metoprolol CR/XL in patients with heart failure: Results of the MERIT-HF Trial. Clin Cardiol 1999; 22 (suppl 5): V/30- V/35.

39. Hjalmarson A, Goldstein S, Fagerberg B, et al. Effects of controlled-release metoprolol on total mortality, hospitalizations, and well-being in patients with heart failure:

the metoprolol CR/XL Randomized Intervention Trial in congestive heart failure (MERIT-HF). MERIT-HF Study Group. JAMA 2000; 283: 1295-302.

40. Wikstrand J, Hjalmarson A, Waagstein F, et al. Dose of metoprolol CR/XL and clinical outcomes in patients with heart failure: analysis of the experience in metoprolol CR/XL randomized intervention trial in chronic heart failure (MERIT-HF). J Am Coll Cardiol 2002; 40: 491-8.

41. Goldstein S, Fagerberg B, Hjalmarson A, et al. Metoprolol controlled release/extended release in patients with severe heart failure: analysis of the experience in the MERIT-HF study. J Am Coll Cardiol 2001; 38: 932-8.

42. Herlitz J, Wikstrand J, Denny M, et al. MERIT-HF Stu- dy Group. Effects of metoprolol CR/XL on mortality and hospitalizations in patients with heart failure and history of hypertension. J Card Fail 2002; 8: 8-14.

43. Waagstein F, Stromblad O, Andersson B. Increased ejection fraction and reversed remodeling after long- term treatment with metoprolol in congestive heart failure: a randomized, stratified, double-blind, placebo-controlled trial in mild to moderate heart failure due to ischemic or idiopathic dilated cardiomyopathy. Eur J Heart Fail 2003; 5: 679- 91.

44. Fisher ML, Gottlieb SS. beneficial effects of metoprolol in heart failure associated with coronary artery disease: a randomized trial. J Am Coll Cardiol 1994; 23: 943-50.

45. Randomised, placebo-controlled trial of carvedilol in patients with congestive heart failure due to ischaemic heart disease. Australia/New Zealand Heart Failure Research Collaborative Group. Lancet 1997; 349: 375-80.

46. Packer M, Colucci WS, Sackner-Bernstein JD, et al. Do- uble-blind, placebo-controlled study of the effects of carvedilol in patients with moderate to severe heart failure. The PRECISE Trial. Prospective Randomized Evaluation of Carvedilol on Symptoms and Exercise. Circulation 1996;

94: 2793-9.

47. Cohn JN, Fowler MB, Bristow MR, et al. Safety and efficacy of carvedilol in severe heart failure. The U.S. Carvedi- lol Heart Failure Study Group. J Card Fail 1997; 3: 173-9.

48. Fowler MB. Carvedilol prospective randomized cumulative survival (COPERNICUS) trial: carvedilol in severe heart failure. Am J Cardiol 2004; 93: 35B-9B.

49. Packer M, Fowler MB, Roecker EB, et al. Effect of carvedilol on the morbidity of patients with severe chronic heart failure. results of the carvedilol prospective randomized cumulative survival (COPERNICUS) study.

Circulation 2002; 106: 2194-9.

50. Ardissino D, Savonitto S, Egstrup K, et al. transient my- ocardial ischemia during daily life in rest and exertional pectoris and comparison of effectiveness of metoprolol versus nifedipine. Am J Cardiol 1991; 67: 946-52.

51. van der Does R, Eberhardt R, Derr I, et al. Treatment of chronic stable angina with carvedilol in comparison with nifedipine s.r. Eur Heart J 1991; 12: 60-4.

lek. Paweł Kawalec Instytut Zdrowia Publicznego Wydział Ochrony Zdrowia Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego dyrektor Instytutu Zdrowia Publicznego prof. dr hab. med. Stanisława Golinowska Centrum HTA

lek. Ewa Borek lek. Anna Szczuka Astra Zeneca Polska