Watson-Marlow o wyzwaniach związanych
z produkcją biofarmaceutyków w porównaniu z wytwarzaniem cząsteczek tradycyjnych
wmftg.com
© 2021 Watson-Marlow Fluid Technology Group
SPIS TREŚCI
Wąskie gardła produkcji – czym są?
Przeciwciała monoklonalne na ratunek Zwiększanie, intensyfikacja, utrzymanie Utrzymanie wysokiej jakości produktu
Jak pokonać raka dzięki lekom biopodobnym – studium przypadku Rosnąca popularność leków biopodobnych
Współpraca w obliczu podwójnego zagrożenia Bibliografia
3 4 6 8 10 11 12 13
W ostatnich latach następuje gwałtowny rozwój branży produkcji biofarmaceutyków – nowatorskich leków umożliwiających precyzyjne leczenie najczęściej występujących chorób. Wspomagają one starzejące się społeczeństwa na całym świecie i dają nadzieję na wyleczenie takich chorób, jak choroby serca, nowotwory, choroba Alzheimera, cukrzyca i reumatoidalne zapalenie stawów.
Biofarmaceutyki to szansa na precyzyjne leczenie pacjentów; dają mniej efektów ubocznych i stanowią pierwszy krok ku spersonalizowanej medycynie, która jako dziedzina jest na wczesnym etapie rozwoju. Czego potrzebuje ta nowa branża, jakich narzędzi i struktur, by w pełni wykorzystywać swój potencjał? Co zrobić, by nie tworzyły się „wąskie gardła” blokujące produkcję biofarmaceutyków?
Zdaniem Jima Sanforda, menedżera ds. sektora biofarmaceutycznego w Watson-Marlow Fluid Technology Group, aby w pełni korzystać z możliwości biofarmaceutyków, należy zwiększyć zdolność produkcyjną, zintensyfikować procesy produkcyjne i podnieść jakość wytwarzanych produktów.
Według szacunków rynek biofarmaceutyków będzie rósł w gwałtownym tempie i w roku 2026 osiągnie poziom 580,5 mld dol. (około 513,5 mld euro)1. Od chwili wejścia na rynek w 1982 roku pierwszej wytwarzanej biologicznie ludzkiej insuliny, preparatu Humulin, stale rosną inwestycje w badania nad biofarmaceutykami oraz w ich produkcję – liderami są USA i Europa Zachodnia. Przez ten okres laboratoria musiały sprostać problemom, jakie
przysparza produkcja biofarmaceutyków: w porównaniu z lekami drobnocząsteczkowymi biofarmaceutyki mają większe rozmiary i są bardziej złożone, a w ich produkcji wykorzystuje się organizmy żywe. I chociaż poczyniono znaczne postępy technologiczne wspierające rozwój biofarmaceutyków, potrzeba jeszcze wiele pracy, by rozwinąć tę branżę. W ograniczeniu ryzyka procesów biotechnologicznych i zwiększeniu wydajności produkcji znaczącą rolę odegrała technologia jednorazowego użytku, rozkwit branży biofarmaceutycznej będzie jednak możliwy dzięki dalszej trwałej, międzysektorowej współpracy.
WĄSKIE GARDŁA PRODUKCJI – CZYM SĄ?
2026
$581 mld
$578 mld
$580 mld
$579 mld
$580.5 mld
Rozwój biofarmaceutyków nie oznacza końca preparatów drobnocząsteczkowych. Analiza tempa
wydawania pozwoleń na produkcję leków drobnocząsteczkowych i biofarmaceutyków przez amerykańską Agencję Żywności i Leków (FDA) dowodzi, że liczba nowych substancji czynnych stale rośnie w obu kategoriach; według ośrodka oceny i badań nad lekami FDA złożona stopa wzrostu rocznego w ostatniej dekadzie wyniosła 10%2,3.
Zapotrzebowanie istnieje na oba typy produktów, ale biofarmaceutyki to coś innego niż produkowane i stosowane na masową skalę leki. Biofarmaceutyki umożliwiają precyzyjne, wysoce indywidualne i niezwykle wydajne leczenie chorób. Pozwalają nie tyle leczyć, ile wyleczyć pacjenta.
Obecnie widać ogromne sukcesy w zastosowaniu przeciwciał monoklonalnych w terapii nowotworów, choroby Crohna czy choroby Alzheimera. Mechanizm ich działania polega na aktywacji układu
odpornościowego w celu niszczenia chorych komórek. Na światowym rynku jest już ponad 100 zatwierdzonych terapii z zastosowaniem przeciwciał monoklonalnych i ciągle pojawiają się nowe (np.
2020 roku rynek przeciwciał monoklonalnych w Ameryce Łacińskiej osiągnął wartość 4,46 mld dol. i ma wzrosnąć do 7,01 mld w roku 2025). Wciąż pozostaje jednak pytanie: jak najlepiej wykorzystać tę metodę leczenia i jednocześnie ograniczyć gigantyczne koszty oraz uprościć intensywny i skomplikowany proces produkcji?
W przypadku wysoce złożonych metod leczenia bazujących na wielocząsteczkowych preparatach – od przeciwciał monoklonalnych, interleukin i szczepionek leczniczych do nowo opracowywanych terapii komórkowych i genetycznych – nie można stosować tych samych metod produkcji, co w przypadku ich odpowiedników opartych na preparatach drobnocząsteczkowych. Praca na żywych komórkach, przy jednoczesnej potrzebie zapewnienia wysokiej jakości i sterylności leków, wymaga innego podejścia do produkcji. Czynniki wzrostu i produkty końcowe są bowiem bardziej wrażliwe na agregację i degradację (w wyniku wrażliwości na temperaturę lub światło), zapewnić też należy trwały i wytrzymały sprzęt.
W miarę rozwoju nowych leków i metod ich
podawania pojawiają się natomiast nowe wyzwania – są związane z kluczowymi etapami procesu
biotechnologicznego i procesu napełniania. Ponieważ produkty końcowe są zróżnicowane, procesy muszą być ściśle regulowane i testowane, co wymusza nowe podejście do zapewnienia jakości. Wszystkie te problemy stanowią nowy obszar możliwości
i pułapek. Można sobie z nimi poradzić, wyłącznie stosując podejście oparte na współpracy.
PRZECIWCIAŁA MONOKLONALNE
NA RATUNEK
istockphoto.com
ZWIĘKSZANIE, INTENSYFIKACJA, UTRZYMANIE
Aby sprostać przyszłym wymaganiom związanym z produkcją leków biologicznych, konieczne jest wykorzystanie strategii wielokierunkowej.
Zwiększanie zdolności produkcyjnych
Według prognoz do 2023 roku zdolności produkcyjne leków biologicznych wzrosną o 45%, osiągając wartość 6 400 000 litrów (dla porównania w 2018 roku było to 4 400 000 litrów4). Ponieważ jednak każdego roku popyt na te leki rośnie o 10%, obecne plany wzrostu nie sprostają przyszłemu zapotrzebowaniu. Dodatkowo za ponad połowę produkcji odpowiada USA, a 93% przeciwciał
monoklonalnych produkowanych jest w USA i Europie. Potrzeba zwiększenia mocy produkcyjnych jest więc oczywista.
Rynek biofarmaceutyków, jak również akceptacja innowacyjnych terapii z ich wykorzystaniem,
nieustannie rośnie. Wynika to: ze wzrostu oczekiwanej długości życia ludzi na całym świecie, ze wzrostu średniego wynagrodzenia na wielu rynkach wschodzących i zwiększania się liczby przypadków chorób przewlekłych, szczególnie w regionie Azji-Pacyfiku i w Ameryce Łacińskiej, m.in. wskutek prowadzenia bardziej „miejskiego” trybu życia i mniejszej ilości ruchu5. Do zwiększenia zachorowań m.in. na cukrzycę i nowotwory prowadzi zaś coraz częstsza wśród ludzi otyłość6. Wysokie nakłady inwestycyjne i surowe wymogi regulacyjne powodują jednak, że terapie z użyciem biofarmaceutyków są nadal kosztowne, a przez to dostęp do nich jest ograniczony.
Główni inwestorzy w biofarmaceutyki obecnie lokują kapitał na wybranych rynkach wschodzących.
Państwa i organizacje mające doświadczenie w tej sferze planują też silniej wejść na takie rynki, jak Azja-Pacyfik, Afryka, Ameryka Południowa, a także Europa Wschodnia i Rosja. Oferując niższą cenę
Pompa perystaltyczna Watson-Marlow 530
za produkt, zwiększą sprzedaż, dzięki czemu wzrośnie produkcja leków biopodobnych. Taka strategia ma na celu zaspokojenie zapotrzebowania na biofarmaceutyki w krajach rozwijających się. W związku z powyższym wielu dostawców dla biofarmacji, takich jak Watson Marlow Fluid Technology Group (WMFTG), rozwija już działalność na całym świecie, wspierając opracowywanie i dystrybucję nowatorskich biofarmaceutyków i leków biopodobnych w skali regionalnej.
Intensyfikacja procesów
Intensyfikacja procesów produkcyjnych, jako cel sam w sobie, a także jako droga ku zastosowaniu procesów biotechnologicznych typu ciągłego, zwiększy możliwość szerokiego stosowania
biofarmaceutyków. W miarę intensyfikacji dostrzec można „wąskie gardła”, które blokują produkcję, i je eliminować, dzięki czemu system produkcji staje się sprawniejszy i bardziej wydajny. Opublikowany niedawno przez firmę analityczną BioPlan Associates doroczny raport poświęcony produkcji
biofarmaceutyków i zdolności produkcyjnych branży pokazuje dużą popularność takiego podejścia: aż 37% respondentów zamierza wypróbować innowacyjne urządzenia stosowane na etapie izolacji i oczyszczania produktu (downstream), takie jak sprzęt do oczyszczania i chromatografii7. Z kolei 33%
z nich zamierza również wypróbować nowatorskie urządzenia wykorzystywane z przemysłową hodowlą mikroorganizmów (upstream), takie jak sprzęt do perfuzji. 45% respondentów z USA koncentruje się na usprawnianiu technologii downstream – to więcej niż w Europie Zachodniej, gdzie zadeklarowało tak 33%
respondentów. Wynik ten dowodzi wiodącej roli USA w tej dziedzinie. Potwierdza to również fakt, że 42%
respondentów z Europy Zachodniej określiło downstream jako obszar sprawiający problemy – podczas gdy w USA takiej odpowiedzi udzieliło zaledwie 28% ankietowanych.
Podejściu temu towarzyszy skalowanie wytwarzania leków, czyli przejście od pracy w laboratorium do produkcji masowej. Oczekuje się, że w celu osiągnięcia wymaganych zdolności produkcyjnych będą raczej funkcjonować równoległe, niewielkie systemy produkcyjne wykorzystujące procesy ciągłe –
w przeciwieństwie do ogromnych systemów wsadowych zwykle stosowanych w produkcji preparatów drobnocząsteczkowych
UTRZYMANIE WYSOKIEJ JAKOŚCI PRODUKTU
Technologie jednorazowego użytku wspierają rozwój rynku biofarmaceutyków. Dzięki sterylności i możliwości szybkiej wymiany komponentów firmy zaczynają je stosować do budowy ścieżek przepływu płynów w celu rozwiązania problemu wydajności produkcji biofarmaceutyków.
Podczas produkcji biofarmaceutyków kluczowe jest ograniczenie zanieczyszczeń mikrobiologicznych i wyeliminowanie z produktu końcowego cząstek obcych i endotoksyn. Technologia jednorazowego użytku już dziś jest stosowana w nowatorski sposób; choć poszczególne komponenty są jednorazowego użytku, w ramach procesu ciągłego ten „jednorazowy użytek” może się rozciągać na długie miesiące. W celu ograniczenia ryzyka i zagwarantowania odpowiednich parametrów sprzętu, firma WMFTG testuje portfolio ścieżek przepływu płynów, aby sprostać ewoluującym wymogom związanym z ich funkcjonowaniem. Choć w tym obszarze brak jest uregulowań dotyczących technologii jednorazowego użytku, dzięki współpracy z innymi dostawcami, firmami biofarmaceutycznymi i urzędami regulacyjnymi sama definiuje najlepsze praktyki w tym zakresie. W ramach organizacji Bio-Process Systems Alliance BPSA i SPP BioPhorum firma WMFTG pracuje na rzecz rozwiązania tych problemów i stworzenia stabilnych kryteriów, które pozwolą branży odnieść sukces. Celem tych działań jest, by innowacyjne biofarmaceutyki znalazły się na rynku i odmieniły los pacjentów cierpiących na przewlekłe i ograniczające życie choroby. Współpraca w tym obszarze gwarantuje, że dotrą one do potrzebujących.
Nie tylko WMFTG, ale też wielu innych producentów technologii jednorazowego użytku korzysta
z projektowania opartego na otwartej architekturze. Złącza ścieżek płynów marki Watson-Marlow Tubing oraz BioPure, a także wybrane elementy innych producentów pozwalają projektować i produkować walidowane, jednorazowe podzespoły puresu® i asepticssu™ zaprojektowane specjalnie na potrzeby procesów biotechnologicznych. Dobrym przykładem jest choćby zacisk Q-Clamp, w którym zastosowanie odpowiedniego połączenia nie tylko zwiększa jego użyteczność dzięki systemowi zamykania, który można obsługiwać jedną ręką i bez użycia narzędzi, ale również zapobiega potencjalnemu zanieczyszczeniu dzięki technologii ułatwiającej rozpoznanie naruszenia połączenia oraz wiodącemu w branży pakietowi walidacyjnemu.
Firma WMFTG nadaje tempo innowacjom w produkcji biofarmaceutyków dzięki temu, że słucha swoich Komponenty ścieżki przepływu płynu BioPure
Rurka PureWeld XL TPE ze złączem BioPure Qclamp
POKONAĆ RAKA DZIĘKI LEKARSTWOM BIOPODOBNYM – STUDIUM PRZYPADKU
BIOCAD, czołowa rosyjska firma biotechnologiczna, opracowuje i produkuje szeroką gamę leków biopodobnych i innych lekarstw stosowanych w leczeniu takich chorób, jak nowotwory, zakażenie wirusem HIV czy żółtaczką typu C i stwardnienie rozsiane. Firma BIOCAD nawiązała współpracę z WMFTG, aby włączyć przewody Watson-Marlow Tubing i złącza BioPure do swoich procesów biotechnologicznych – zarówno w skali laboratoryjnej, jak i przemysłowej.
– Na przestrzeni ostatnich dekad obserwujemy dynamiczny rozwój produkcji biofarmaceutyków – powiedział Iwan Strekałowski, ekspert ds. procesów biotechnologicznych w BIOCAD. –
Zagwarantowanie wysokiej jakości biofarmaceutyków jest bardziej skomplikowane niż w przypadku preparatów drobnocząsteczkowych, ponieważ są one syntezowane przez żywe komórki. Opracowanie procesu produkcyjnego wymaga wiele pracy. Na przykład konieczne jest uzyskanie odpowiednich zezwoleń, a każda najmniejsza zmiana musi być odpowiednio udokumentowana i poddana walidacji.
Firma BIOCAD stosuje produkty WMFTG w szerokiej gamie procesów biotechnologicznych opartych na przepływie płynów, związanych z kulturami komórkowymi oraz filtrowaniem płynów w ramach opracowywania i produkcji preparatów biopodobnych. Wcześniej firma BIOCAD korzystała z usług innych dostawców, ale po wypróbowaniu oferty produktów WMFTG zauważyła wyraźną poprawę w zakresie logistyki, jakości i dostępności produktów.
– Produkty Watson-Marlow są wysoce niezawodne. To najwyższy standard w świecie pomp – powiedział Iwan Strekałowski.
BIOCAD stosuje produkty WMFTG w pracy nad kilkoma różnymi lekami biopodobnymi, takimi jak Acellbia®(rituximab), przeciwciało monoklonalne zatwierdzone w leczeniu chłoniaka nieziarniczego i przewlekłej białaczki limfatycznej, Avegra® (bevacizumab), rekombinowane humanizowane przeciwciało monoklonalne stosowane w leczeniu raka jelita grubego, raka jajnika i raka szyjki macicy, raka płuc, raka nerkowokomórkowego glejaka i raka piersi, czy Herticad® (trastuzumab), przeciwciało monoklonalne hamujące rozwój komórek nowotworowych z nadekspresją HER2.
– Wejście na rynek tych trzech leków biopodobnych i ich późniejszy sukces nie byłyby możliwe bez zastosowania pomp i przewodów Watson-Marlow oraz produktów jednorazowego użytku BioPure – dodał Strekałowski.
Produkcja lekarstw biopodobnych wiąże się ze specyficznymi wyzwaniami, takimi jak
ograniczenie zanieczyszczenia produktu innymi substancjami, zmniejszanie różnic pomiędzy kolejnymi partiami produktu oraz spełnienie wymogów regulacyjnych. Szczególnie złożoną sferą są badania nad przeciwciałami monoklonalnymi i ich produkcja, które tworzą kolejne wyzwania, takie jak potrzeba zapewnienia szybkiego wzrostu linii komórkowej oraz jednolitości białek i zachowania cech funkcjonalnych. Aby rozwiązać te problemy, produkty WMFTG BioPure oferuje doskonałą dokumentację i badania walidacyjne, wysokiej jakości produkty i krótki czas realizacji zamówienia.
– Pompy i przewody produkcji Watson-Marlow są trwałe i charakteryzują się wysoką odpornością na autoklawowanie, gwarantując sterylność i ograniczając ryzyko zanieczyszczenia – powiedział Strekałowski.
W jaki sposób BIOCAD szykuje się na przyszłe trendy w produkcji leków biopodobnych?
W miarę rozwoju branży i opracowywania kolejnych lekarstw tego typu, sprzęt wykorzystywany w procesach biotechnologicznych będzie musiał sprostać coraz większym wymaganiom związanym z ograniczeniem ryzyka zanieczyszczenia i potencjalnego uszkodzenia leku.
– Przechodzenie na bardziej spersonalizowane leki oraz rozwój nowych terapii genetycznych i komórkowych będzie wymagać bardziej specjalistycznego, naukowego podejścia
i wysokowykwalifikowanego personelu – powiedział Strekałowski. – Najważniejsze będą kontrola jakości i bezpieczeństwo biologiczne, które zwiększą zapotrzebowanie na sterylny sprzęt
i technologie jednorazowego użytku.
ROSNĄCA POPULARNOŚĆ LEKARSTW BIOPODOBNYCH
W miarę wygasania patentów i wchodzenia do produkcji coraz większej liczby preparatów biopodobnych procesy biotechnologiczne będą musiały stawić czoło kolejnemu wyzwaniu – zwiększy się produkcja biofarmaceutyków przez obecne, jak i nowo powstające firmy w Chinach i Indiach, które będą chciały zaspokoić potrzeby wschodzących rynków związane z dostępem do tańszych produktów biopodobnych. Jednym z lekarstw, których ochrona patentowa wkrótce wygaśnie, jest herceptyna. W związku z tym firma Roche zawiera kontrakty w Chinach i Indiach, oferując lek po znacznie niższej cenie, aby uniknąć konkurencji8. Kolejnym wschodzącym rynkiem dla leków biopodobnych jest Ameryka Łacińska. Dzięki wysokiemu zaludnieniu i olbrzymiemu rynkowi głównym odbiorcą może być Brazylia, następnie Argentyna i Meksyk9. Wielu końcowych produktów biologicznych nie można testować pod kątem zgodności i jednolitości w taki sam sposób, jak to się dzieje w przypadku preparatów
drobnocząsteczkowych. Dlatego też sam proces produkcji musi charakteryzować się unifikacją i stosowaniem najlepszych praktyk. Odniesienie sukcesu na tym rynku umożliwią ustandaryzowane, cieszące się zaufaniem komponenty jednorazowego użytku oraz
wypróbowane ścieżki przepływu płynów. Gdy materiały biopodobne będą zyskiwać aprobatę instytucji regulacyjnych, ważnym kryterium będzie standaryzacja i zachowanie zgodności technologii produkcyjnych.
Z sytuacji na rynkach w USA i Europie Zachodniej wyciągnięte zostaną wnioski, a dostawcy będą musieli zagwarantować, że są w stanie zaspokoić popyt na swoje produkty bez względu na to, gdzie będą one stosowane. Firma WMFTG zdaje sobie sprawę z tego, jak ważne dla spełnienia przyszłych wymogów ekonomicznych związanych z produkcją biofarmaceutyków i zaspokojenia popytu na nie są regionalne zakłady produkcyjne i centra dystrybucji.
WSPÓŁPRACA W OBLICZU PODWÓJNEGO ZAGROŻENIA
Biofarmaceutyki są niezwykle ważne dla przyszłości medycyny, ponieważ umożliwiają
precyzyjne i skuteczne leczenie najczęściej występujących chorób. We współczesnym świecie mamy do czynienia z dwoma zagrożeniami:
• Patogeny stale ewoluują, a my musimy dostosowywać nasze metody zapobiegania i leczenia do nowo pojawiających się zagrożeń.
• W miarę jak długość ludzkiego życia rośnie, napotykamy coraz więcej chorób, które coraz trudniej wyleczyć w naszych zmieniających się organizmach.
Dzięki rozwojowi kierunkowych, precyzyjnych terapii możemy zacząć walkę z oboma tymi zagrożeniami i jednocześnie ograniczyć efekty uboczne oraz bardziej skutecznie leczyć choroby. W ciągu kolejnych kilku lat będziemy obserwować znaczące postępy w tym
zakresie, jeśli chodzi np. o dostęp pacjentów do produktów medycznych o zaawansowanych zastosowaniach leczniczych (advanced therapy medicinal products – ATMP), takich jak terapie genetyczne i komórkowe, i będziemy świadkami ich wpływu na nasze życie.
Musimy nie tylko tworzyć skuteczniejsze metody leczenia, ale też musimy robić to szybciej, taniej, niezależnie od skali oraz na poziomie regionalnym. Bez inwestycji i skupienia się na realizacji tych celów, oferta nowatorskich terapii, do których mogą mieć dostęp pacjenci, będzie ograniczona.
Nie brakuje nam potencjału intelektualnego, a stojące przed nami problemy można rozwiązać dzięki współpracy. Poprzez coraz bliższą współpracę pomiędzy różnymi grupami interesu, od instytucji regulacyjnych do producentów, licencjodawców i dostawców, możemy stworzyć kulturę otwartego dialogu, która pozwoli nam zrozumieć te problemy i pracować wspólnie na rzecz ich rozwiązania.
1. Global Biologics Market Size, Market Share, Application Analysis, Regional Outlook, Growth Trends, Key Players, Competitive Strategies, and Forecasts, 2018 to 2026, researchandmarkets.com, April 2018.
2. https://www.fda.gov/drugs/development-approval-process-drugs/new-drugs-fda-cders-new-molecular- entities-and-new-therapeutic-biological-products
3. https://drug-hunter.com/2020/01/01/2019biologics/
4. https://bioprocessintl.com/bioprocess-insider/facilities-capacity/biomanufacturing-capaci-
ty-45-growth-but-new-blockbusters-could-leave-shortage/?utm_source=hs_email&utm_medium=e-
mail&utm_content=78929443&_hsenc=p2ANqtz-_X6rvi0jhFRkeH26FYoYU6MrJzFMw0AzYwxMMsBHDN6SG- Vkto8qNquk5eT7NTCW9wYqbVEkNNVn1SjjgfbuFjbZ880ww&_hsmi=78929443
5. https://www.envisioninteligence.com/industry-report/asia-pacific-biologics-market/
6. https://www.statista.com/topics/5887/cancer-in-latin-america/#:~:text=Breast%20and%20prostate%20can- cer%20are,cases%20per%20100%2C000%20population%2C%20respectively
7. 16th Annual Report and Survey of Biopharmaceutical Manufacturing Capacity and Production: A study of biopharmaceutical developers and contract manufacturing organisations. April 2019. BioPlan Associates.
8. https://www.pharmafocusasia.com/strategy/personalised-medicines
9. https://www.pharmamanufacturing.com/articles/2019/biosimilars-are-coming/
