Patogeneza stwardnienia rozsianego

86

Patogeneza stwardnienia rozsianego

Pathogenesis of multiple sclerosis

Katedra­i­Klinika­Neurologii,­Uniwersytet­Medyczny­w­Lublinie Correspondence­to:­Katedra­i­Klinika­Neurologii,­Uniwersytet­Medyczny­w­Lublinie,­ul.­Jaczewskiego­8,­20­­954­Lublin,­tel.:­0­817­244­720,­ e­­mail:­krejdak@europe.com Pracafinansowanaześrodkówwłasnych

Streszczenie

Stwardnienie­rozsiane­(łac.­sclerosismultiplex,­SM)­jest­schorzeniem­o­złożonym­mechanizmie,­w­którym­dochodzi­do­in­ terakcji­pomiędzy­czynnikami­środowiskowymi­a­genetycznie­uwarunkowaną­predyspozycją.­Nadal­uważa­się,­że­SM­jest­ narządowo­specyficzną­chorobą­autoimmunologiczną,­mediowaną­przez­limfocyty­T­CD4+.­Patologicznymi­wykładnika­ mi­choroby­są­zmiany­ogniskowe,­określane­jako­plaki,­które­powstają­na­skutek­miejscowej­demielinizacji­ze­względnym­ zaoszczędzeniem­aksonów­i­wtórnym­przerostem­astrogleju.­Uszkodzenie­aksonalne­obecne­jest­jednakże­we­wszystkich­ fazach­choroby.­Morfologia­poszczególnych­plak­różni­się­i­zależy­od­ich­lokalizacji,­czasu­trwania­i­od­tego,­czy­zacho­ dzi­w­nich­regeneracja.­Plaki­tradycyjnie­dzieli­się­na­trzy­patologiczne­typy:­aktywne­(ostre),­przewlekłe­aktywne­i­prze­ wlekłe­nieaktywne.­Ostatnio­plaki­aktywne­podzielono­na­cztery­podtypy,­biorąc­pod­uwagę:­charakter­procesu­zapalnego,­ zaangażowanie­immunoglobulin­i­układu­dopełniacza,­ekspresję­białek­mieliny,­morfologię­obrzeża­zmian­oraz­wzorzec­ uszkodzenia­oligodendrocytów.­Pozostaje­przedmiotem­spekulacji,­czy­powyższe­podtypy­reprezentują­kolejne­fazy­rozwo­ ju­zmian­patologicznych,­czy­też­są­wyznacznikami­odmiennych­wariantów­autoimmunologicznych.­Ostatnio­wiele­uwagi­ poświęca­się­zagadnieniu­zmian­patologicznych­obecnych­w­obszarach­korowych­mózgu.­Badania­anatomopatologiczne­ wykazały,­że­rozległa­demielinizacja­korowa­szczególnie­manifestuje­się­u­pacjentów­w­przewlekłej­fazie­choroby.­Jednakże,­ pomimo­ usilnych­ badań,­ czynnik­ inicjujący­ całą­ sekwencję­ zmian­ patologicznych­ nadal­ pozostaje­ nieznany.­ Celem­ ni­­niejszego­artykułu­jest­omówienie­najnowszych­koncepcji­dotyczących­patogenezy­stwardnienia­rozsianego.­ Słowa­kluczowe:­stwardnienie­rozsiane,­patogeneza,­demielinizacja,­uszkodzenie­aksonalne,­regeneracja

Summary

Multiple­sclerosis­(MS)­is­a­complex­disease­requiring­exposure­to­an­environmental­factor­and­a­genetic­predisposition.­ MS­continues­to­be­thought­of­as­an­organ­­specific­autoimmune­disease­mediated­by­CD4+­T­­cells.­The­pathological­ hallmarks­of­MS­are­lesions,­known­as­plaques,­which­are­due­to­focal­loss­of­myelin­with­relative­preservation­of­axons­ and­astrocytic­gliosis.­However,­axonal­loss­is­present­in­all­phases­of­the­disease.­The­pathological­features­of­individu­ al­lesions­vary­and­depend­on­location,­age­and­whether­or­not­there­has­been­any­regeneration.­MS­lesions­are­typical­ ly­ divided­ into­ three­ pathological­ categories:­ active­ (acute),­ chronic­ active­ and­ chronic­ inactive.­ More­ recently­ active­ lesions­ have­ been­ further­ classified­ into­ four­ subtypes­ based­ on­ the­ type­ of­ inflammatory­ reaction,­ the­ involvement­ of­immunoglobulin­and­complement,­the­expression­of­myelin­proteins,­the­morphology­of­the­plaque­edge­and­the­pat­ terns­of­oligodendrocyte­injury.­Whether­or­not­these­pathological­subtypes­represent­different­stages­of­the­disease­or­ autoimmune­variants­is­speculative.­Recently,­particular­interest­focused­on­the­cortical­pathology­associated­with­MS.­ Post­mortem­studies­revealed­that­extensive­cortical­demyelination­is­typically­present­in­patients­with­progressive­disease­ phases.­However,­despite­extensive­studies,­the­factor­initiating­the­cascade­of­the­pathological­events­remains­unknown.­ The­aim­of­that­article­is­to­present­the­most­recent­advances­in­the­understanding­of­the­pathogenesis­of­MS. Key­words:­multiple­sclerosis,­pathogenesis,­demyelination,­axonal­loss,­regeneration Received:­15.07.2009 Accepted:­27.07.2009 Published:­15.09.2009

87

Niezależnie­od­tego,­która­koncepcja­zostanie­potwierdzona,­ bez­ wątpienia­ proces­ zapalny­ odgrywa­ bardzo­ istotną­ i­ do­ minującą­rolę­jako­główny­mechanizm­efektorowy­w­patoge­ nezie­ SM(9)_{.­ Najwięcej­ danych­ na­ ten­ temat­ dostarczają­ ba­}

dania­patomorfologiczne­w­oparciu­o­materiał­autopsyjny­od­ pacjentów.­Zmiany­patologiczne­najczęściej­zlokalizowane­są­ w­ zakresie­ nerwów­ wzrokowych,­ ciała­ modzelowatego,­ oko­ łokomorowo,­w­strukturach­podnamiotowych­oraz­w­zakresie­ rdzenia­kręgowego,­w­tym­głównie­w­odcinku­szyjnym.­Kla­ syczną­zmianą­typową­dla­SM­są­ostre,­aktywne­plaki­demie­ linizacyjne­o­zatartych­granicach,­powstające­w­istocie­białej­ wokół­naczyń­krwionośnych.­W­ich­obrazie­dominują­naciek­ limfocytarny,­ obrzęk­ parenchymy,­ utrata­ mieliny­ i­ oligoden­ drocytów,­uszkodzenie­aksonalne­oraz­obecność­innych­typów­ komórek,­takich­jak­makrofagi­zawierające­szczątki­mieliny,­hi­ pertroficzne­ astrocyty­ i­ komórki­ plazmatyczne.­ W­ miarę­ po­ stępu­choroby­zaczynają­dominować­przewlekłe­aktywne­plaki,­ które­cechują­się­wyraźnie­zaznaczonymi­granicami.­Central­ na­część­zmian­jest­ubogokomórkowa,­stwierdza­się­obecność­ odsłoniętych­aksonów­zatopionych­w­macierzy­blizn­astrocy­ tarnych(1)_.

Opisano­ szereg­ mechanizmów,­ które­ mogą­ prowadzić­ do­ uszkodzenia­ oligodendrocytów­ i­ osłonek­ mielinowych.­ Au­ toreaktywne­limfocyty­T­(CD4+­i­CD8+)­po­przekroczeniu­ bariery­ krew­­mózg­ muszą­ podlegać­ stałej­ stymulacji­ dzię­ ki­ obecnym­ tam­ komórkom­ mikroglejowym,­ aby­ zachować­ swoją­ aktywność(10)_{.­ Wówczas­ stymulowane­ limfocyty­ po­}

mocnicze­ typu­ 1­ (Th1)­ uwalniają­ prozapalne­ cytokiny:­ in­ terferon­γ,­TNF­­α,­interleukinę­6­(IL­­6),­uruchamiając­reak­ cję­zapalną(11,12)_{.­Zaktywowane­limfocyty­T­mogą­uszkadzać­}

bezpośrednio­lub­poprzez­prozapalne­cytokiny.­W­tej­fazie­ reakcji­ zapalnej­ również­ mikroglej­ i­ makrofagi­ odgrywają­ kluczową­rolę­w­uszkadzaniu­struktur­OUN,­gdyż­produku­ ją­ nadmierne­ ilości­ mediatorów­ toksycznych­ oraz­ wolnych­ rodników­tlenowych(13,14)_{.­Wiele­danych­wskazuje,­że­ważny­}

mechanizm­ efektorowy­ stanowi­ stres­ nitrozacyjny,­ którego­ ważnym­mediatorem­jest­tlenek­azotu(15)_{.­Innym­mechaniz­}

mem­ uszkodzenia­ jest­ aktywacja­ limfocytów­ B­ i­ produkcja­ przeciwciał­skierowanych­przeciw­antygenom­mieliny­i­oli­ godendrocytów(16)_{.­Dowodem­na­ważny­udział­limfocytów­B­}

oraz­produkcji­przeciwciał­jest­obecność­prążków­oligoklo­ nalnych­(oligoclonalbands,­OCB),­reprezentujących­nadpro­ dukcję­ klasy­ IgG­ w­ płynie­ mózgowo­­rdzeniowym­ (PMR),­ a­nie­w­surowicy­u­pacjentów­z­SM(17)_{.­Prążki­oligoklonal­}

ne­wykrywane­są­u­ponad­95%­pacjentów;­gdy­raz­się­poja­ wią,­pozostają,­a­ich­obecność­stwierdza­się­również­w­dal­ szych­ fazach­ choroby.­ Inną­ pośrednią­ formą­ określania­ nadprodukcji­IgG­jest­indeks­IgG,­który­wylicza­się­według­ formuły:­ (PMR/surowica­ IgG):(PMR/surowica­ albuminy).­ Podwyższony­indeks­IgG­jest­stwierdzany­u­około­70%­pa­ cjentów,­a­więc­stanowi­mniej­czuły­wskaźnik­diagnostyczny­ i­OCB.­Należy­jednak­pamiętać,­że­podtekalna­nadprodukcja­ IgG­jest­efektem­niespecyficznym­i­obecność­OCB­odnoto­ wuje­się­również­w­innych­schorzeniach­OUN,­tj.­w­toczniu­ układowym,­neurosarkoidozie,­chorobie­Behçeta­i­zespołach­ paranowotworowych(17)_.

S

twardnienie­rozsiane­(łac.­sclerosismultiplex,­SM)­jest­ przewlekłą­ zapalną­ chorobą­ centralnego­ układu­ ner­ wowego­(OUN).­Pomimo­że­etiologia­schorzenia­po­ zostaje­nieznana,­dokonał­się­ogromny­postęp­w­rozumieniu­ patogenezy­oraz­w­diagnostyce­i­leczeniu­tej­choroby(1)_.­Pato­

fizjologia­stwardnienia­rozsianego­jest­bardzo­złożona­i­obej­ muje­ kilka­ kluczowych­ elementów,­ takich­ jak­ uszkodzenie­ bariery­krew­­mózg,­wieloogniskowy­proces­zapalny­w­obrę­ bie­OUN,­który­prowadzi­do­demielinizacji,­wtórny­przerost­ astrogleju­oraz­uszkodzenie­aksonalne­w­obrębie­zmielinizo­ wanych­szlaków­neuronalnych.­W­miarę­postępu­choroby­ob­ szary­uszkodzenia­powiększają­się­i­zaznacza­się­postępują­ cy­zanik­OUN,­będący­pierwotną­przyczyną­nieodwracalnego­ deficytu­neurologicznego(2)_{.­Główna­teoria­tłumacząca­pa­} togenezę­SM­opiera­się­na­koncepcji­autoimmunologicznej(3)_.­ Pacjenci­mają­uwarunkowaną­genetycznie­predyspozycję­do­ zaburzonej­reaktywności­immunologicznej.­Geny,­które­mogą­ zwiększać­prawdopodobieństwo­zachorowania,­znajdują­się­ na­chromosomie­6.­w­rejonie­kodującym­antygeny­dla­HLA­ (human leukocyte antigen).­ W­ populacji­ europejskiej­ (rasy­ kaukaskiej)­ wykazano­ silny­ związek­ pomiędzy­ haplotypem­ DRB1*1501­(będącym­najczęstszym­podtypem­genu­DR15)­ a­SM,­gdyż­stwierdza­się­jego­obecność­u­około­55­­60%­pa­ cjentów.­Tak­więc­pacjenci­z­klinicznie­izolowanym­zespołem­ demielinizacyjnym,­ u­ których­ obecny­ jest­ gen­ DR15,­ wyka­ zują­zwiększone­ryzyko­zachorowania­na­SM­w­przyszłości.­ Należy­jednak­pamiętać,­że­aż­u­35%­osobników­w­popula­ cji­ogólnej­stwierdza­się­ten­gen,­a­ryzyko­zachorowania­wy­ nosi­0,2%. Kolejnych­dowodów­na­częściowy­wpływ­czynników­genetycz­ nych­na­zachorowanie­na­SM­dostarczają­badania­nad­rodzin­ nym­występowaniem­choroby.­Pokrewieństwo­I­stopnia­z­pa­ cjentem­chorym­na­SM­wiąże­się­z­15­­25­­krotnym­wzrostem­ ryzyka­zachorowania.­Bliźniak­jednojajowy­płci­żeńskiej­pacjen­ ta­z­SM­wykazuje­ryzyko­zachorowania­dochodzące­do­35%(4)_. Na­tle­podatności­genetycznej­nieznany­czynnik­etiologiczny­ aktywuje­układ­immunologiczny­i­powoduje­uruchomienie­re­ akcji­autoagresji­z­udziałem­limfocytów­T­i­B,­a­także­makrofa­ gów­przeciwko­strukturom­OUN. Spośród­czynników­środowiskowych­związanych­z­patogenezą­ SM­najczęściej­wymienia­się­możliwe­infekcje­wywołane­przez­ wirusa­Epsteina­­Barr­(EBV),­herpeswirus­­6­(HHV­­6),­HTLV­­1­ (humanT-celllymphotrophicvirustype1),­a­także­bakteriami­ Chlamydiapneumoniae(5)_. Aktywacja­układu­immunologicznego­prowadzi­do­przenika­ nia­limfocytów­T­i­B­oraz­makrofagów­poprzez­uszkodzoną­ barierę­krew­­mózg­i­tworzenia­ognisk­zapalnych­zlokalizowa­ nych­ wokół­ naczyń­ krwionośnych.­ Dalsze­ uruchomienie­ ca­ łej­kaskady­procesów­patologicznych­prowadzi­do­rozległego­ uszkodzenia­istoty­białej­oraz­postępującego­zaniku­mózgowia­ i­rdzenia­kręgowego. Alternatywnie­proces­degeneracyjny­jest­inicjowany­pierwotnie­ w­obrębie­OUN(6,7)_{,­co­prowadzi­do­ekspozycji­zawartych­tam­} antygenów­i­wtórnie­może­generować­aktywację­układu­immu­ nologicznego­na­obwodzie,­tworząc­tym­samym­„błędne­koło”­ zaburzeń­patofizjologicznych(8)_.

88

demielinizacyjnych,­ szczególnie­ w­ sąsiedztwie­ makrofagów,­ a­także­w­plakach­przewlekłych­i­w­„prawidłowo­wyglądającej­ istocie­białej”(25,26)_{.­Początkowo,­z­racji­dużej­rezerwy­w­obrę­} bie­OUN,­ubytek­aksonalny­przebiega­bezobjawowo,­jednak­ z­czasem­dochodzi­do­zaburzeń­mechanizmów­wyrównaw­ czych­i­deficyt­neurologiczny­ujawnia­się­w­postaci­przewlekle­ postępującej­choroby.­Obecnie­trwają­intensywne­badania­nad­ mechanizmem­uszkodzenia­aksonalnego.­Oczywiście­jednym­ z­rozważanych­jest­bezpośredni­atak­immunologiczny­prze­ ciw­strukturom­aksonów­lub­też­niespecyficzne­uszkodzenie­ na­drodze­reakcji­zapalnej.­W­tym­miejscu­udział­mikrogle­ ju­i­makrofagów­wydaje­się­bardzo­ważny­z­racji­uwalniania­ enzymów­ proteolitycznych,­ cytokin­ i­ generowania­ wolnych­ rodników­ tlenowych.­ Ostatnie­ badania­ wskazują­ na­ bardzo­ ważną­ rolę­ mechanizmu­ ekscytotoksyczności­ w­ uszkadza­ niu­aksonów(27)_{.­Dodatkowo­pozbawione­osłonki­mielinowej­}

aksony­ są­ bardzo­ podatne­ na­ uszkodzenie.­ Opisano­ szereg­ zmian­w­zakresie­struktury­i­dystrybucji­kanałów­sodowych­ na­powierzchni­aksonów­celem­przywrócenia­przewodnictwa­ nerwowego­po­demielinizacji(28,29)_{.­Tak­zmienione­kanały­so­}

dowe­powodują­zwiększony­napływ­jonów­sodu­w­czasie­de­ polaryzacji,­ co­ zwiększa­ zapotrzebowanie­ energetyczne­ we­ wnątrz­komórek­na­skutek­nadaktywności­Na/K­ATP­­azy(30)_.­ Deficyt­energetyczny­pogłębia­się­na­skutek­zaburzeń­funkcji­ mitochondriów­i­ograniczeń­aktywności­kompleksu­I­i­III­łań­ cucha­oddechowego­w­neuronach­kory­ruchowej­od­pacjen­ tów­z­SM(31)_. Na­tle­rozległego­uszkodzenia­w­istocie­białej­toczy­się­również­ proces­naprawczy­o­cechach­remielinizacji.­W­obrębie­ostrych­ plak­demielinizacyjnych­stwierdzono­intensywny­proces­odbu­ dowy­osłonek­mielinowych­z­udziałem­progenitorowych­oli­ godendrocytów,­ rekrutowanych­ do­ miejsca­ uszkodzenia(32)_.­

Koreluje­to­z­powrotem­funkcji­neurologicznej­po­przebytym­ rzucie­choroby.­Morfologicznie­takie­zregenerowane­zmiany­ określane­są­jako­„zacienione”­plaki­(shadowplaques),­które­ wyraźnie­odznaczają­się­na­tle­otaczających­tkanek­w­związ­ ku­ ze­ zredukowaną­ gęstością­ i­ grubością­ mieliny(2)_{.­ Na­ tym­}

etapie­choroby­ponad­40%­zmian­wykazuje­cechy­remielini­ zacji,­a­nawet­u­niektórych­pacjentów­może­obejmować­więk­ szość­ ognisk­ uszkodzenia(33)_{.­ Niestety,­ w­ miarę­ upływu­ cza­}

su­procesy­naprawcze­mogą­ulegać­osłabieniu­pod­wpływem­ działania­ różnych­ czynników­ hamujących(34,35)_{.­ Wykazano,­}

że­proces­zapalny­jest­siłą­napędową­procesu­demielinizacji,­ zarówno­w­obrębie­ostrych,­jak­i­przewlekłych­zmian­patolo­ gicznych(36)_. Tak­więc­zapalenie­jest­integralnym­procesem­wpisanym­w­pato­ fizjologię­SM­na­wszystkich­jego­etapach,­zarówno­wczesnych,­ gdzie­występuje­bardzo­duży­udział­komponentu­obwodowe­ go­ z­ napływem­ komórek­ zapalnych­ z­ układu­ krwionośnego,­ jak­i­faz­przewlekłych,­gdzie­dochodzi­do­kompartmentalizacji­ zapalenia­w­obrębie­OUN­poza­barierą­krew­­mózg.­Z­punk­ tu­widzenia­immunologicznego­SM­jest­schorzeniem,­w­któ­ rym­proces­zapalny­przebiega­z­defektem­jego­wygaszania­i­sa­ moograniczenia(9)_. Na­koniec­wymienimy­warianty­kliniczne­stwardnienia­rozsiane­ go,­gdyż­pomoże­to­zrozumieć­złożoność­patofizjologii­SM(37)_.

Ponadto­ jak­ dotąd­ pierwotny­ antygen,­ który­ mógłby­ być­ obiektem­ specyficznego­ ataku­ immunologicznego,­ nie­ został­ zidentyfikowany.

Lucchinetti­ i­ wsp.­ dokonali­ klasyfikacji­ aktywnych­ plak­ de­ mielinizacyjnych,­uwzględniając­cechy­morfologiczne­i­immu­ nologiczne,­głównie­zdominowane­przez­zależny­od­limfocy­ tów­T­i­makrofagów­proces­zapalny(18)_{.­W­najczęstszym­typie­I­}

dochodzi­do­demielinizacji­na­skutek­działania­toksyn­uwal­ nianych­z­aktywowanych­makrofagów,­zaś­w­typie­II­poprzez­ działanie­ przeciwciał­ i­ dzięki­ aktywacji­ układu­ dopełniacza.­ W­typach­III­i­IV­następuje­bezpośrednia­degeneracja­oligo­ dendrocytów­z­wtórnym­uszkodzeniem­mieliny.­Trwa­obecnie­ debata,­czy­są­to­kolejne­fazy­przemian­zachodzących­w­obrę­ bie­OUN,­czy­też­konkretny­typ­zmian­jest­jednolity­i­charakte­ rystyczny­dla­poszczególnych­pacjentów,­jak­postulują­autorzy­ klasyfikacji.­Jednak­w­miarę­postępu­procesów­patologicz­ nych­i­przechodzenia­choroby­w­fazę­przewlekle­postępującą­ w­obrazie­patomorfologicznym­zaczynają­dominować­zlewa­ jące­się,­rozległe­plaki.­W­ich­obrębie­coraz­rzadziej­widocz­ ne­są­makrofagi,­natomiast­zaczynają­dominować­zaktywowa­ ne­komórki­mikrogleju­widoczne­na­obrzeżach­zmian,­spośród­ których­tylko­nieliczne­zawierają­szczątki­mieliny.­Nacieki­lim­ focytarne­są­obecne,­ale­również­rzadziej­i­głównie­w­obsza­ rach­ okołonaczyniowych.­ Aktywna­ demielinizacja­ może­ być­ obecna,­jednak­tylko­w­sąsiedztwie­mikrogleju,­który­może­for­ mować­ skupiska­ komórkowe(19)_{.­ W­ bezpośrednio­ niedotknię­}

tych­ogniskowym­uszkodzeniem­obszarach­istoty­białej,­które­ określa­się­jako­„prawidłowo­wyglądająca­istota­biała”,­rów­ nież­stwierdzono­poważne­nieprawidłowości­w­obrazie­mikro­ skopowym(2)_{,­ a­ także­ stosując­ techniki­ obrazujące}(20,21)_{.­ Tam­}

też­obecne­są­cechy­rozległego­procesu­zapalnego.­Występu­ ją­nacieki­limfocytarne­złożone­z­komórek­CD8+,­dochodzi­ do­aktywacji­mikrogleju­z­ekspresją­różnych­antygenów­ukła­ du­ MHC.­ Ta­ aktywacja­ mikrogleju­ wiąże­ się­ morfologicznie­ z­ uszkodzeniem­ aksonalnym,­ co­ w­ obrazie­ makroskopowym­ objawia­się­charakterystycznym­zblednięciem­(pallor).­Chociaż­ część­zmian­w­istocie­białej­może­wynikać­z­degeneracji­typu­ Wallera­na­skutek­odległych­uszkodzeń­ogniskowych­w­mózgu­ i­rdzeniu­kręgowym,­to­mimo­wszystko­w­przeważającej­ilości­ jest­skutkiem­rozległego­procesu­zapalnego(2)_. Dodatkowo­w­przewlekłych­fazach­SM­obserwuje­się­proces­ demielinizacyjny­również­w­obrębie­kory­mózgowej­bądź­w­po­ staci­drobnych­plak­okołonaczyniowych­lub­poprzez­ciągłość­ z­ przylegającą­ istotą­ białą(22)_{.­ Jednakże­ najbardziej­ znaczące­}

zmiany­rozciągają­się­od­powierzchni­kory­i­sięgają­w­głąb,­za­ wierając­ głównie­ zaktywowany­ mikroglej.­ Korespondują­ one­ z­ naciekami­ zapalnymi­ zlokalizowanymi­ w­ oponach­ mózgo­ wych,­które­są­bardzo­liczne­u­pacjentów­z­przewlekłym­SM. Równie­ istotnym­ elementem­ patologicznym­ w­ SM,­ obok­ ostrej­i­przewlekłej­demielinizacji,­jest­uszkodzenie­aksonalne,­ które­odpowiada­za­utrwalony­i­postępujący­deficyt­neuro­ logiczny.­Opisy­uszkodzenia­aksonalnego­były­uwzględniane­ w­najstarszych­opracowaniach­patologicznych­o­SM(23)_,­sto­ sunkowo­niedawno­ponownie­nadano­temu­procesowi­nale­ żyte­znaczenie(24)_{.­Cechy­uszkodzenia­aksonalnego­są­obecne­} we­wczesnych­fazach­SM,­stwierdza­się­je­w­ostrych­plakach­

89

Stwardnienie­ rozsiane­ należy­ różnicować­ z­ wieloma­ innymi­ schorzeniami­OUN,­które­mogą­imitować­jego­obraz­klinicz­ ny.­Ma­to­znaczenie­zwłaszcza­w­początkowej­fazie­choroby,­ gdyż­pomyłka­diagnostyczna­niesie­ze­sobą­olbrzymie­następ­ stwa­dla­pacjenta,­szczególnie­w­aspekcie­terapeutycznym,­ale­ również­społecznym­i­etycznym.­ Niewątpliwie­schorzeniem,­które­może­być­mylone­z­SM,­jest­ ostre­rozsiane­zapalenie­mózgu­i­rdzenia­kręgowego­(ADEM).­ Jest­to­ostro­przebiegający­zespół­chorobowy,­z­demielinizacją­ w­obrębie­OUN,­w­wielu­przypadkach­będący­następstwem­ przebytej­infekcji­lub­szczepienia­u­dzieci­i­młodzieży.­Klinicz­ nie­ manifestuje­ się­ często­ jako­ monofazowy­ atak­ choroby­ z­całkowitą­lub­częściową­poprawą,­niemniej­możliwe­są­na­ wroty.­Inaczej­niż­w­SM­zmiany­patologiczne­występują­czę­ sto­obupółkulowo­i­stwierdza­się­je­w­podkorowej­istocie­bia­ łej­oraz­we­wzgórzach­i­jądrach­podstawy.­Obraz­patologiczny­ wykazuje­okołonaczyniowe­nacieki­limfocytów­i­makrofagów­ z­wtórną­demielinizacją(40)_. PIŚMIENNICTWO: BIBLIOGRAPHY: Frohman­E.M.,­Racke­M.K.,­Raine­C.S.:­Multiple­sclerosis­ 1.­ –­the­plaque­and­its­pathogenesis.­N.­Engl.­J.­Med.­2006;­ 354:­942­­955. Lassmann­H.,­Brück­W.,­Lucchinetti­C.F.:­The­immunopa­ 2.­

thology­ of­ multiple­ sclerosis:­ an­ overview.­ Brain­ Pathol.­ 2007;­17:­210­­218.

Hemmer­B.,­Nessler­S.,­Zhou­D.­i­wsp.:­Immunopathogene­

3.­

sis­ and­ immunotherapy­ of­ multiple­ sclerosis.­ Nat.­ Clin.­ Pract.­Neurol.­2006;­2:­201­­211.

Dyment­D.A.,­Ebers­G.C.,­Sadovnick­A.D.:­Genetics­of­mul­

4.­

tiple­sclerosis.­Lancet­Neurol.­2004;­3:­104­­110.

Ebers­ G.C.:­ Environmental­ factors­ and­ multiple­ sclerosis.­

5.­ Lancet­Neurol.­2008;­7:­268­­277. Barnett­M.H.,­Prineas­J.W.:­Relapsing­and­remitting­multiple­ 6.­ sclerosis:­pathology­of­the­newly­forming­lesion.­Ann.­Neu­ rol.­2004;­55:­458­­468.

Barnett­ M.H.,­ Henderson­ A.P.,­ Prineas­ J.W.:­ The­ mac­

7.­ rophage­in­MS:­just­a­scavenger­after­all?­Pathology­and­ pathogenesis­of­the­acute­MS­lesion.­Mult.­Scler.­2006;­12:­ 121­­132. Compston­A.,­Coles­A.:­Multiple­sclerosis.­Lancet­2002;­ 8.­ 359:­1221­­1231. Martino­G.,­Adorini­L.,­Rieckmann­P.­i­wsp.:­Inflammation­ 9.­

in­ multiple­ sclerosis:­ the­ good,­ the­ bad,­ and­ the­ complex.­ Lancet­Neurol.­2002;­1:­499­­509.

Dhib­­Jalbut­ S.:­ Pathogenesis­ of­ myelin/oligodendrocyte­

10.­ damage­in­multiple­sclerosis.­Neurology­2007;­68­(supl.­3):­ S13­­S21. Ando­D.G.,­Clayton­J.,­Kono­D.­i­wsp.:­Encephalitogenic­T­ 11.­ cells­in­the­B10.PL­model­of­experimental­allergic­encepha­ lomyelitis­(EAE)­are­of­the­Th­­1­lymphokine­subtype.­Cell.­ Immunol.­1989;­124:­132­­143. McFarland­H.F.,­Martin­R.:­Multiple­sclerosis:­a­complicated­ 12.­ picture­of­autoimmunity.­Nat.­Immunol.­2007;­8:­913­­919. Selmaj­ K.W.,­ Raine­ C.S.:­ Tumor­ necrosis­ factor­ mediates­

13.­

myelin­ and­ oligodendrocyte­ damage­ in vitro.­ Ann.­ Neurol.­ 1988;­23:­339­­346. Jack­C.,­Ruffini­F.,­Bar­­Or­A.,­Antel­J.P.:­Microglia­and­mul­ 14.­ tiple­sclerosis.­J.­Neurosci.­Res.­2005;­81:­363­­373. WARiANt­MARBURgA Ostro­przebiegająca­postać­SM­z­szybkim­narastaniem­defi­ cytu­neurologicznego,­a­nawet­z­zejściem­śmiertelnym­w­ciągu­ kilku,­kilkunastu­miesięcy.­Część­pacjentów,­którzy­przeżyją­tę­ ciężką­fazę­choroby,­później­prezentuje­rzutowo­­remisyjną­po­ stać.­Klinicznie­manifestuje­się­ciężko­przebiegającymi­rzutami­ z­zaburzeniami­świadomości,­porażeniami­i­objawami­uszko­ dzenia­pnia­mózgu.­Obraz­patologiczny­obejmuje­rozległe­na­ cieki­makrofagów,­uszkodzenie­aksonalne­i­nekrozę(38)_. WARiANt­BAló Klinicznie­manifestuje­się­często­ostrym­i­agresywnym­przebie­ giem.­Obraz­patologiczny­wykazuje­obecność­koncentrycznych­ ognisk­o­naprzemiennych­warstwach­demielinizacji­i­zachowanej­ mieliny,­zaś­centrum­zmian­posiada­cechy­masywnego­uszkodze­ nia.­Powstawanie­tych­zmian­patologicznych­tłumaczy­się­wystę­ powaniem­subletalnych­uszkodzeń­strukturalnych­z­jednoczes­ nym­uruchomieniem­endogennych­mechanizmów­ochronnych. Ogniska­typowe­dla­wariantu­Baló­mogą­współistnieć­z­kla­ sycznymi­plakami­u­pacjentów­z­rozpoznanym­SM(38)_. CHOROBA­SCHilDERA Zespół­chorobowy­o­ostrym­lub­podostrym­przebiegu,­najczę­ ściej­występującym­u­dzieci­i­młodzieży.­Klinicznie­często­ma­ nifestuje­się­zaburzeniami­psychopatologicznymi,­wzmożonym­ ciśnieniem­śródczaszkowym,­okresowymi­rzutami­i­postępują­ cym­deficytem­neurologicznym.­Obraz­patologiczny­obejmuje­ dobrze­odgraniczone­zmiany­demielinizacyjne,­reaktywną­gli­ kozę,­względne­zaoszczędzenie­aksonów­oraz­tworzenie­ma­ łych­lub­dużych­jamek. Choroba­Schildera­często­uznawana­jest­za­oddzielną­jednost­ kę­chorobową,­inną­niż­klasyczne­SM(38)_. CHOROBA­DEviCA­ (NEURoMyELITIs oPTICA,­NMO) ­Zespół­chorobowy­o­złożonej­etiologii,­będący­prawdopodob­ nie­oddzielną­jednostką­chorobową.­Klinicznie­manifestuje­się­ jednoczesnym­lub­różnoczasowym­zajęciem­nerwów­wzroko­ wych­i­rdzenia­kręgowego.­Obraz­patologiczny­obejmuje­ne­ krozę,­nacieki­złożone­z­eozynofilów­i­neutrofilów,­proliferację­ naczyń­oraz­aktywację­dopełniacza­w­formie­okołonaczynio­ wych­ rozet.­ Przeciwciała­ obecne­ u­ pacjentów­ z­

neuromyeli-tisoptica­skierowane­są­przeciwko­białkom­kanałów­wodnych­

typu­ 4.­ (akwaporyna­ 4),­ ich­ oznaczanie­ stosuje­ się­ jako­ test­ diagnostyczny­dla­NMO,­ale­w­jego­fazie­aktywnej(39)_.­Wykry­

cie­tych­przeciwciał­w­surowicy­pacjentów­pomaga­w­odróż­ nieniu­ przypadków­ NMO­ od­ klasycznego­ SM­ manifestują­ cego­się­m.in.­pozagałkowym­zapaleniem­nerwu­wzrokowego­ i­poprzecznym­zapaleniem­rdzenia­(opticospinalMS).­Wskazu­ je­również­na­niepełnoobjawowe­formy­NMO,­np.­nawracają­ ce­zapalenie­nerwów­wzrokowych­bez­cech­zapalenia­rdzenia­ oraz­izolowane­przypadki­myelitistransversa.

90

Craner­M.J.,­Newcombe­J.,­Black­J.A.­i­wsp.:­Molecular­

28.­

changes­in­neurons­in­multiple­sclerosis:­altered­axonal­expres­ sion­ of­ Nav1.2­ and­ Nav1.6­ sodium­ channels­ and­ Na+/Ca2+

exchanger.­Proc.­Natl­Acad.­Sci.­USA­2004;­101:­8168­­8173. Black­J.A.,­Newcombe­J.,­Trapp­B.D.,­Waxman­S.G.:­Sodium­

29.­

channel­expression­within­chronic­multiple­sclerosis­plaques.­ J.­Neuropathol.­Exp.­Neurol.­2007;­66:­828­­837.

Stys­ P.K.,­ Waxman­ S.G.,­ Ransom­ B.R.:­ Ionic­ mechanisms­

30.­

of­ anoxic­ injury­ in­ mammalian­ CNS­ white­ matter:­ role­ of­ Na+_{­ channels­ and­ Na}+_­­Ca2+_{­ exchanger.­ J.­ Neurosci.­}

1992;­12:­430­­439. Dutta­R.,­McDonough­J.,­Yin­X.­i­wsp.:­Mitochondrial­dys­ 31.­ function­as­a­cause­of­axonal­degeneration­in­multiple­scle­ rosis­patients.­Ann.­Neurol.­2006;­59:­478­­489. Chang­A.,­Tourtellotte­W.W.,­Rudick­R.,­Trapp­B.D.:­Premy­ 32.­

elinating­ oligodendrocytes­ in­ chronic­ lesions­ of­ multiple­ sclerosis.­N.­Engl.­J.­Med.­2002;­346:­165­­173.

Barkhof­ F.,­ Bruck­ W.,­ De­ Groot­ C.J.­ i­ wsp.:­ Remyelinated­

33.­

lesions­ in­ multiple­ sclerosis:­ magnetic­ resonance­ image­ appearance.­Arch.­Neurol.­2003;­60:­1073­­1081.

Jurynczyk­ M.,­ Jurewicz­ A.,­ Bielecki­ B.­ i­ wsp.:­ Inhibition­

34.­ of­Notch­signaling­enhances­tissue­repair­in­an­animal­model­ of­multiple­sclerosis.­J.­Neuroimmunol.­2005;­170:­3­­10. Kotter­M.R.,­Li­W.W.,­Zhao­C.,­Franklin­R.J.:­Myelin­impairs­ 35.­ CNS­remyelination­by­inhibiting­oligodendrocyte­precursor­ cell­differentiation.­J.­Neurosci.­2006;­26:­328­­332. Foote­A.K.,­Blakemore­W.F.:­Inflammation­stimulates­remy­ 36.­ elination­in­areas­of­chronic­demyelination.­Brain­2005;­128:­ 528­­539. Selmaj­K.:­Stwardnienie­rozsiane.­Wydawnictwo­Medyczne­ 37.­ Termedia,­Poznań­2006. Cañellas­A.R.,­Gols­A.R.,­Izquierdo­J.R.­i­wsp.:­Idiopathic­ 38.­ inflammatory­­demyelinating­diseases­of­the­central­nervous­ system.­Neuroradiology­2007;­49:­393­­409.

Wingerchuk­ D.M.,­ Lennon­ V.A.,­ Lucchinetti­ C.F.­ i­ wsp.:­

39.­ The­spectrum­of­neuromyelitis­optica.­Lancet­Neurol.­2007;­ 6:­805­­815. Menge­T.,­Kieseier­B.C.,­Nessler­S.­i­wsp.:­Acute­disseminat­ 40.­ ed­encephalomyelitis:­an­acute­hit­against­the­brain.­Curr.­ Opin.­Neurol.­2007;­20:­247­­254. Rejdak­K.,­Eikelenboom­M.J.,­Petzold­A.­i­wsp.:­CSF­nitric­ 15.­ oxide­metabolites­are­associated­with­activity­and­progres­ sion­of­multiple­sclerosis.­Neurology­2004;­63:­1439­­1445. Duddy­M.,­Bar­­Or­A.:­B­­cells­in­multiple­sclerosis.­Int.­MS­ 16.­ J.­2006;­13:­84­­90. Link­H.,­Huang­Y.M.:­Oligoclonal­bands­in­multiple­sclero­ 17.­ sis­cerebrospinal­fluid:­an­update­on­methodology­and­clin­ ical­usefulness.­J.­Neuroimmunol.­2006;­180:­17­­28. Lucchinetti­ C.,­ Brück­ W.,­ Parisi­ J.­ i­ wsp.:­ Heterogeneity­

18.­

of­multiple­sclerosis­lesions:­implications­for­the­pathogenesis­ of­demyelination.­Ann.­Neurol.­2000;­47:­707­­717.

Brück­ W.:­ Clinical­ implications­ of­ neuropathological­ find­

19.­

ings­ in­ multiple­ sclerosis.­ J.­ Neurol.­ 2005;­ 252­ (supl.­ 3):­ III10­­III14.

Siger­­Zajdel­ M.,­ Selmaj­ K.:­ Magnetisation­ transfer­ ratio­

20.­ analysis­of­normal­appearing­white­matter­in­patients­with­ familial­and­sporadic­multiple­sclerosis.­J.­Neurol.­Neuro­ surg.­Psychiatry­2001;­71:­752­­756. Griffin­C.M.,­Chard­D.T.,­Parker­G.J.­i­wsp.:­The­relation­ 21.­

ship­ between­ lesion­ and­ normal­ appearing­ brain­ tissue­ abnormalities­in­early­relapsing­remitting­multiple­sclerosis.­ J.­Neurol.­2002;­249:­193­­199.

Peterson­ J.W.,­ Bö­ L.,­ Mörk­ S.­ i­ wsp.:­ Transected­ neurites,­

22.­

apoptotic­ neurons,­ and­ reduced­ inflammation­ in­ cortical­ multiple­sclerosis­lesions.­Ann.­Neurol.­2001;­50:­389­­400. Kornek­B.,­Lassmann­H.:­Axonal­pathology­in­multiple­scle­ 23.­ rosis.­A­historical­note.­Brain­Pathol.­1999;­9:­651­­656. Dutta­R.,­Trapp­B.D.:­Pathogenesis­of­axonal­and­neuronal­ 24.­ damage­in­multiple­sclerosis.­Neurology­2007;­68­(supl.­3):­ S22­­S31.

Trapp­ B.D.,­ Peterson­ J.,­ Ransohoff­ R.M.­ i­ wsp.:­ Axonal­

25.­

transection­in­the­lesions­of­multiple­sclerosis.­N.­Engl.­J.­ Med.­1998;­338:­278­­285.

Kuhlmann­ T.,­ Lingfeld­ G.,­ Bitsch­ A.­ i­ wsp.:­ Acute­ axonal­

26.­ damage­in­multiple­sclerosis­is­most­extensive­in­early­disease­ stages­and­decreases­over­time.­Brain­2002;­125:­2202­­2212. Werner­P.,­Pitt­D.,­Raine­C.S.:­Multiple­sclerosis:­altered­glu­ 27.­ tamate­homeostasis­in­lesions­correlates­with­oligodendro­ cyte­and­axonal­damage.­Ann.­Neurol.­2001;­50:­169­­180.

Szanowni­Prenumeratorzy!

Uprzejmie­przypominamy,­że­zgodnie­z­rozporządzeniem­Ministra­Zdrowia­z­dn.­6­października­2004­roku­

w­sprawie­sposobów­dopełnienia­obowiązku­doskonalenia­zawodowego­lekarzy­i­lekarzy­dentystów­

prenumerata­czasopisma­„AKTUALNOŚCI­NEUROLOGICZNE”­–­indeksowanego­w­Index­Copernicus­

–­umożliwia­doliczenie­5­punktów­edukacyjnych­do­ewidencji­doskonalenia­zawodowego.­

Podstawą­weryfikacji­jest­dowód­opłacenia­prenumeraty­lub­zaświadczenie­wydane­przez­Wydawcę.