88
Topiramat – przegląd wybranych artykułów
Topiramate – review of selected papers
Klinika Neurologii i Epileptologii z Oddziałem Udarowym Katedry Chorób Układu Nerwowego UM. Kierownik Kliniki: prof. dr hab. n. med. Andrzej Głąbiński
Adres do korespondencji: Klinika Neurologii i Epileptologii z Oddziałem Udarowym Katedry Chorób Układu Nerwowego UM, ul. Żeromskiego 113, 90-549 Łódź, tel./faks: 42 639 35 91, e-mail: neurologia@skwam.lodz.pl
Praca finansowana ze środków własnych
Streszczenie
Padaczka stanowi poważny problem epidemiologiczny z powodu znacznego rozpowszechnienia, a także terapeu-tyczny ze względu na odsetek przypadków lekooporności wynoszący 30%. W związku z tym położono nacisk na proces zsyntetyzowania nowych leków przeciwpadaczkowych (LPP), które będzie cechować większa skuteczność niż dotychczasowych. Pomimo wprowadzenia do obrotu ponad dziesięciu LPP drugiej generacji odsetek przy-padków padaczki lekoopornej nie uległ zmianie, aczkolwiek u pojedynczych chorych wykazały one wyższość nad preparatami stosowanymi tradycyjnie. Do leków przeciwpadaczkowych drugiej generacji należy między innymi topiramat (TPM), cechujący się unikalną budową chemiczną (pochodna fruktopiranozy). W Polsce został wpro-wadzony do obrotu w 1998 roku. W niniejszej pracy opisano właściwości farmakokinetyczne, jak również zasto-sowanie TPM jako terapii dodanej w napadach padaczkowych uogólnionych i napadach częściowych oraz jako monoterapii w tego typu napadach. Topiramat ma wielokierunkowy mechanizm działania. Jest silnym bloke-rem kanałów sodowych, a także wpływa na kanały wapniowe, zwiększa aktywność receptorów GABA, blokuje typ kainowy/AMPA receptorów glutaminowych, jest słabym inhibitorem anhydrozy węglanowej. Omówiono dodatko-wo możlidodatko-wości zastosowania TPM w status epilepticus. Zwrócono uwagę na koszt leczenia topiramatem w porów-naniu z takimi lekami, jak kwas walproinowy, oraz wpływ na jakość życia w porówporów-naniu na przykład z lamotryginą. Opisano objawy uboczne, przyglądając się bliżej przyczynie spadku wagi przy zastosowaniu TPM oraz możliwości wystąpienia kwasicy metabolicznej, kamicy nerkowej oraz zmniejszonej potliwości. Podkreślono zalety stosowania topiramatu na tle innych LPP.
Słowa kluczowe: padaczka, topiramat, farmakokinetyka, skuteczność działania, objawy uboczne
Summary
Epilepsy is one of the most wide spread and serious paroxysmal disorders as well as 30% cases of resistant epilepsy. Topiramate (TPM) is one of many drugs of the second generation. Topiramate, a sulfonatesubstituted derivative of the monosacharide D-fructose, has been associated with a broad spectrum of antiepileptic activity. The precise mechanism of TPM is unknown, is considered that TPM produce antiepileptic effects through enhancement of GABA-erge activity, inhibition of kainate/AMAP glutamate receptors, inhibition of voltage- sensitivite sodium and calcium channel, increases in potasium conductance and inhibition of carbonic anhydrase. Oral TPM is rapidly absorbed in patients with epilepsy with a relative bioavailability of near 80%. In many clinical trials, appeared
Received: 03.06.2013 Accepted: 07.06.2013 Published: 28.06.2013
Andrzej Klimek
89
P
adaczka jest najczęstszym przewlekłym schorze-niem układu nerwowego. Szacuje się, że choruje na nią około 1% populacji na świecie. Oprócz znacz-nego jej rozpowszechnienia poważnym problemem jest skuteczność terapii. Ocenia się, że 30% przypadków nie poddaje się leczeniu. Określa się je mianem padaczki lekoopornej, abstrahując od różnych definicji tego zjawi-ska. W związku z tym kładzie się duży nacisk na poszuki-wanie nowych leków, które zmniejszą liczbę przypadków padaczki opornej na leczenie.Pod koniec lat dziewięćdziesiątych XX wieku pojawiło się kilka nowych leków, między innymi topiramat (TPM). Chemicznie jest to 2,3:4,5-bis-O-(1-metyletylidieno)- -β-D- amidosulfonian fruktopiranozy, czyli C12H21NO8S.
Został on zsyntetyzowany w R.W. Johnson Pharma-ceutical Research Institute w Stanach Zjednoczonych. W Polsce lek zarejestrowano w 1998 roku, w USA i kra-jach Unii Europejskiej nieco wcześniej(1). Na podstawie
licznych badań doświadczalnych (in vitro i in vivo) oraz klinicznych ustalono następujące mechanizmy działania TPM:
• silny bloker kanałów sodowych, wpływa także na ka-nały wapniowe;
• wpływa na receptory GABA, prowadząc do ich zwięk-szonej aktywności;
• blokuje typ kainowy/AMPA (α-amino-3-hydroksy-5- -metylizoksazol-4-kwasu propionowego) receptorów glutaminowych;
• jest słabym inhibitorem anhydrazy węglanowej(2–5).
Pierwsze doświadczenia kliniczne nad stosowaniem TPM w monoterapii lub terapii dodanej przeprowadzono pod koniec lat dziewięćdziesiątych ubiegłego wieku. Dzięki wykazaniu jego bezpieczeństwa oraz skuteczności zyskał akceptację wśród lekarzy i pacjentów. Jest zalecany za-równo w terapii dorosłych, jak i dzieci – w monoterapii albo jako lek dodany w napadach uogólnionych tonicz-no-klonicznych bądź napadach częściowych uogólniają-cych lub nie oraz w zespole Lennoxa-Gastauta.
W niniejszym omówieniu stosowanie topiramatu u pa-cjentów pediatrycznych i implikacje z tym związane zosta-ną potraktowane wąsko, ponieważ praca nie jest poświę-cona problematyce neuropediatrycznej.
FARMAKOKINETYKA TOPIRAMATU
Topiramat jest szybko absorbowany z przewodu pokar-mowego i osiąga maksimum po 2 godzinach. Wchłania-ny jest w sposób liniowy przy nieulegających zmianie parametrach surowicy krwi. Po uzyskaniu stałego poziomu TPM jego maksymalne stężenie wynosi 25,8 µg/ml w 2 go-dziny po podaniu dawki 400 mg. Biodostępność TPM jest wysoka i wynosi 80%. Wiąże się on z białkami oso-cza w 13–17%. Przenika przez barierę krew-mózg. Stały poziom TPM podawanego w dawce 100–800 mg/dzień osiąga się po 4–8 dniach, pod warunkiem prawidłowego funkcjonowania nerek(1,6).TPM w monoterapii jest eliminowany w 70–80% przez nerki. Po podaniu 6 zdrowym ochotnikom pojedynczej dawki C14 TPM w niezmienionej formie był on wydalany
z moczem w 80% po 24 godzinach. Pozostałe 20% ule-ga przemianie do 6 głównych nieczynnych metabolitów utworzonych na drodze hydroksylacji, hydrolizy i sprzę-żenia z glukuronidami (2-hydroksymetabolity, metabo-lity 2-diolowe). Okres połowiczej eliminacji leku wynosił 19–25 godzin(1,6,7). W przypadku stosowania TPM z
in-nymi lekami przeciwpadaczkowymi (LPP) jego metabo-lizm wzrasta o 30–70%, w wyniku czego czas T½ ulega skróceniu.
Klirens TPM jest zredukowany u pacjentów z uszkodze-niem nerek (w stopniu zależnym od ich defektu) oraz u osób powyżej 65. roku życia o 20%. Ponadto może być obniżony w przypadku dysfunkcji wątroby(1,6,8,9).
Johannessen Landmark i wsp. badali zachowanie się niektórych parametrów farmakokinetycznych lamotrygi-ny (LTG), lewetiracetamu (LEV), okskarbazepilamotrygi-ny (OXC) i TPM wśród 1050 chorych z padaczką w różnym wieku (dzieci, dorosłych i osób w podeszłym wieku). W większo-ści przypadków pacjenci otrzymywali kombinację 2 leków bądź kilka z nich. Poziom każdego leku zależał od wieku chorego. Klirens TPM u młodszych pacjentów był wysoki, spadał u starszych chorych. Obserwacje te są zgodne z wcześniejszymi wynikami Bialera i wsp., uzyskanymi w badaniu na 80-osobowej grupie pacjentów(8,10,11).
Z przytoczonych powyżej danych wynika, że TPM ma relatywnie niski potencjał wchodzenia w interakcje
dosages (i.e. 200 mg b.d.) of topiramate as monotherapy or adjunctive therapy were effective in reducing the fre-quency of seizures in patients with primary generalised tonic-clonic seizures, partial seizures. The cost-utility anal-ysis included direct medical and social services cost in the UK, TPM was predicted to be cost-effective relative to standard treatment with valproic acid in adults with generalised or unclassified epilepsy cross a range of thresholds for the cost per quality-adjusted life-year (QALY) gained as was preferred over lamotrigine. However, in adults with partial epilepsy, lamotrigine appeared to be cost-effective relative to standard treatment with carbamazepine over gabapentin and topiramate. Treatment with topiramate is commonly associated with adverse events, among others especially with weight-loss and cognitive dysfunction. The carbonic anhydrase inhibitory effects of TPM may result in metabolic acidosis, renal calculi and hypohidrosis.
90
z innymi LPP. In vitro nie jest inhibitorem cytochromu P450 izozymów CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C9, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5. Hamuje CYP2C19 tylko przy wysokim stężeniu (5-10-krotnie wyższym od reko-mendowanej dawki). Lek ten słabo indukuje inne izozy-my CYP. Poza karbamazepiną (CBZ) i fenytoiną (PHT) praktycznie nie wchodzi w interakcje z pozostałymi LPP, natomiast wpływa na poziom środków antykoncepcji doustnej, digoksyny, hydrochlorotiazydu, metforminy czy rysperydonu(7–9,11).
Zwraca również uwagę wpływ TPM na antydepresanty oraz inhibitory anhydrazy węglanowej, co w przypad-ku tych ostatnich manifestuje się tworzeniem kamieni nerkowych.
LECZENIE TOPIRAMATEM
Pierwsze doniesienia dotyczące stosowania topiramatu pochodzą od autorów amerykańskich. Privitera i wsp.(12)
z Cincinnati (Ohio, USA) w podwójnie ślepej, randomi-zowanej z kontrolą placebo próbie stosowali u 190 cho-rych TPM w 3 dawkach: 600, 800 i 1000 mg/dzień jako terapię dodaną w lekoopornej padaczce częściowej. Jako wskaźnik skuteczności leku przyjęto redukcję napadów o ponad 50%. Po 18 tygodniach leczenia taką redukcję uzyskano u 9% pacjentów otrzymujących placebo, u 44% przyjmujących TPM w dawce 600 mg/dzień, u 40% przy dawce 800 mg/dzień i u 38% przy dawce 100 mg/dzień. Znaczną redukcję napadów, tj. ponad 75% aż do ich ustą-pienia, zaobserwowano u 20% leczonych TPM. W grupie placebo takiej poprawy nie odnotowano u żadnego pa-cjenta. Terapię kontynuowało 16% chorych pomimo wy-stąpienia objawów ubocznych. Autorzy zwracają uwagę na dobrą tolerancję leku. W tym samym numerze „Neu-rology” ukazała się praca Faughta i wsp.(13) z
Birming-ham (Alabama, USA). Badacze w takich samych warun-kach jak Privitera i wsp. stosowali TPM w dawwarun-kach 200, 400 i 600 mg/dzień jako terapię dodaną do dotychczaso-wego leczenia, porównując jej efekty z grupą placebo. Do badania włączono 181 chorych poddanych obserwacji przez 12 tygodni. Redukcję napadów stwierdzono u 13% pacjentów w grupie placebo, u 30% chorych otrzymują-cych TPM w dawce 200 mg/dzień, u 48% badanych przyj-mujących TPM w dawce 400 mg/dzień oraz u 45% pa-cjentów, którym podawano TPM w dawce 600 mg/dzień. Ponad 50-procentowe zmniejszenie liczby napadów uzy-skano u 27–47% pacjentów, w zależności od dawki TPM. Odnotowano również zredukowanie napadów wtórnie uogólnionych. Objawy uboczne zgłaszało 9% leczonych i 7% otrzymujących placebo.
Sachdeo i wsp.(14) z Nowego Brunszwiku w USA
stoso-wali TPM w podwójnie ślepej, paralelnej grupie 48 cho-rych przez 16 tygodni. Dawkę leku sukcesywnie zwięk-szano ze 100 do 1000 mg/dzień. Wykazano znamienną statystycznie redukcję napadów lub nawet ich całkowite ustąpienie przy dawce 1000 mg/dzień, zaś 100 mg/dzień
okazało się najmniej skuteczną dawką. Podobnie ko-rzystny wpływ zaobserwowano w przypadku napadów wtórnie uogólnionych.
Z kolei Reife i Pledger(15) z R.W. Johnson Pharmaceutical
Research Institute oceniali wpływ TPM w terapii doda-nej na napady częściowe w padaczce lekoopordoda-nej. Bada-niem objęto 360 chorych podzielonych na 5 grup. Otrzy-mywali oni TPM w dawkach od 200 do 1000 mg/dzień. Stwierdzono, że topiramat w sposób znamienny staty-stycznie zmniejszył liczbę napadów o ponad 75% aż do ich ustąpienia u 174 pacjentów. Autorzy zalecają lek jako bezpieczny w napadach częściowych i wtórnie uogólnionych.
Pojawiły się również publikacje dotyczące wpływu TPM na pierwotnie uogólnione drgawki kloniczno-toniczne. Biton i wsp. w wieloośrodkowej pracy(16) badali wpływ
leku jako terapii dodanej na pierwotnie uogólnione drgawki toniczno-kloniczne w porównaniu z placebo. Badania przeprowadzono na 2 grupach – 39-osobowej otrzymującej dodatkowo TPM oraz 41-osobowej przyj-mującej placebo, w okresie 8–12 tygodni. Średnia reduk-cja napadów w grupie TPM wynosiła 56,7%, w grupie placebo – 9%. Zmniejszenie liczby napadów o 50% za-obserwowano u 56% leczonych i 20% osób w grupie placebo. Odnotowane objawy niepożądane nie były powodem przerwania podawania TPM.
Część autorów(17) powyższego badania opublikowała
wy-niki dotyczące leczenia uogólnionych napadów tonicz-no-klonicznych i nieogniskowych uogólnionych drgawek toniczno-klonicznych u dorosłych i dzieci. Topiramat stosowano przez 1 rok w średniej dawce 7 mg/kg/dzień. U 44% chorych stwierdzono większą niż 75% redukcję napadów. Część pacjentów mimo objawów ubocznych kontynuowała terapię, co przedstawiono w kolejnych opracowaniach(18).
Badania nad zastosowaniem jedynie TPM w świeżo zdiagnozowanej padaczce są prowadzone od niedawna. Arroyo i wsp.(19) stosowali go w dawce 50 mg lub 400 mg
u 470 pacjentów przez kilka miesięcy. Po pół roku od-setek chorych wolnych od napadów wynosił 44%, a po 12 miesiącach – 41%. Odsetek osób, które zgłaszały skargi na objawy niepożądane, nie był wysoki, jednak w grupie otrzymującej 400 mg TPM po 9 miesiącach z terapii zre-zygnowało 19% leczonych. Podobne obserwacje poczy-nili Guerrini i wsp.(20), którzy analizą objęli 692 chorych –
napady uogólnione stwierdzono u 148 z nich, a ogniskowe u 421, w tym także u dzieci. Dorośli otrzymywali topiramt w dawce od 100 do 400 mg/dzień, dzieci – 33 mg/dzień. Siedmiomiesięczne badania ukończyło 80% leczonych, z czego 44,3% było wolnych od napadów. Ponad 50% re-dukcję napadów odnotowano u 76,3% pacjentów. Badacze wyjątkowo pozytywnie ocenili skuteczność TPM.
Privitera i wsp.(21) w kolejnym badaniu wieloośrodkowym
porównywali skuteczność CBZ (200 mg/dzień), kwasu walproinowego (VPA, 1250 mg/dzień) i TPM (100 lub 200 mg/dzień) w przypadkach świeżo zdiagnozowanej
91
padaczki. Po 6 miesiącach dokonywano ocenyskuteczno-ści leczenia. Dowiedziono, że TPM w dawce 100 mg/dzień jest równie efektywny jak CBZ czy VPA.
Epileptolodzy podejmowali próby ustalenia miejsca TPM (pod względem skuteczności i bezpieczeństwa) w szere-gu leków przeciwpadaczkowych. Celowi temu służyły licz-ne badania porównujące TPM z innymi LPP, na przykład SANAD (Standard and New Antiepileptic Drug) na tere-nie Wielkiej Brytanii(22,23). W pierwszym badaniu
stan-dardem było stosowanie CBZ jako leku I rzutu w napa-dach częściowych. Było ono niezaślepione i zestawiano w nim skuteczność CBZ, gabapentyny (GBP), LTG, OXC i TPM w redukcji napadów.Wzięło w nim udział1721 cho-rych. Stwierdzono, że LTG była skuteczniejsza niż CBZ, TPM i pozostałe(22). Drugie badanie tych samych autorów
oparto na identycznych założeniach metodycznych(23).
Przyjmując jako standardowe leczenie VPA, porównywa-no efektywporównywa-ność LTG i TPM u 716 chorych z napadami uogólnionymi i niesklasyfikowanymi. Wykazano, że VPA był skuteczniejszy niż TPM i LTG. Wyniki tych badań stały się przedmiotem krytyki ze strony wielu badaczy. Negatywnie oceniano głównie założenia metodyczne, przede wszystkim niezaślepienie badań.
Długotrwałe stosowanie TPM w padaczce przeanalizo-wani w stosunkowo niedawno opublikowanej pracy Huf-nagel i wsp.(24) Pacjenci otrzymywali lek przez 52
tygo-dnie. Badanie ukończyło 78% z 114 chorych. Częstość napadów zmniejszyła się 10-krotnie, a u 54% pacjentów przyjmujących TPM w dawce 50 mg/dzień napady ustą-piły. Efektem zwiększenia dawki TPM do 100 mg/dzień była większa liczba chorych wolnych od napadów. Terapia dodana TPM redukuje liczbę napadów zarów-no u dorosłych, jak i u dzieci w przypadkach pierwotnie uogólnionych napadów toniczno-klonicznych, napadów częściowych z wtórnym uogólnieniem lub bez niego oraz w zespole Lennoxa-Gastauta. W randomizowanych, podwójnie ślepych próbach u pacjentów dorosłych, jak również pediatrycznych z napadami uogólnionymi albo częściowymi po dodaniu 400 mg/dzień TPM uzyskiwa-no istotne zmniejszenie ich liczby w porównaniu z place-bo, choć w badaniach Faughta i wsp. już 200 mg/dzień przyniosło satysfakcjonujące rezultaty(9,13).
W pracy Bitona i wsp.(16) po TPM zaobserwowano
zre-dukowanie liczby napadów u 57%, a całkowite ich ustą-pienie u 13% leczonych (w grupie placebo odpowiednio u 9% i 5%). Elterman i wsp.(25) w przypadku napadów
czę-ściowych z wtórnym uogólnieniem lub bez niego odno-towali obniżenie ich liczby u 86 chorych średnio o 33%, zaś ich ustąpienie u 5% pacjentów (w grupie placebo od-powiednio u 11% i 0%). Pozytywny rezultat stwierdzili też wzmiankowani wcześniej Faught i wsp.(13) Zawsze
wyka-zywano przewagę TPM nad placebo w terapii dodanej. Podobne wyniki uzyskano u dzieci cierpiących na zespół Lennoxa-Gastauta(26).
Badano również możliwość zastąpienia TPM innych LPP, które nie były wystarczająco skuteczne. Taką próbę
podjęli Kowalik i wsp.(27) W grupie 140 chorych w
śred-nim wieku u 47 z powodu niezadowalającej efektywno-ści (75%) lub złej tolerancji CBZ/OXC włączono TPM. W dawce 100 mg/dzień 73% pacjentów otrzymywało lek w monoterapii. Uzyskano redukcję liczby napadów u 91% z nich, a ustąpienie napadów u 62% leczonych. Możliwość zastąpienia VPA topiramatem u młodzieży i dorosłych tworzących grupę 147 pacjentów sprawdzali Schreiner i wsp.(28) TPM w dawce 150 mg/dzień w
mono-terapii skutkował zmniejszeniem liczby napadów u 75%, a uwolnieniem od nich u 51% leczonych, co wiązało się również z poprawą jakości życia.
Próby ustalenia dawki TPM polegały na dobieraniu od-powiedniej ilości leku potrzebnej do osiągnięcia zamie-rzonego efektu. Nie odbiegały one od uprzednio poda-wanych, ale zwiększano je powoli bądź szybko i badano ich wpływ na efektywność terapii. Biton i wsp.(16)
stoso-wali jako dawkę końcową 400 mg/dzień, ale połowa pa-cjentów rozpoczynała leczenie od powolnego zwiększa-nia ilości leku (od 50 mg), podczas gdy drugiej grupie zwiększano TPM od 100 mg 2–3-krotnie szybciej. Uzy-skane rezultaty redukcji i ustąpienia napadów pomię-dzy grupami były nieznamienne statystycznie. Guber-man i wsp.(29) jako dawkę docelową ustalili 200 mg/dzień.
Lek zwiększano powoli (od 25 mg/dzień) lub szybko (od 50 mg/dzień) i porównywano z placebo. W drugim przy-padku otrzymano lepsze wyniki w zmniejszeniu częstości napadów. Zaznaczyła się także, co oczywiste, przewa-ga nad placebo. Grupa badaczy koreańskich(30) uważa, że
niska początkowa dawka TPM i powolne jej podnosze-nie jest efektywne w redukcji napadów w lekoopornej pa-daczce częściowej. Podobnie twierdzą Dodson i wsp.(31),
Peeters i wsp.(32) oraz Naritoku i wsp.(33)
Przeprowadzono również szereg badań długotermi-nowych nad efektywnością TPM bez tworzenia grup kontrolnych. Montouris i wsp. w grupie obejmującej 131 dorosłych i dzieci z uogólnionymi napadami tonicz-no-klonicznymi, wcześniej nieskutecznie leczonych in-nymi LPP, stosowali TPM mniej więcej przez 1 rok. Od-notowali redukcję częstości napadów większą niż 75% u 44% chorych oraz uwolnienie od napadów u 16% le-czonych. Po 2,5 roku 8% pacjentów zakończyło terapię TPM z powodu objawów ubocznych, a 5% z powodu na-wrotu napadów(17). Zbliżone wyniki przedstawił
Abou--Khalil(34).
Reasumując, skuteczność TPM w redukcji częstości na-padów w różnych badaniach oceniano na 68% w przy-padku napadów toniczno-klonicznych, 64% w napadach częściowych, 56% w napadach tonicznych i 44% w ze-spole Lennoxa-Gastauta.
Autor niniejszej pracy jest zdania, że należy omówić jeszcze jeden aspekt leczenia TPM, mianowicie terapię u osób w podeszłym wieku. Wystąpienie w tym okresie życia napadów epilepsji ma związek z uszkodzeniem ma-łych naczyń(35), a ich rozpowszechnienie jest nadal
92
kontroli napadów potrzebne są niższe dawki TPM – w granicach 50–75 mg/dzień(18,19,21,38). Zagadnieniu temu
obszerną pracę poświęcają Sommer i Fenn(39), którzy nie
tylko zajmują się leczeniem padaczki u ludzi w pode-szłym wieku z zastosowaniem TPM, ale również anali-zują rozmaite aspekty terapii, tj. farmakokinetyczne, to-lerancję, zdarzenia niepożądane. Wielu badaczy zwraca uwagę na możliwe zaburzenia poznawcze, które w trak-cie przyjmowania przez pacjenta leków przeciwpadacz-kowych mogą stanowić poważny problem diagnostycz-no-terapeutyczny dla lekarza prowadzącego(40–42). Choć
należy wspomnieć, iż wcześniej były dokonywane sto-sowne próby na zdrowych ochotnikach(43,44). Sommer
i Fenn zalecają TPM jako lek II rzutu u pacjentów star-szych, a rozpoczęcie leczenia od dawki 25 mg/dzień. Na początku XXI wieku pojawiły się doniesienia na te-mat zastosowania TPM w status epilepticus. Pierwszą pracę opublikowano w 2002 roku(45), kolejne rok
póź-niej(46–48).
Stojanova i Rossetti(49) w 11 przypadkach status
epilepti-cus opornego na standardowe leczenie zastosowali TPM w dawce 200–800 mg/dzień, uzyskując przerwanie tego stanu u 2 i poprawę u kolejnych 2 chorych. Pozostali pa-cjenci nie zareagowali na lek. Hottinger i wsp.(50)
monito-rowali 113 chorych ze stanem padaczkowym z powodu jego lekooporności. U 35 (31%) z nich dołączono TPM. Był on podawany przez sondę dożołądkową lub przez-skórną endoskopową gastrostomię. Pozytywną odpo-wiedź odnotowano u 86% pacjentów. Skuteczność ob-serwowano do 3 dni od momentu rozpoczęcia leczenia. Bardzo podobne wyniki uzyskali Synowiec i wsp.(51),
któ-rzy również zastosowali TPM przez sondę dożołądkową u 35 chorych ze status epilepticus – u 40% leczonych napady ustąpiły w ciągu 3 dni. Dane te potwierdzają skuteczność TPM w stanie padaczkowym w przypadku braku oczekiwanych rezultatów w wyniku terapii inny-mi lekainny-mi.
FARMAKOEKONOMIKA
Obecnie zarówno w Polsce, jak i w innych krajach waż-nym aspektem terapii stają się względy ekonomiczne, które były przedmiotem badań między innymi w Wiel-kiej Brytanii.
W przytoczonym wcześniej badaniu SANAD, trwającym 2 lata, w którym stosowano TPM i inne LPP, nie wykaza-no różnic w kosztach terapii poszczególnymi lekami(22,23).
Z badań Marsona i wsp. wynika, że w leczeniu uogólnio-nych napadów padaczkowych koszt leczenia TPM jest nieco wyższy niż VPA, ale niższy niż LTG. Ta sama gru-pa badaczy dokonała analizy kosztów leczenia nagru-padów częściowych. Terapia CBZ była tańsza niż TPM, a LTG czy GBP droższa niż TPM.
W przeprowadzonych próbach klinicznych odnotowano pozytywny wpływ leczenia TPM na jakość życia pacjen-tów. Jej oceny dokonywano za pomocą kwestionariusza
EuroQol EQ-5D (badając mobilność, samodzielność, aktywność, ból, dyskomfort oraz niepokój i depresję). Poprawa jakości życia była bezsprzecznie związana z przyjmowaniem TPM (9,28,52).
Przy zastosowaniu TPM jako terapii dodanej przez 6 mie-sięcy u 125 pacjentów przyjmujących LTG, CBZ,VGB, GBP stwierdzono poprawę w kwestionariuszu EQ-5D u osób przyjmujących TPM. U innych osób z tej grupy różnice były nieznamienne. Z powyższych danych wynika, że koszt terapii TPM, przy zadowalającej jego skuteczno-ści, nie odbiega zbytnio od kosztów leczenia innymi LPP.
TOLERANCJA I OBJAWY NIEPOŻĄDANE
Tolerancję TPM badano u chorych, którym różnie usta-lano jego dawkę, i w większości przypadków była ona zadowalająca. Jak już wspomniano, lek był lepiej tolero-wany, kiedy podawano go w niskich i wolno wzrastają-cych dawkach, zatem lepiej jest rozpoczynać leczenie od 25 mg/dzień i co tydzień podnosić dawkę o 25 mg przez 8 tygodni niż od 50 mg/dzień i w ciągu 4 tygodni osiągać dawkę docelową(16,29,33). Wśród objawów ubocznychwy-mienia się: zawroty głowy, ataksję, trudności w artykula-cji, parestezje, zaburzenia koordynaartykula-cji, stupor. W przy-padku stosowania TPM łącznie z innym lekiem zmienne ich dawki wpływają na lepszą tolerancję i rzadziej poja-wiające się działania niepożądane(1,9). Porównanie CBZ,
VPA i TPM w nowo zdiagnozowanych przypadkach pa-daczki nie wykazało różnic w występowaniu objawów ubocznych zmuszających do odstawienia leku(21).
Od-setek pacjentów, którzy zaprzestali przyjmowania leku z powodu zdarzeń niepożądanych, analizowano w bada-niach SANAD. Nie odnotowano znaczących rozbieżno-ści pomiędzy TPM a LTG, CBZ, OXC, GBP, VPA(22,23).
Istotne wydają się zaburzenia poznawcze i ewentual-ne psychiczewentual-ne związaewentual-ne z zastosowaniem topiramatu. W przypadku tych pierwszych uwagę zwracają: spowol-nienia myślenia, zaburzenia uwagi, zaburzenia płynności mowy i trudności w zapamiętywaniu. Stosunkowo rzad-ko obserwuje się objawy psychotyczne lub obniżenie na-stroju. Zaburzenia te mogą mieć różny stopień nasile-nia – od niewielkiego czy umiarkowanego do ciężkiego. U większości chorych powolne wdrażanie leku lub obni-żenie dawki poniżej 200 mg/dzień zapobiega powyższym symptomom lub je eliminuje(33,42,53,54).
W literaturze dostępne są doniesienia o utrzymują-cych się zaburzeniach poznawczych związanych ze sto-sowaniem TPM w dawce poniżej 100 mg/dzień. Spowol-nienie psychomotoryczne było powodem odstawienia TPM(42,55).
Stosunkowo często występującym działaniem niepożąda-nym TPM – bardziej charakterystyczniepożąda-nym dla tego leku niż dla innych LPP – są trudności we fluencji mowy. W gru-pie 596 chorych długotrwale przyjmujących TPM objawy depresji zauważono u 5%, agresywne zachowanie u 5,7%, a objawy psychotyczne u 1,5% badanych(41,56).
93
Obecność w składowej inhibicji anhydrazy węglanowejsprawia, że TPM wykazuje działania niepożądane ce-chujące się kwasicą metaboliczną, kamieniami nerko-wymi i hipohydrozą(9,39). Należy zauważyć, że występują
one wcześniej u dzieci niż dorosłych. Spadki dwuwęgla-nów w surowicy krwi są małe lub umiarkowane (spadek 4 mEq/l przy dawce powyżej 100 mg/dzień u dorosłych i 6 mg/kg/dzień u dzieci). Jednak niski poziom dwu-węglanów w surowicy krwi nie był problemem klinicz-nym u dorosłych, natomiast u dzieci może być przyczy-ną zmiany dawki lub zaprzestania podawania TPM(9,39).
Chroniczna kwasica metaboliczna jest czynnikiem ry-zyka i predysponuje do wystąpienia kamicy nerkowej, osteomalacji lub osteoporozy, a także redukcji wzrostu u dzieci(57).
Wśród działań niepożądanych TPM dotyczących narzą-du wzroku wymienia zaburzenia wzroku związane z jaskrą kąta zamkniętego czy ostrą miopią(9,39).
Anhydraza węglanowa hamuje redukcję wydalania cytry-nianów z moczem, powoduje wzrost pH moczu, co prze-kłada się na łatwiejsze powstawanie kamicy nerkowej. Jej występowanie u chorych przyjmujących TPM stwier-dza się u ± 1,5%, to jest 2–4 razy częściej niż w popu-lacji ogólnej(58). Ryzyko kamicy nerkowej można
zmniej-szyć poprzez odpowiednie nawodnienie i unikanie diety ketogennej.
W tym miejscu autor chciałby nieco szerzej omówić je-den z objawów ubocznych stosowania TPM, jakim jest spadek wagi połączony z utratą łaknienia. Dotyczy on, według różnych danych, od 6% do 86% chorych(wg 59).
Za-leży od wagi wyjściowej pacjenta, dawki TPM i długości przyjmowania leku. Szczególnie bacznie należy obser-wować dzieci, u których często dołącza się zahamowa-nie wzrostu(59,60). Efekt ten jest wywołany wpływem TPM
na podwzgórze poprzez neuropeptyd Y i system gluta-minergiczny(61,62). Neuropeptyd Y należy do
neuropep-tydów o działaniu przeciwłaknieniowym(62). Topiramt
redukuje transmisję glutaminergiczną przez antagonizo-wanie AMPA receptorów glutaminowych. W badaniach doświadczalnych na otyłych myszach TPM wykazywał takie samo działanie jak leptyna, obniżając wpływ CRF na jądro przykomorowe podwzgórza i zwiększając ak-tywność osi przysadkowo-podwzgórzowej(63–66).
Ze względu na powyższe dane należy dokładnie analizo-wać sytuacje, w których lek można zalecać u pacjentów pediatrycznych.
Trzeba również wspomnieć, że TPM ma działanie hipo-glikemizujące wskutek obniżania poziomu cukru i pod-wyższania insuliny u otyłych chorych z padaczką(67,68).
PODSUMOWANIE
Największym problemem w terapii padaczki jest leko-oporność. Dotychczas nie wykazano większej skuteczno-ści leków II generacji, w których pokładano wielkie na-dzieje. Efektywność tej grupy jest porównywalna z lekami
I generacji, a w przypadku niektórych preparatów po roku leczenia nawet mniejsza. Jednocześnie istotną ich zaletą jest znacznie mniejsza częstość występowania objawów ubocznych. Działania niepożądane są związane z każdym lekiem, i to od lekarza w głównej mierze zależy, jaką po-stawę wobec nich przyjmie pacjent. Odstawienie leku przy poważniejszych zdarzeniach niepożądanych jest bezdy-skusyjne. Pomimo stałego odsetka padaczki lekoopornej nadal wprowadzane są do lekospisu nowe leki przeciwpa-daczkowe. Ostatnio w Polsce zarejestrowano lakozamid, retygabinę, briwaracetam. Jakkolwiek wykazują one sku-teczność w terapii padaczki, zwłaszcza opornej na lecze-nie, co w wielu przypadkach staje się dobrodziejstwem, to jednak odsetek padaczki lekoopornej nie ulega zmianie. Topiramat jest lekiem przeciwpadaczkowych unikalnym pod pewnymi względami. Wśród tych specyficznych cech należy wymienić budowę chemiczną, właściwości farma-kokinetyczne i praktycznie brak interakcji z innymi LPP. W związku z powyższym, znając i biorąc pod uwagę potencjalne działania niepożądane, można go zalecać chorym w różnym wieku, z napadami drgawkowymi róż-nego typu.
PIŚMIENNICTWO:
BIBLIOGRAPHY:
1. Zwoliński P.: Topiramat. W: Jędrzejczak J., Zwoliński P. (red.):
Nowe leki przeciwpadaczkowe. Fundacja Epileptologii, War-szawa 2000: 60–72.
2. Kuzniecky R., Hetherington H., Ho S. i wsp.: Topiramate
increases cerebral GABA in healthy humans. Neurology 1998; 51: 627–629.
3. Shank R.P., Gardocki J.F., Streeter A.J., Maryanoff B.E.: An
overview of the preclinical aspects of topiramate: pharmacology, pharmacokinetics, and mechanism of action. Epilepsia 2000; 41 supl. 1: S3–S9.
4. Dodgson S.J., Shank R.P., Maryanoff B.E.: Topiramate as an
inhibitor of carbonic anhydrase isoenzymes. Epilepsia 2000; 41 supl. 1: S35–S39.
5. Kaminski R.M., Banerjee M., Rogawski M.A.: Topiramate
selec-tively protects against seizures induced by ATPA, a GluR5 kain-ate receptor agonist. Neuropharmacology 2004; 46: 1097–1104.
6. Langtry H.D., Gillis J.C., Davis R.: Topiramate. A review of its
pharmacodynamic and pharmacokinetic properties and clini-cal efficacy in the management of epilepsy. Drugs 1997; 54: 752–773.
7. Johannessen S.I.: Pharmacokinetics and interaction profile
of topiramate: review and comparison with other newer anti-epileptic drugs. Epilepsia 1997; 38 supl. 1: S18–S23.
8. Bialer M., Doose D.R., Murthy B. i wsp.: Pharmacokinetic
inter-actions of topiramate. Clin. Pharmacokinet. 2004; 43: 763–780.
9. Lyseng-Williamson K.A., Yang L.P.: Topiramate: a review of its
use in the treatment of epilepsy. Drugs 2007; 67: 2231–2256.
10. Johannessen Landmark C., Baftiu A., Tysse I. i wsp.:
Phar-macokinetic variability of four newer antiepileptic drugs, lamotrigine, levetiracetam, oxcarbazepine, and topiramate: a comparison of the impact of age and comedication. Ther. Drug Monit. 2012; 34: 440–445.
11. Battino D., Croci D., Rossini A. i wsp.: Topiramate
pharmaco-kinetics in children and adults with epilepsy: a case-matched comparison based on therapeutic drug monitoring data. Clin. Pharmacokinet. 2005; 44: 407–416.
94
12. Privitera M., Fincham R., Penry J. i wsp.: Topiramate
place-bo-controlled dose-ranging trial in refractory partial epilepsy using 600-, 800-, and 1000-mg daily dosages. Topiramate YE Study Group. Neurology 1996; 46: 1678–1683.
13. Faught E., Wilder B.J., Ramsay R.E. i wsp.: Topiramate
place-bo-controlled dose-ranging trial in refractory partial epilepsy using 200-, 400-, and 600-mg daily dosages. Topiramate YD Study Group. Neurology 1996; 46: 1684–1690.
14. Sachdeo R.C., Reife R.A., Lim P. i wsp.: Topiramate
monother-apy for partial onset seizures. Epilepsia 1997; 38: 294–300.
15. Reife R.A., Pledger G.W.: Topiramate as adjunctive therapy
in refractory partial epilepsy: pooled analysis of data from five double-blind, placebo-controlled trials. Epilepsia 1997; 38 supl. 1: S31–S33.
16. Biton V., Montouris G.D., Ritter F. i wsp.: A randomized,
pla-cebo-controlled study of topiramate in primary generalized tonic-clonic seizures. Topiramate YTC Study Group. Neurol-ogy 1999; 52: 1330–1337.
17. Montouris G.D., Biton V., Rosenfeld W.E.: Nonfocal
general-ized tonic-clonic seizures: response during long-term topira-mate treatment. Topiratopira-mate YTC/YTCE Study Group. Epi-lepsia 2000; 41 supl. 1: S77–S81.
18. Gilliam F.G., Veloso F., Bomhof M.A. i wsp.: A
dose-compar-ison trial of topiramate as monotherapy in recently diagnosed partial epilepsy. Neurology 2000; 60: 196–202.
19. Arroyo S., Dodson W.E., Privitera M.D. i wsp.: Randomized
dose-controlled study of topiramate as first-line therapy in epi-lepsy. Acta Neurol. Scand. 2005; 112: 214–222.
20. Guerrini R., Carpay J., Groselj J. i wsp.: Topiramate
mono-therapy as broad-spectrum antiepileptic drug in a naturalistic clinical setting. Seizure 2005; 14: 371–380.
21. Privitera M.D., Brodie M.J., Mattson R.H. i wsp.: Topiramate,
carbamazepine and valproate monotherapy: double-blind comparison in newly diagnosed epilepsy. Acta Neurol. Scand. 2003; 107: 165–175.
22. Marson A.G., Al-Kharusi A.M., Alwaidh M. i wsp.: The
SANAD study of effectiveness of carbamazepine, gabapentin, lamotrigine, oxcarbazepine, or topiramate for treatment of partial epilepsy: an unblinded randomized controlled trial. Lancet 2007; 369: 1000–1015.
23. Marson A.G., Al-Kharusi A.M., Alwaidh M. i wsp.: The
SANAD study of effectiveness of valproate, lamotrigine, or topiramate for generalized and unclassifiable epilepsy: an unblinded randomized controlled trial. Lancet 2007; 369: 1016–1026.
24. Hufnagel A., Kowalik A., Rettig K. i wsp.: Long-term
assess-ment of topiramate for epilepsy: an open-label, single-arm, multicenter, prospective study in a naturalistic setting. Clin. Drug Investig. 2011; 31: 779–790.
25. Elterman R.D., Glauser T.A., Wyllie E. i wsp.: A double-blind,
randomized trial of topiramate as adjunctive therapy for par-tial-onset seizures in children. Topiramate YP Study Group. Neurology 1999; 52: 1338–1344.
26. Sachdeo R.C., Glauser T.A., Ritter F. i wsp.: A double-blind,
randomized trial of topiramate in Lennox-Gastaut syndrome. Topiramate YL Study Group. Neurology 1999; 52: 1882–1887.
27. Kowalik A., Rimpau W., Adam H. i wsp.: Conversion from
carbamazepine or oxcarbazepine to topiramate in adoles-cents and adults with epilepsy. Acta Neurol. Scand. 2008; 117: 159–166.
28. Schreiner A., Stollhoff K., Ossig W. i wsp.: Conversion from
valproic acid onto topiramate in adolescents and adults with epilepsy. Acta Neurol. Scand. 2009; 119: 304–312.
29. Guberman A., Neto W., Gassmann-Mayer C.: Low-dose
topira-mate in adults with treatment-resistant partial-onset seizures. Acta Neurol Scand. 2002; 106: 183–189.
30. Korian Topiramate Study Group: Low dose and slow
titra-tion of topiramate as adjunctive therapy in refractory partial epilepsies: a multicentre open clinical trial. Seizure 2002; 11: 255–260.
31. Dodson W.E., Kamin M., Kraut L. i wsp.: Topiramate
titra-tion to response: analysis of individualized therapy study (TRAITS). Ann. Pharmacother. 2003; 37: 615–620.
32. Peeters K., Adriaenssen I., Wapenaar R. i wsp.: A pooled
analysis of adjunctive topiramate in refractory partial epilep-sy. Acta Neurol. Scand. 2003; 108: 9–15.
33. Naritoku D.K., Hulihan J.F., Schwarzman L.K. i wsp.: Effect
of cotherapy reduction on tolerability of epilepsy add-on ther-apy: a randomized controlled trial. Ann. Pharmacother. 2005; 39: 418–423.
34. Abou-Khalil B.: Topiramate in the long-term management of
refractory epilepsy. Topiramate YOL Study Group. Epilepsia 2000; 41 supl. 1: S72–S76.
35. Lambrakis C.C., Lancman M.E.: The phenomenology of
sei-zures and epilepsy after stroke. J. Epilepsy 1998; 11: 233–240.
36. Rowan A.J.: Reflections on the treatment of seizures in the
elderly population. Neurology 1998; 51 (supl. 4): S28–S33.
37. Klimek A.: Padaczka jako problem wieku podeszłego. Aktualn.
Neurol. 2007; 7: 141–147.
38. Stefan H., Hubbertz L., Peglau I. i wsp.: Epilepsy outcomes in
elderly treated with topiramate. Acta Neurol. Scand. 2008; 118: 164–174.
39. Sommer B.R., Fenn H.H.: Review of topiramate for the
treat-ment of epilepsy in elderly patients. Clin. Interv. Aging 2010; 5: 89–99.
40. Kockelmann E., Elger C.E., Helmstaedter C.: Cognitive
pro-file of topiramate as compared with lamotrigine in epilepsy patients on antiepileptic drug polytherapy: relationships to blood serum levels and comedication. Epilepsy Behav. 2004; 5: 716–721.
41. Fritz N., Glogau S., Hoffmann J. i wsp.: Efficacy and cognitive
side effects of tiagabine and topiramate in patients with epilep-sy. Epilepsy Behav. 2005; 6: 373–381.
42. Lee H.W., Jung D.K., Suh C.K. i wsp.: Cognitive effects of
low-dose topiramate monotherapy in epilepsy patients: a 1-year follow-up. Epilepsy Behav. 2006; 8: 736–741.
43. Salinsky M.C., Storzbach D., Spencer D.C. i wsp.: Effects of
topiramate and gabapentin on cognitive abilities in healthy volunteers. Neurology 2005; 64: 792–798.
44. Meador K.J., Loring D.W., Vahle V.J. i wsp.: Cognitive and
behavioral effects of lamotrigine and topiramate in healthy volunteers. Neurology 2005; 64: 2108–2114.
45. Reuber M., Evans J., Bamford J.M.: Topiramate in
drug-resis-tant complex partial status epilepticus. Eur. J. Neurol. 2002; 9: 111–112.
46. Towne A.R., Garnett L.K., Waterhouse E.J. i wsp.: The use of
topiramate in refractory status epilepticus. Neurology 2003; 60: 332–334.
47. Bensalem M.K., Fakhoury T.A.: Topiramate and status
epilep-ticus: report of three cases. Epilepsy Behav. 2003; 4: 757–760.
48. Kahriman M., Minecan D., Kutluay E. i wsp.: Efficacy of
topi-ramate in children with refractory status epilepticus. Epilepsia 2003; 44: 1353–1356.
49. Stojanova V., Rossetti A.O.: Oral topiramate as an add-on
treatment for refractory status epilepticus. Acta Neurol. Scand. 2012; 125: e7–e11.
50. Hottinger A., Sutter R., Marsch S. i wsp.: Topiramate as an
adjunctive treatment in patients with refractory status epilepticus: an observational cohort study. CNS Drugs 2012; 26: 761–772.
51. Synowiec A.S., Yandora K.A., Yenugadhati V. i wsp.: The
effica-cy of topiramate in adult refractory status epilepticus: experience of a tertiary care center. Epilepsy Res. 2012; 98: 232–237.
52. Selai C.E., Trimble M.R., Price M.J. i wsp.: Evaluation of
health status in epilepsy using the EQ-5D questionnaire: a prospective, observational, 6-month study of adjunctive ther-apy with anti-epileptic drugs. Curr. Med. Res. Opin. 2005; 21: 733–739.
53. Mula M., Trimble M.R., Lhatoo S.D. i wsp.: Topiramate and
psychiatric adverse events in patients with epilepsy. Epilepsia 2003; 44: 659–663.
95
54. Lee S., Sziklas V., Andermann F. i wsp.: The effects ofadjunc-tive topiramate on cogniadjunc-tive function in patients with epilepsy. Epilepsia 2003; 44: 339–347.
55. Tatum W.O. 4th, French J.A., Faught E. i wsp.: Post-marketing
antiepileptic drug survey. Postmarketing experience with topi-ramate and cognition. Epilepsia 2001; 42: 1134–1140.
56. Kanner A.M., Wuu J., Faught E. i wsp.: A past psychiatric
his-tory may be a risk factor for topiramate-related psychiatric and cognitive adverse events. Epilepsy Behav. 2003; 4: 548–552.
57. Philippi H., Boor R., Reitter B.: Topiramate and metabolic
aci-dosis in infants and toddlers. Epilepsia 2002; 43: 744–747.
58. Lamb E.J., Stevens P.E., Nashef L.: Topiramate increases
biochemical risk of nephrolithiasis. Ann. Clin. Biochem. 2004; 41: 166–169.
59. Verrotti A., Scaparrotta A., Agostinelli S. i wsp.:
Topiramate-induced weight loss: a review. Epilepsy Res. 2011; 95: 189–199.
60. Reiter E., Feucht M., Hauser E. i wsp.: Changes in body mass
index during long-term topiramate therapy in pediatric epilepsy patients – a retrospective analysis. Seizure 2004; 13: 491–493.
61. McElroy S.L., Hudson J.I., Capece J.A. i wsp.; Topiramate
Binge Eating Disorder Research Group: Topiramate for the treatment of binge eating disorder associated with obesity: a pla-cebo-controlled study. Biol. Psychiatry 2007; 61: 1039–1048.
62. Ramos E.J., Meguid M.M., Campos A.C., Coelho J.C.:
Neu-ropeptide Y, α-melanocyte-stimulating hormone, and mono-amines in food intake regulation. Nutrition 2005; 21: 269–279.
63. Giovambattista A., Chisari A.N., Gaillard R.C. i wsp.: Food
intake-induced leptin secretion modulates hypothalamo-pitu-itary-adrenal axis response and hypothalamic Ob-Rb expres-sion to insulin administration. Neuroendocrinology 2000; 72: 341–349.
64. York D.A., Singer L., Thomas S. i wsp.: Effect of topiramate
on body weight and body composition of osborne-mendel rats fed a high-fat diet: alterations in hormones, neuropeptide, and uncoupling-protein mRNAs. Nutrition 2000; 16: 967–975.
65. Nowak K.W., Pierzchala-Koziec K., Tortorella C. i wsp.:
Effects of prolonged leptin infusion on rat pituitary-adreno-cortical function. Int. J. Mol. Med. 2002; 9: 61–64.
66. Lalonde J., Samson P., Poulin S. i wsp.: Additive effects of
leptin and topiramate in reducing fat deposition in lean and obese ob/ob mice. Physiol. Behav. 2004; 80: 415–420.
67. Asconapé J.J.: Some common issues in the use of antiepileptic
drugs. Semin. Neurol. 2002; 22: 27–39.
68. Biton V.: Effect of antiepileptic drugs on bodyweight:
over-view and clinical implications for the treatment of epilepsy. CNS Drugs 2003; 17: 781–791.
Szanowni Autorzy!
Uprzejmie przypominamy, że zgodnie z rozporządzeniem Ministra Zdrowia z dn. 6 października 2004 roku w sprawie sposobów dopełnienia obowiązku doskonalenia zawodowego lekarzy i lekarzy dentystów
publikacja artykułu w czasopiśmie „AKTUALNOŚCI NEUROLOGICZNE” – indeksowanego w Index Copernicus – umożliwia doliczenie 20 punktów edukacyjnych
za każdy artykuł do ewidencji doskonalenia zawodowego. Podstawą weryfikacji jest notka bibliograficzna z artykułu.
