Nieliniowa analiza zmienności rytmu serca u osób nieobciążonych chorobami układu sercowo-naczyniowego w zależności od płci i wieku

Pełen tekst

(1)

(2)

(3)

(4)

(5)

(6)

(7)

(8) ǡ Q

(9)

(10) . ä × ¦Ă Ï Ǧ Ăä Ï Ï . Autor:MartaarczyŷskaͲBuchowiecka. Promotor:drhab.MarcinGruchaųa,prof.nadzw.GUMed. . . . QʹͲͳͷ . .

(11) Podzi¸kowania Pragn¸ podzi¸kowa© mojemu promotorowi, prof. Marcinowi Gruchale, za wszelkie wsparcieiwykazan¦Ăyczliwoä©podczaspisaniatejpracy. Dzi¸kuj¸prof.DanucieMakowieczapomocwwykonywaniuobliczeÑ,udost¸pnienierycin orazstworzenieprzyjaznejatmosferypodczasnaszejwieloletniejwspóÏpracy. Dzi¸kuj¸ dr Piotrowi Wiäniewskiemu za nieocenion¦ pomoc w wykonywaniu obliczeÑ statystycznych. SkÏadamrównieĂpodzi¸kowaniadrRafaÏowiGaÏ¦scezacenneuwagidotycz¦cerozprawy, a takĂe dr Joannie Wdowczyk i prof. Andrzejowi Rynkiewiczowi za inspiracj¸ do przeprowadzanychbadaÑ. Wielkiepodzi¸kowanianaleĂ¦si¸mojemum¸Ăowi,Tomaszowi,zawykazan¦cierpliwoä©i wsparcie,moimrodzicom,teäciowej,babciEli,AgnieszceiPaulowizawszelk¦pomocoraz moim dzieciom Laurze i Borysowi, za wyrozumiaÏoä© i pogodny uämiech w chwilach zw¦tpienia. 2 .

(12) Wykazskrótów AUN(autonomicnervoussystem)–autonomicznyukųadnerwowy DFT(discreteFouriertransform)–dyskretnatransformacjaFouriera DFA(detrendedfluctuationanalysis)–beztrendowaanalizafluktuacyjna DNA(deoxyribonucleicacid)–kwasdeoksyrybonukleinowy ѐint (delta integrated) – róǏnica pomiħdzy wartoƑciami maksymalnymi widma multifraktalnegosygnaųuoryginalnegoiwysumowanego EKGͲelektrokardiogram fBm(fractionalBrownianmotion)–uųamkowyruchBrowna FFT(fastFouriertransform)–szybkatransformacjaFouriera h–lokalnywykųadnikHursta H–globalnywykųadnikHursta HF(highfrequency)–wysokaczħstotliwoƑđ hmax–lokalnywykųadnikHurstaodpowiadajČcymaksimumwidmamultifraktalnego hleft–lokalnywykųadnikHurstaodpowiadajČcyzdarzeniomekstremalnym HRV(heartratevariability)–zmiennoƑđrytmuzatokowegoserca Hz(Herc)–jednostkaczħstotliwoƑci;1Hz=1/s If(funny)–prČdjonowyzwiČzanygųówniezkanaųamisodowymi Ik–prČdjonowyzwiČzanyzkanaųamidlapotasu int(integrated)–zsumowany LF(lowfrequency)–niskaczħstotliwoƑđ me–mediana MDFA (multifractal detrended fluctuation analysis) – multifraktalna beztrendowa analiza fluktuacyjna 3 .

(13) NN(normaltonormal)–odstħpypomiħdzykolejnymizaųamkamiRrytmuzatokowego NREM(nonrapideyemovement)–fazasnubezszybkichruchówgaųekocznych NTS(nucleustractussolitarii)–jČdropasmasamotnego ns–nieistotnestatystycznie ʘ1/2–poųówkowaszerokoƑđwidma pNN50 (percentage of adjacent pairs of NN intervals differing >50 ms) – odsetek odstħpów NNróǏniČcychsiħodsČsiadujČcychowiħcejniǏ50ms PSD(powerspectraldensity)–għstoƑđwidmamocy RAA(renin–angiotensyn–aldosterone)–renina–angiotensyna–aldosteron q–wartoƑci,przyktórychwyznaczanesČfunkcjerozdziaųu REM(rapideyemovement)–fazasnuzszybkimiruchamigaųekocznych RMSSD(rootmeansquareofsuccessivedifferences)–pierwiastekkwadratowyzeƑredniej sumykwadratówróǏnicmiħdzykolejnymiodstħpamiNN RR–odstħpypomiħdzykolejnymizaųamkamiR R/S(rescaledrangeanalysis)–analizaprzeskalowanegozasiħgu RSA(respiratorysinusarrhythmia)–zatokowaniemiarowoƑđoddechowa SAN(sinoatrialnode)–wħzeųzatokowoͲprzedsionkowy SD(standarddeviation)–odchyleniestandardowe SDNN(standarddeviationofallNNintervals)–odchyleniestandardoweodƑredniejwartoƑci odstħpówNN SWS(slowwavesleep)–fazasnuwolnofalowego TP(totalpower)–caųkowitamocwidma ULF(ultralowfrequency)–ultraniskaczħstotliwoƑđ VLF(verylowfrequency)–bardzoniskaczħstotliwoƑđ WTMM(wavelettransformmodulusmaxima)–maksimatransformatyfalkowejsygnaųu 4 .

(14) SpistreƑci 1.Wstħp.............................................................................................................................7 1.1Automatyzmserca.........................................................................................................................8 1.2AspektyfizjologiczneipatofizjologicznezjawiskazmiennoƑcirytmuzatokowego....................10 1.3WybranemetodyanalizyzmiennoƑcirytmuzatokowego..........................................................16 1.3.1Klasyczne..............................................................................................................................16 1.3.2Nieliniowe.............................................................................................................................19. 2.Celepracy.....................................................................................................................30 3.Materiaųimetodykabadaŷ...........................................................................................31 3.1Grupabadana..............................................................................................................................31 3.2KryteriawųČczenia.......................................................................................................................31 3.3KryteriawyųČczenia.....................................................................................................................31 3.4Przebiegbadania.........................................................................................................................32 3.4.1Dokumentacja......................................................................................................................32 3.4.2Elektrokardiogram................................................................................................................33 3.4.3Echokardiogram...................................................................................................................33 3.4.424Ͳgodzinnarejestracjasygnaųuelektrokardiograficznego..................................................33 3.4.5EdycjaciČgówodstħpówNN................................................................................................34 3.5Metodyanalizystatystycznej......................................................................................................34 3.6ParametryklasycznejanalizyzmiennoƑcirytmuzatokowego....................................................35 3.7MultifraktalnaanalizazmiennoƑcirytmuzatokowego...............................................................36. 4.Wyniki...........................................................................................................................37 4.1Charakterystykademograficzna..................................................................................................37 4.2Analizaczasowa...........................................................................................................................39 4.3AnalizaczħstotliwoƑciowa...........................................................................................................43 4.4Analizanieliniowa........................................................................................................................49 4.4.1Multifraktalnabeztrendowaanalizafluktuacyjna(MDFA)..................................................49 4.4.2AnalizawartoƑcibezwzglħdnychmaksimówtransformatyfalkowejsygnaųu(WTMM)......56. 5.Dyskusja........................................................................................................................63 5 .

(15) 6.Wnioski.........................................................................................................................73 7.Streszczenie..................................................................................................................74 8.Spisrycin.......................................................................................................................80 9.Spistabel......................................................................................................................85 10.Aneks..........................................................................................................................87 10.1ZestawfunkcjirozdziaųuuzyskanychmetodČMDFAdlaposzczególnychgrupwiekowych kobietimħǏczyzn..............................................................................................................................87 10.2Zestawfunkcjiʏ(q)orazkorespondujČcewidmamultifraktalneuzyskanemetodČMDFAdla poszczególnychgrupwiekowychkobietimħǏczyzn.........................................................................90 10.3ZestawfunkcjirozdziaųuuzyskanychmetodČWTMMdlaposzczególnychgrupwiekowych kobietimħǏczyzn..............................................................................................................................93 10.4Zestawfunkcjiʏ(q)orazkorespondujČcewidmamultifraktalneuzyskanemetodČWTMMdla poszczególnychgrupwiekowychkobietimħǏczyzn.........................................................................96. 11.Bibliografia..................................................................................................................99 . . 6 .

(16) 1.Wstħp. BadanianadzachowaniemwraǏliwychnawarunkipoczČtkoweukųadówdynamicznychz dziedzinyfizyki,ekonomiiczybiologiiprowadzČdowniosków,Ǐeorganizmludzkiwydajesiħ odwzorowywađ najwyǏszy stopieŷ zųoǏonoƑci. DziaųajČce w nim mechanizmy regulacyjne, opartem.in.naukųadziepħtlizwrotnych,majČnaceluutrzymanieaktywniezmieniajČcejsiħ równowagiorganizmuzwanejhomeostazČ.Pojħcietowprowadzonewlatach30.XXwieku zakųada,ǏeǏyweorganizmybħdČceukųadamiotwartymi,naktórewpųywmajČzmieniajČce siħczynnikiwewnħtrzneizewnħtrzne,dČǏČdouzyskaniastanurównowagipoprzezredukcjħ zmiennoƑci parametrów fizjologicznych oraz staųoƑđ regulujČcych jČ czynników1. Jednak juǏ sam autor tego terminu, Cannon, poddawaų w wČtpliwoƑđ peųnČ trafnoƑđ pojħcia homeostasis sugerujČcego niezmiennoƑđ i stagnacjħ. Parametry opisujČce funkcje fizjologiczneorganizmówǏywychpodlegajČprzecieǏciČgųymzmianomiobecniewydajesiħ, ǏeokreƑleniemtrafniejodzwierciedlajČcymmechanizmyregulacyjnejesthomeodynamika. Wwarunkachzdrowiamamywiħcdoczynieniazukųadem,którynietylkonieniweluje oscylacji parametrów fizjologicznych, ale wrħcz warunkuje ich wystħpowanie, jednakǏe w bezpiecznych dla tego ukųadu granicach2. Fluktuacje kolejnych odstħpów RR rytmu zatokowego, zwanych dalej odstħpami NN (normal to normal) okreƑlane sČ mianem zmiennoƑci rytmu serca (HRV – heart rate variability), a ƑciƑlej mówiČc zmiennoƑci rytmu zatokowego.KonwencjonalnepodejƑciedozpozoruchaotycznego,nierównegobiciaserca, kierowaųo przez dųugi czas obszar zainteresowaŷ na szukanie uƑrednionych wųasnoƑci statystycznychsygnaųu,traktujČcfluktuacjejakorodzajniepoǏČdanegoszumupozbawionego informacji na temat procesów leǏČcych u jego podųoǏa. Nowe podejƑcie do analizy sygnaųu elektrokardiograficznego oparte na nowoczesnej fizyce statystycznej pozwoliųo na odnalezienie w owym szumie zaleǏnoƑci typowych dla dynamiki nieliniowej ukųadów zųoǏonych.UwzglħdnienietakiejanalizywrozwaǏaniachnatematzųoǏonychfizjologicznych mechanizmów regulacyjnych pozwoliųo na rozwój nieliniowych metod analizy wkontekƑcie zjawiskaHRV. . 7. .

(17) 1.1Automatyzmserca Termin HRV odnosi siħ do rytmu zatokowego generowanego w wħǍle zatokowoͲ przedsionkowym (SAN Ͳ sinoatrial node). Kryteria elektrokardiograficzne definiujČ rytm zatokowy jako rytm miarowy, o czħstoƑci 60Ͳ100/min, w którym kaǏdy zespóų QRS poprzedzony jest zaųamkiem P dodatnim w odprowadzeniach I, II, aVF, ujemnym w aVR w 12Ͳodprowadzeniowymelektrokardiogramie3. Wħzeų zatokowoͲprzedsionkowy, zwany naturalnym rozrusznikiem serca, stanowi pierwszorzħdowy oƑrodek automatyzmu w obrħbie tkanek pobudliwych serca. Dziħki najwyǏszej czħstoƑci generowanych impulsów elektrycznych, narzuca on wųasny rytm oƑrodkomniǏszegorzħduukųadubodǍcoͲprzewodzČcego.Opisanyw1907r.przezKeithai Flacka SAN, nazwħ swČ zawdziħcza poųoǏeniu na granicy pierwotnej zatoki Ǐylnej i wųaƑciwegoprzedsionkaprawego4.ZwyklejegocentralnaczħƑđ,zajmujČcapowierzchniħok. 0,1 mm2, odpowiada za inicjacjħ rozchodzČcego siħ odƑrodkowo frontu depolaryzacji5. W obszarze tym zidentyfikowano tzw. „komórki P”, które prawdopodobnie sČ wųaƑciwymi komórkami rozrusznikowymi6. Istnienie tzw. modelu gradientowego wyjaƑniajČcego propagacjħ impulsów przewodzonych z centralnie poųoǏonych wųaƑciwych komórek rozrusznikowych, poprzez formy poƑrednie, aǏ do wųaƑciwych komórek roboczych miħƑniówki. przedsionków,. zdajČ. siħ. potwierdzađ. morfologiczne. badania. immunohistochemiczne izolatów komórkowych uzyskanych z SAN7. WiodČcČ czħƑđ wħzųa zatokowegowujħciuelektrofizjologicznymudaųosiħzidentyfikowađnapodstawieszybkoƑci narastania spoczynkowej depolaryzacji oraz amplitudy i czasu trwania potencjaųu czynnoƑciowego.WkomórkachrozrusznikowychnarastaniepotencjaųuczynnoƑciowegojest powolne, a jego amplituda znacznie mniejsza niǏ amplituda potencjaųów czynnoƑciowych komórek roboczych przedsionków2. Maksymalny potencjaų spoczynkowy komórek SAN cechuje siħ stosunkowo maųČ elektroujemnoƑciČ, a krzywa przedstawiajČca powolnČ spoczynkowČdepolaryzacjħkomórkirozrusznikowejjeststroma2,7.Wrazzoddalaniemsiħod centrum wħzųa zatokowoͲprzedsionkowego w kierunku miħƑnia grzebienia granicznego dochodzi do stopniowego wzrostu amplitudy i elektroujemnoƑci maksymalnego potencjaųu spoczynkowegoorazwypųaszczeniauprzedniostromonarastajČcej,powolnejspoczynkowej depolaryzacji7. WiodČca czħƑđ wħzųa zatokowoͲprzedsionkowego ulega przesuniħciom w zaleǏnoƑciodchwilowychpotrzeborganizmuzapoƑrednictwemmodulacjiautonomicznej7,8.. 8 .

(18) Sugerujesiħ,ǏewwħǍlezatokowymistniejepewienstopieŷhierarchii wnadawaniurytmu wiodČcego, zaleǏny od czħstoƑci wysyųanej impulsacji z okreƑlonej czħƑci SAN8. Pobudzenie ukųadu wspóųczulnego prowadzi do przesuniħcia miejsca generowania impulsów ku górze i nastħpczegoprzyƑpieszeniarytmuserca9. PoniewaǏczastrwaniapotencjaųuczynnoƑciowego jestnajdųuǏszywcentrumSANimalejeobwodowo,repolaryzacjawobrħbiewħzųazachodzi wprzeciwnymkierunku10. MechanizmtakiwydajesiħbyđreguųČmajČcČzastosowanietakǏe do innych czħƑci serca np. wųókna Purkinjego vs miħsieŷ roboczy komór7. Celem takiej organizacji tkanek pobudliwych i przewodzČcych w sercu jest zapobieganie powstawaniu patologiizwiČzanychzezjawiskiemreentry10. Mechanizmem zabezpieczajČcym przed hiperpolaryzacyjnym wpųywem komórek roboczychmiħƑniówkiprzedsionkaotaczajČcychwħzeųzatokowy,jestzwiħkszenieopornoƑci elektrycznejpomiħdzytymistrukturami2,11.Realizowanejesttopoprzezzmniejszenieliczby poųČczeŷ typu gap junctions tworzonych przez kanaųy zwane koneksonami8. OdpowiadajČ one za niskooporowe sprzħǏenie elektryczne komórek serca, gromadzČc siħ szczególnie għsto w obrħbie wstawek zawierajČcych miejsca Ƒcisųego przylegania kardiomiocytów typu nexus2. Ich redukcja zaznaczona jest zwųaszcza w centralnej czħƑci wħzųa zatokowoͲ przedsionkowego, o czym poƑrednio ƑwiadczČ niskie prħdkoƑci przewodzenia impulsów w SAN,wporównaniudomiħƑniówkiprzedsionka:0,04m/svs1m/s7,11. NajwaǏniejszČ cechČ czynnoƑciowČ odróǏniajČcČ komórki wħzųa zatokowoͲ przedsionkowego od komórek roboczych miħƑnia sercowego, jest brak staųego potencjaųu spoczynkowego2.ZaobserwowađtumoǏnanarastaniepowolnejspoczynkowejdepolaryzacji tuǏpozakoŷczeniupoprzedzajČcejrepolaryzacji,przywartoƑcinieprzekraczajČcejͲ65mV12. WartoƑđtajestzkoleipunktemwyjƑciadlanarastajČcejstopniowopowolnejspoczynkowej depolaryzacji,aǏdoosiČgniħciawartoƑciprogowejwynoszČcejͲ40mV,kiedytodochodzido uruchomiania mechanizmów jonowych prowadzČcych do wygenerowania potencjaųu czynnoƑciowego2,12. W czynnoƑci rozrusznikowej SAN uczestniczČ 4 gųówne typy kanaųów bųonowychdeterminujČcychrodzajprČdówjonowych.WczasiepotencjaųuczynnoƑciowego dochodzi do aktywacji szybkiego i wolnego prČdu potasowego, który bierze udziaų w repolaryzacji komórki i determinuje wartoƑđ maksymalnego potencjaųu ujemnego8. Repolaryzacja powoduje aktywacjħ dokomórkowego, wolnego prČdu If, za który odpowiadajČgųówniejonyNa+.PrČdjonowyIfniejesttypowy,poniewaǏdojegoaktywacji nie prowadzi typowy bodziec depolaryzacyjny lecz hiperpolaryzacyjny13. Zwany jest on 9 .

(19) równieǏ prČdem rozrusznikowym, poniewaǏ determinuje nachylenie krzywej powolnej, spontanicznej depolaryzacji, która z kolei warunkuje czas trwania kolejnych odstħpów RR rytmuzatokowego13.ZjawiskozanikaniaprČduIk orazpojawieniesiħprČduIfmadwojakie nastħpstwa: dochodzi do przemieszczenia równowagi na korzyƑđ prČdu dokomórkowego oraz przesuniħcia potencjaųu w kierunku dodatnim2. Skutkuje to czħƑciowČ aktywacjČ kanaųów wapniowych T, a nastħpnie L13. Dochodzi do zmiany elektroujemnoƑci komórki i przyƑpieszeniadepolaryzacji,którapoprzekroczeniuwartoƑciprogowejͲ40mVdoprowadza dopeųnejaktywacjikanaųówwapniowychtypuLiwystČpieniapotencjaųuczynnoƑciowego2. MechanizmyspontanicznegoautomatyzmuwarunkujČdopewnegostopniaautonomiħ serca. Celem dostosowania rzutu serca do zmieniajČcych siħ potrzeb organizmu pozostaje ono pod wpųywem szeregu czynników modulujČcych o charakterze neuronalnym, humoralnymiodruchowym. 1.2AspektyfizjologiczneipatofizjologicznezjawiskazmiennoƑcirytmuzatokowego BadaniaeksperymentalnewskazujČnazasadniczČrolħukųaduautonomicznego(AUN– autonomiczny ukųad nerwowy) w regulacji zjawiska zmiennoƑci rytmu zatokowego14,15,16. Pozazwojowe wųókna wspóųczulne i przywspóųczulne dochodzČce do serca tworzČ splot sercowy, w którym oba rodzaje pozazwojowych wųókien AUN przeplatajČ siħ ze sobČ. Przedzwojowe aksony czħƑci wspóųczulnej i przywspóųczulnej, podobnie jak aksony pozazwojowe przywspóųczulne, majČ charakter cholinergiczny, podczas gdy wųókna pozazwojowe wspóųczulne uwalniajČ noradrenalinħ4. Jak bardzo AUN wpųywa na zjawisko HRV zaobserwowađ moǏna analizujČc holterowski sygnaų elektrokardiograficzny zarejestrowany u pacjentów po transplantacji tego narzČdu17. Z powodu odnerwienia autonomicznego stwierdza siħ wówczas „sztywny” rytm charakteryzujČcy siħ niskimi wskaǍnikamizmiennoƑciztendencjČdotachykardiizatokowej. AutonomicznakomponentawspóųczulnaiprzywspóųczulnacechujesiħnierównomiernČ dystrybucjČzakoŷczeŷ synaptycznych w sercu.Zakoŷczenia przywspóųczulne sČ szczególnie liczne w obrħbie wħzųa zatokowoͲprzedsionkowego i przedsionkowoͲkomorowego2. ZaznaczasiħjednakasymetriawrozdzialewųókiennerwubųħdnegoprowadzČcychdosplotu sercowego, z przewagČ unerwieniakomórek wħzųa zatokowoͲprzedsionkowego przez nerw prawy, a miħƑni przedsionków i wħzųa przedsionkowoͲkomorowego przez nerw lewy2,4. 10 .

(20) Stosunkowo skČpe unerwienie przywspóųczulne odnóg pħczka Hisa pochodzi z wųókien zazwojowychprawegonerwubųħdnego2. W przeciwieŷstwie do nielicznych receptorów muskarynowych w obrħbie miħƑniówki komór,receptoryɴsČliczniereprezentowanewcaųymmiħƑniuroboczymserca,ztymǏew przedsionkach przewaǏajČ receptory ɴ1, podczas gdy w komorach szczególnie licznČ grupħ stanowiČ receptory ɴ218. W SAN równieǏ stwierdzono duǏČ liczbħ receptorów ɴͲ adrenergicznych, zwųaszcza ɴ119. Zarówno noradrenalina, dziaųajČc na presynaptyczny receptor adrenergiczny typu ɲ2, jak i acetylocholina za poƑrednictwem autoreceptora presynaptycznego M2, hamujČ swoje uwalnianie na zasadzie ujemnego sprzħǏenia zwrotnego2,18. Wzajemny presynaptyczny antagonizm wspóųczulnoͲprzywspóųczulny uzupeųniany jest regulacyjnymi mechanizmami wewnČtrzkomórkowymi, które dajČ dodatkowČ przewagħ molekularnČ ukųadowi przywspóųczulnemu18. Wynika z tego, Ǐe w zdrowym sercu uprzywilejowana wydaje siħ byđ czħƑđ przywspóųczulna AUN warunkujČca ekonomiczniejszČ pracħ serca2. Na poziomie komórkowym acetylocholina wpųywa na wzmoǏone przewodnictwo jonów potasu w docelowej komórce20, a w komórkach rozrusznikowych hamuje aktywowany hyperpolaryzacjČ prČd If 21. W sytuacji stresu wųókna ukųadu sympatycznego zapewniajČ mobilizacjħ organizmu i zwiħkszenie rzutu serca. FizjologicznymefektemkoŷcowymjestprzyƑpieszeniepowolnejspontanicznejdepolaryzacji w wħǍle zatokowym i przyƑpieszenie akcji serca (dodatni efekt chronotropowy), natomiast zwiħkszenie napųywu Ca2+ do sarkoplazmy warunkuje zwiħkszenie siųy skurczu w obrħbie miħƑnia roboczego (dodatni efekt inotropowy) oraz skraca czas przewodzenia w wħǍle przedsionkowoͲkomorowym(dodatniefektdromotropowy)2.Przeciwnedziaųaniawywoųamy draǏniČcwųóknaukųaduprzywspóųczulnego,aleefektytebħdČsųabiejwyraǏonewzakresie zaleǏnychodstymulacjireceptorówznajdujČcychsiħwmiħƑniuroboczymkomórzpowodu ichskČpejreprezentacjiwtymmiejscu18. DominujČca podczas spoczynku czħƑđ przywspóųczulna cechuje siħ mniejszČ bezwųadnoƑciČwdziaųaniu,cowynikazodmiennejbiochemicznejihistologicznejorganizacji obugaųħziAUN,obecnoƑcilubbrakuwtórnychprzekaǍnikówwųaŷcuchureakcjinabodziec oraz róǏnej dynamiki w obrocie neurotransmiterami2. Wymienione aspekty istotnie przekųadajČ siħ na parametry elektrofizjologiczne i obserwowane eksperymentalnie róǏne wartoƑci opóǍnieŷ w antagonistycznych czħƑciach AUN16,22. UwaǏa siħ w zwiČzku z tym, Ǐe zjawiskoHRVwynikaprzedewszystkimzezmianzwiČzanychzaktywnoƑciČnerwubųħdnego, 11 .

(21) poniewaǏ wpųyw czħƑci sympatycznej wydaje siħ mieđ zbyt duǏČ bezwųadnoƑđ, by móc powodowađszybkiezmianywrytmiesercazuderzenianauderzenie23. AktywnoƑđ AUN jest skųadowČ zróǏnicowanych wzorców zachowania organizmu, zwųaszcza tych o silnym zabarwieniu emocjonalnym2. WaǏnČ rolħ odrywa w nich wiħc integracja oƑrodkowa bodǍców, równieǏ tych z ukųadu sercowoͲnaczyniowego, z informacjamipochodzČcymizróǏnychpiħterukųadunerwowego,wtymzsilniezwiČzanegoz AUNukųadulimbicznego.PodczasstresowejreakcjiemocjonalnoͲobronnejdziaųanieukųadu wspóųczulnego uogólnia siħ wskutek pobudzenia rdzenia nadnerczy przez przedzwojowe wspóųczulne wųókna cholinergiczne2. Jak waǏne znaczenie w zjawisku HRV ma oƑrodkowa kontrolamoǏnazaobserwowađupacjentówzestwierdzonČƑmierciČpniamózgu,uktórych rejestruje siħ jedynie ƑladowČ zmiennoƑđ rytmu zatokowego24. RóǏnice w wynikach badaŷ ƑwiadczČcychpoƑredniooaktywnoƑciAUNupacjentówwciħǏkimstanie,przedipoƑmierci pnia mózgu, przemawiađ mogČ m.in. za strategicznČ rolČ jČdra pasma samotnego nerwu bųħdnego (NTS – nucleus tractus solitarii) umiejscowionego w pniu mózgu. Stanowi ono waǏneogniwolicznychodruchówwukųadziesercowoͲnaczyniowym25.ZbiegajČsiħbowiem tutaj m.in. wųókna aferentne z baroreceptorów tħtniczych, chemoreceptorów, mechanoreceptorów sercowoͲpųucnych, z podwzgórza oraz wyǏszych struktur korowych i podkorowychmózgowia2,26. SzczególniewaǏnČgrupħwregulacjiodruchowejukųadusercowoͲnaczyniowegowydajČ siħstanowiđumiejscowionewzatokachszyjnychiųukuaortymechanoreceptorywraǏliwena zmiany ciƑnienia tħtniczego, zwane baroreceptorami. Odruch z baroreceptorów stanowi neurogenny mechanizm regulacji ciƑnienia tħtniczego zapobiegajČcy ich nadmiernym posturalnymspadkomwgórnychobszarachciaųa,przedewszystkimwoƑrodkowymukųadzie nerwowym. Przybranie pozycji pionowej wywoųuje odbarczenie baroreceptorów i odruchowe odhamowanie tonicznej aktywnoƑci wspóųczulnej, doprowadzajČc do zwiħkszenia oporu obwodowego i pojemnoƑci minutowej serca27. Zwiħkszenie ciƑnienia tħtniczego pobudza natomiast baroreceptory tħtnicze i zmniejsza na drodze odruchowej tonicznČ aktywnoƑđ wspóųczulnČ, a takǏe pobudza aktywnoƑđ przywspóųczulnČ skierowanČ doserca2. OpisanemechanizmymodulujČcerytmzatokowywpųywajČnawystħpowanieoscylacjiw rytmie serca o zróǏnicowanej czħstotliwoƑci. W literaturze najwiħcej uwagi poƑwiħca siħ zmianom rytmu zatokowego o wysokiej czħstotliwoƑci (HF – high frequency) 12 .

(22) odpowiadajČcymczħstoƑcioddychania(RSA–respiratorysinusarrhythmia)orazfluktuacjom rejestrowanym z okresem okoųo 10 sekund (LF – low frequency) o zųoǏonym pochodzeniu. Wydajesiħ,ǏeczynnikiemwpųywajČcymnazjawiskoHRVwzakresiewysokichczħstotliwoƑci (0,15Ͳ0,4 Hz) jest czħƑđ przywspóųczulna AUN28,29,30 oraz indywidualny wzorzec oddechowy30,31. O gųównej roli ukųadu przywspóųczulnego ƑwiadczČ wyniki badaŷ z zastosowaniem blokady lub stymulacji poszczególnych gaųħzi AUN16,32,33,34. Blokada receptorów muskarynowych atropinČ znosi w znacznym stopniu zmiennoƑđ w zakresie wysokich czħstotliwoƑci, natomiast dane co do wpųywu leków ɴͲadrenolitycznych na ksztaųtowanie RSA nie sČ jednoznaczne. Wynika to prawdopodobnie ze stosowania w badaniachlekóworóǏnychwųaƑciwoƑciachfarmakodynamicznych35.CzħƑđwspóųczulnaAUN wydaje siħ nie odgrywađ istotnej roli w powstawaniu RSA. Z badaŷ elektrofizjologicznych wynika, Ǐe znaczny stopieŷ bezwųadnoƑci ukųadu wspóųczulnego skutkuje zbyt duǏym opóǍnieniem transmisji sygnaųu w czħƑci wspóųczulnej splotów sercowych, by mógų on nadČǏyđ za rytmem oddechowym16,36,37. Za czysto mechanicznČ komponentČ skųadowej HF przemawiajČ obserwacje pacjentów ze stwierdzonČ ƑmierciČ pnia mózgu. W tej grupie chorychrejestrujesiħjedyniewČski„pik”odpowiadajČcywųaƑnieczħstotliwoƑciRSA24.Druga grupanajlepiejjakdotČdpoznanychoscylacjioniskiejczħstotliwoƑciodpowiadajČcychfalom Meyera w zjawisku zmiennoƑci ciƑnienia tħtniczego, cechuje siħ doƑđ duǏym osobniczym rozrzutem wartoƑci, ale generalnie pozostaje w zakresie czħstotliwoƑci 0,03 do 0,15 Hz35. Dane co do tej skųadowej widma mocy sČ niejednoznaczne. MoǏe byđ ona wyrazem aktywnoƑci ukųadu wspóųczulnego14,29 lub raczej bardziej prawdopodobnie poųČczonej aktywnoƑci wspóųczulnoͲprzywspóųczulnej28,30,38, zmian aktywnoƑci baroreceptorów na oscylacje ciƑnienia tħtniczego35,39,40,41, a ich niska czħstotliwoƑđ zwiČzana jest ze skųadowČ wspóųczulnČpħtliodruchowej36.AmplitudaoscylacjiwtymzakresieczħstotliwoƑciwzrastaw sytuacji,gdydochodzidoobniǏeniaciƑnieniatħtniczegoiodbarczeniabaroreceptorów,np.w trakcie próby pionizacji41. Mechanizm ten jest silniej wyraǏony u pacjentów mųodych, zanikajČc w grupie osób starszych, co wykazano w badaniach nad mechanizmami omdleŷ wazowagalnych14. UwaǏa siħ, Ǐe skųadowa LF widma mocy jest najsilniejszym czynnikiem ryzyka ogólnej umieralnoƑci, spoƑród przebadanych klasycznych parametrów HRV42. Mniej wiadomo na temat fizjologicznego podųoǏa oscylacji o bardzo niskiej czħstotliwoƑci (VLF – very low frequency) w zakresie 0,004Ͳ0,04 Hz. Wraz ze skųadowČ LF dobrze separuje ona pacjentów po zawale serca od zdrowych ochotników43. O ile dane u pacjentów po zawale 13 .

(23) miħƑnia sercowego44 i z niewydolnoƑciČ serca45 wskazujČ,Ǐe blokadaukųadu RAA(renina— angiotensyna—aldosteron)powodujewzrostskųadowejVLFwanalizieczħstotliwoƑciowej,o tyle u osób zdrowych wyniki badaŷ sČ niejednoznaczne28,46,47. Byđ moǏe rozbieǏnoƑđ ta zwiČzana jest z duǏym udziaųem poszczególnych skųadowych RAA w patofizjologii tych schorzeŷ.NiewykluczasiħrównieǏzwiČzkuoscylacjiotejczħstotliwoƑcizdziaųaniemukųadu termoregulacji, chođ dowody potwierdzajČce takČ moǏliwoƑđ nie sČ bezpoƑrednie i jednoznaczne28,46. Jeszcze mniej wiadomo na temat skųadowej wystħpujČcej w nagraniach dųugichoultrawysokiejczħstotliwoƑci(ULF–ultralowfrequency).Wykazanonatomiast,Ǐe ta skųadowa widma mocy najlepiej rozróǏnia pacjentów po zawale serca od zdrowej grupy kontrolnej.43 Wspóųczynnik LF/HF uwaǏa siħ za odzwierciedlenie równowagi wspóųczulnoͲ przywspóųczulnej14, a wysoka wartoƑđ wskaǍnika moǏe wskazywađ na dominacjħ ukųadu wspóųczulnego43,48. OpisanefluktuacjeodstħpówNN,pojawiajČcesiħwróǏnychzakresachczħstotliwoƑci,sČ najbardziej nasilone u osób zdrowych i mųodych43,49,50,51 oraz u spotrowców52. Analiza klasycznawykazaųapostħpujČcezwiekiemzmianyparametrówHRV53,54,55,56.DanezwiČzane ze starzeniem, uzyskane na podstawie analizy nieliniowej, sČ niejednoznaczne56,57,58,59, podobnie jak zaleǏnoƑđ od pųci w zakresie parametrów analizy klasycznej i nieliniowej54,55,56,57,60,61. Wpųyw na profil dobowej zmiennoƑci rytmu serca majČ okresy snu i czuwania62,63. Szczególnie wysokČ aktywnoƑđ przywspóųczulnČ u mųodych, zdrowych osób, wyraǏajČcČ siħ wzmocnieniem skųadowej HF w analizie czħstotliwoƑciowej, stwierdzono w fazie wolnofalowegosnu(SWS–slowwavesleep)obejmujČcego3i4fazħsnuNREM(nonrapid eye movement)64,65, podczas gdy w fazie REM (rapid eye movement) aktywnoƑđ ukųadu przywspóųczulnego wydaje siħ byđ zredukowana, przy jednoczesnym wzmocnieniu aktywnoƑci ukųadu wspóųczulnego66. Uwagħ zwraca niestabilnoƑđ aktywnoƑci ukųadu autonomicznego w fazie REM2,66. We Ƒnie NREM dochodzi wiħc do zwolnienia akcji serca, obniǏenia ciƑnienia tħtniczego i pojemnoƑci minutowej serca, a w REM obecne sČ wahania tychparametrów2. WtrakcieczuwaniazaobserwowanoniǏszČniǏwfazieNREMaktywnoƑđ ukųaduprzywspóųczulnego,alewyǏszČniǏwfazieREMzodwrotnymtrendemwodniesieniu doczħƑciwspóųczulnejukųaduautonomicznego66. Dynamiczna równowaga w mechanizmach regulacyjnych, takǏe w AUN, moǏe ulegađ przesuniħciom w stanach patologicznych i wraz z postħpujČcym wiekiem. Dane z literatury 14 .

(24) wskazujČ,Ǐedominacjaukųaduwspóųczulnegomawpųywnagorszerokowanieupacjentówz chorobamiukųadusercowoͲnaczyniowego,coznajdujeodzwierciedleniewzmiennoƑcirytmu zatokowego67. Wiele parametrów HRV ulega bowiem redukcji u pacjentów po zawale serca43,68,69,zniewydolnoƑciČserca49,70,71,neuropatiČcukrzycowČ69, niewydolnoƑciČnerek72, niewyrównanČ nadczynnoƑciČ tarczycy73, czy hiperkortyzolemiČ towarzyszČcČ m.in. wysokiemu poziomowi stresu74. Usztywnienie rytmu zatokowego wiČǏe siħ równieǏ z wiħkszym ryzykiem nagųej Ƒmierci sercowej75. Niejednoznaczne dane co do pacjentów z nadciƑnieniem tħtniczym76,77,78 wynikajČ prawdopodobnie z niejednorodnych grup pacjentówwųČczanychdobadaŷ,czħstokrođobciČǏonychdodatkowymischorzeniamiukųadu sercowoͲnaczyniowegolubcukrzycČ.Wydajesiħ,Ǐezaburzeniarównowagimiħdzydwiema gaųħziami AUN nasilajČ siħ wraz z ciħǏkoƑciČ nadciƑnienia tħtniczego76 oraz korelujČ z powikųaniaminarzČdowyminp.przerostemmiħƑniasercowego79.Mimo,Ǐeuosóbwwieku. A. . B. C. . ǤͳǤʹǤͳ ¦ ×Ă Ïä . äÑ Ñ ÏĂǤ Ǥ Ǥ Ͷ ¦ Ǥ ͸ ¦ Ǥ ¸ ä Ǥ Ǥ Ï ÑǤ. SkrajnČgrupħreprezentujČcČserceodnerwionestanowiČchorzypoprzeszczepieserca.. Ƒrednim obserwowano zaleǏnoƑđ parametrów zmiennoƑci rytmu zatokowego od obecnoƑci nadciƑnieniatħtniczego,takiejzaleǏnoƑcinieobserwowanouosóbstarszych,uktórychwiek wydajesiħbyđczynnikiemsilniejwpųywajČcymzaredukcjħparametrówHRV78.. 15 .

(25) ¦ ¸ ¦ ¦ ¦ przeszczepie. serca.WidmamocyuzyskanewtejgrupiewykazujČjedynieniewielkiefluktuacjewzakresie LFiHF16.RozpadwspóųzaleǏnoƑciwregulacjiodstħpówNNdoskonaleobrazujČskČpegrafy zaleǏnoƑcisieciowychstojČcewopozycjidosiecizųoǏonychzaleǏnoƑciuosóbzdrowych(ryc. 1.2.1)80. 1.3WybranemetodyanalizyzmiennoƑcirytmuserca 1.3.1Klasyczne Tradycyjne metody oceny zmiennoƑci rytmu zatokowego opierajČ siħ na analizie szeregów NN w domenie czasu i czħstotliwoƑci. W zaleǏnoƑci od tego, czy do obliczeŷ w czasowej analizie HRV posųuǏymy siħ narzħdziami analizy statystycznej, czy teǏ wzorami geometrycznymimówimyodpowiednioostatystycznejigeometrycznejanaliziezmiennoƑci rytmu zatokowego. Poszczególne parametry mogČ byđ wyliczane na podstawie 24Ͳ godzinnych nagraŷ lub ich fragmentów odpowiadajČcych pewnym aktywnoƑciom np. okresowi snu lub czuwania48. Wraz ze zwiħkszaniem dųugoƑci nagrania, roƑnie wariancja analizowanego odcinka EKG oraz zmieniajČ siħ parametry analizy czasowej. Najbardziej wraǏliwy na dųugoƑđ nagrania, a zarazem najpopularniejszy w opracowaniach parametr SDNN (standard deviation of NN interval) obliczany z caųego nagrania holterowskiego, okreƑlazmiennoƑđrytmuzatokowegozapomocČodchyleniastandardowegoanalizowanych odstħpówNN,któregowartoƑđwarunkowanajestwųaƑniewielkoƑciČwariancji.WzwiČzkuz tym przy porównywaniu wyników badaŷ dotyczČcych HRV zaleca siħ pomiar serii o tym samymczasietrwania48. PowyǏszemetodycechujČsiħstosunkowoniewielkČzųoǏonoƑciČobliczeniowČ,jednak poszczególne komponenty analizy mogČ mieđ podobne wųasnoƑci statystyczne, mimo róǏnegoǍródųapochodzenia.WynikatozbrakurozróǏnieniaobliczanychcharakterystykze wzglħdunaleǏČcyuichpodųoǏamechanizmfizjologiczny49.Wykorzystanewpracyparametry analizyczasowejprzedstawionowtabeli1.3.1.1. KoniecznoƑđposzukiwaniainnejformyreprezentacjisygnaųuelektrokardiograficznego sprawiųa,iǏwlatachszeƑđdziesiČtychXXw.zaczħųarozwijađsiħanalizaspektralna,wktórej dziedzinħczasuzastČpionodziedzinČczħstotliwoƑci48.Przypomocytejmetodyanalizowana jest għstoƑđ widma mocy (PSD – power spectral density), która opisuje, jaki jest rozkųad czħstotliwoƑciowybadanegoszereguczasowego. 16 .

(26) Parametr. Charakterystykaparametru Parametrystatystyczneanalizyczasowej. ObliczanenapodstawiebezpoƑredniegopomiaru odstħpówNN SDNN(standarddeviationofallNN OdchyleniestandardowewszystkichodstħpówNNrytmu intervals)[ms]. zatokowegoobliczanejakopierwiastekkwadratowyzwariancji. . ObliczanenapodstawieróǏnicpomiħdzykolejnymiodstħpamiNN. . rMSSD(rootmeansquareofsuccessive. PierwiastekkwadratowyzeƑredniejsumykwadratówróǏnic. differences)[ms].. miħdzykolejnymiodstħpamiNN. pNN50(percentageofadjacentpairsof. ProcentowyudziaųparinterwaųówNNróǏniČcychsiħodsiebieo. NNintervalsdiffering>50ms)[%].. conajmniej50mspodczascaųegonagrania. Tab.1.3.1.1Parametryczasoweklasycznej analizyzmiennoƑcirytmusercawykorzystanewrozprawie,wg48. UmoǏliwia to wglČd w niektóre wųaƑciwoƑci sygnaųu elektrokardiograficznego, takie jak periodycznoƑđ. Estymacja spektrum dla danego sygnaųu elektrokardiograficznego oraz obliczanie pola pod otrzymanČ krzywČ pozwala na ocenħ, jaka czħƑđ caųkowitej energii sygnaųujestzawartawokreƑlonychprzedziaųachczħstotliwoƑci. Zmienna. . Opis. CzħstotliwoƑđ. Analiza5Ͳminutowychodcinkówelektrokardiograficznych TP[ms2]. Caųkowitamocwidma. <0,4Hz. VLF[ms2]. . MocwidmawpaƑmiebardzoniskichczħstotliwoƑci. ч0,04Hz. LF[ms2]. . MocwidmawpaƑmieniskichczħstotliwoƑci. 0,04Ͳ0,15Hz. HF[ms ]. . MocwidmawpaƑmiewysokichczħstotliwoƑci. 0,15Ͳ0,4Hz. LF/HF[Ͳ]. . 2. . . 2. 2. WspóųczynnikLF[ms ]/HF[ms ]. brak. Tab.1.3.1.2ParametryczħstotliwoƑcioweanalizyklasycznej wykorzystanewrozprawie,wg48. . Wraz z rozwojem badaŷ doƑwiadczalnych wyųČczajČcych farmakologicznie poszczególne skųadowe ukųadu autonomicznego okazaųo siħ, Ǐe poszczególne czħƑci spektrum w zakresie okreƑlonej czħstotliwoƑci wydajČ siħ mieđ uzasadnienie w zjawiskach fizjologicznych28,30,51. Wykorzystane w rozprawie parametry analizy czħstotliwoƑciowej zawarto w tabeli 1.3.1.2. Jednym z najczħƑciej stosowanych algorytmów matematycznych umoǏliwiajČcych przedstawienie rozkųadu mocy widma w funkcji czħstotliwoƑci jest, obok metodyautoregresji,szybkatransformacjaFouriera(FFT–fastFouriertransform).Jestona zoptymalizowanym wariantem transformacji Fouriera dla sygnaųów dyskretnych (DFT – 17 .

(27) discrete Fourier transform), jakim jest cyfrowa forma zapisu analogowego ze swej natury sygnaųu elektrokardiograficznego. Przykųadowe widmo zmiennoƑci rytmu zatokowego przedstawiononaryc.1.3.1.1. Opisane. sposoby. analizy. czasowej. i. czħstotliwoƑciowej,. mimo. róǏnic. metodologicznych przeprowadzanych obliczeŷ, wciČǏ opisujČ te same zjawiska i nie naleǏy ich traktowađ jako zupeųnie niezwiČzanych ze sobČ metod. Wykazano bowiem, Ǐe poszczególne parametry obliczane za ich pomocČ korelujČ ze sobČ. W 24Ͳgodzinnych nagraniach stwierdzono korelacjħ SDNN z TP oraz szereg korelacji pomiħdzy HF, a parametrami analizy czasowej np. RMSSD czy pNN5048. Mimo rozpowszechnienia w publikacjachnaukowychiakceptacjitejformywglČduwzjawiskoHRVprzezklinicystów,nie sČtometodyoptymalnedobadaniasygnaųuniestacjonarnego,jakimjestrytmserca. . . Ryc.1.3.1.1PrzykųadowewidmagħstoƑcimocyudwóchzdrowychmħǏczyzn:22Ͳlatek(A)oraz70Ͳlatek(B). WidocznepasmoHF(Ǐóųte),LF(niebieskie)orazVLF(róǏowe)uzyskanez5Ͳminutowychodcinkównagrania holterowskiego.Zasobywųasne,widmawygenerowanoprzyuǏyciuprogramuKubiosHRVPro2.2. 18 .

(28) 1.3.2Nieliniowe Chođ w fizyce zwykle mamy do czynienia z ukųadami nieliniowymi, powszechnie wykorzystujesiħliniowemodelematematyczne,poniewaǏsČonenumeryczniestabilniejszei bardziej przewidywalne. Takie redukcjonistyczne podejƑcie skutkuje jednak znacznym uproszczeniemmodelowanychzjawisk.KolejneodstħpyNNrytmuzatokowego,podobniejak wiħkszoƑđ innych sygnaųów biologicznych, nie reprezentujČ bowiem liniowego procesu o rozkųadziegaussowskim81.OnieliniowoƑcirytmusercaƑwiadczyasymetriawzglħdemczasu, w przeciwieŷstwie do symetrycznego procesu liniowego82. NiemoǏliwe jest bowiem odwróceniewzglħdemstrzaųkiczasuseriiodstħpówNNbezutratyichwųaƑciwoƑci.Cechata jest jednym z najsilniejszych wskaǍników nieliniowoƑci badanego procesu83. Wraz z rozwojem fizycznych i matematycznych metod analizy, a takǏe udoskonaleniem technik komputerowychmoǏliwystaųsiħrozwójnieliniowychmetodanalizy.BadajČczųoǏoneukųady biologiczne wysuniħto hipotezħ, Ǐe charakterystycznČ dla nich dynamicznČ równowagħ, opartČ m.in. na pħtlach ujemnego sprzħǏenia zwrotnego2, moǏna modelowađ za pomocČ nieliniowychrównaŷróǏniczkowych,typowychdlateoriichaosu.ChaoswnaukachƑcisųych oznacza pewien rodzaj nieporzČdku, w którym peųna przypadkowoƑđ jest jedynie pozorna. Okazuje siħbowiem, Ǐew wielu zjawiskach przyrodniczych czyekonomicznych moǏliwe do przewidzenia elementy deterministyczne wspóųistniejČ z przypadkowymi, stochastycznymi. TakienapozórprzypadkowezjawiskanoszČceznamionadeterminizmuokreƑlanesČmianem chaosudeterministycznego. Zachowanie chaotyczne w zjawiskach przyrodniczych zaobserwowaų Lorenz juǏ w latach szeƑđdziesiČtych XX wieku w pracach dotyczČcych meteorologii84. Na podstawie póǍniejszych badaŷ stwierdzono, Ǐe równieǏ w organizmach Ǐywych parametry takie jak rytmserca85,ciƑnienietħtnicze86,czyliczebnoƑđgranulocytówwekrwi87,charakteryzujČsiħ dynamikČ, która mogųaby speųniđ warunki dla uznania ich za procesy chaotyczne. Nadal istnieje niezgodnoƑđ wƑród badaczy, czy nazywanie rytmów biologicznych chaotycznymi w znaczeniu stricte matematycznym jest w peųni uzasadnione88,89,90. Natomiast z dotychczasowych doniesieŷ wynika, Ǐe zųoǏonČ dynamikħ rytmu zatokowego serca moǏna odwzorowađ nieliniowym modelem multifraktalnym, wywodzČcym siħ wųaƑnie z teorii chaosu90,91.. 19 .

(29) Zainteresowanie rytmem serca w kontekƑcie zachowania dynamicznego rozpoczħųo siħ od publikacji Glass’a etal. w 1981 roku92. Opisaų on jeden z najszerzej komentowanych eksperymentów, w odniesieniu do ukųadu biologicznego w historii dynamiki nieliniowej84. Zaobserwowaų mianowicie, Ǐe impuls w postaci potrzČƑniħcia agregatami komórkowymi embrionukurczħciapowodowaųichspontanicznepulsowanieoczħstotliwoƑci1Hz(1/s).Po wprowadzeniu mikroelektrody szklanej do jednej z komórek agregat kurczyų siħ z zadanČ czħstoƑciČ. Stwierdzili wiħc, Ǐe opisywane wczeƑniej przez matematyków i fizyków dynamiczne zachowanie, moǏe byđ obecne równieǏ w sytuacji periodycznego zaburzenia oscylatora biologicznego92. Przez analogiħ, moǏna by okreƑliđ tkankħ miokardium jako oscylatorbiologiczny,azaperiodycznezaburzenierozrusznikserca,którymuzdrowychosób jest wħzeų zatokowy. Obserwowaų on charakterystyczne dla procesów nieliniowych bifurkacje,wktórychokresregularnychoscylacjiwbadanymsygnalepodwajaųsiħzarówno w badaniach eksperymentalnych na komórkach serca zarodków kurczČt, jak i obliczeniach teoretycznych84. BadaniatestaųysiħpunktemwyjƑciadoposzukiwanianieliniowychmetod analizy,wtymfraktalnych,umoǏliwiajČcychopiszjawiskzachodzČcychwsercu. Struktury zwane fraktalami uwaǏa siħ za geometrycznČ reprezentacjħ zachowania chaotycznego. Pojħcie fraktala zaproponowaų francuski matematyk Benoit Mandelbrot w latachsiedemdziesiČtychXXwiekubazujČcnapracachm.in.H.PoincareiG.JuliizkoŷcaXIXi poczČtków XX wieku93. ObserwujČc wųaƑciwoƑci fraktali celem nadania im odpowiedniej nazwy posųuǏyų siħ on czasownikiem frangere, co po ųacinie oznacza „ųamađ”93. Fraktal cechuje siħ samopodobieŷstwem bħdČcym symetriČ wzglħdem skali84. Nawet w wielokrotnym powiħkszeniu ukazuje on subtelne, niekoŷczČce siħ detale bħdČce wiernym pomniejszeniem caųoƑci93,94. Pojħciem ƑciƑle zwiČzanym z fraktalami i samopodobieŷstwem jest wymiar fraktalny. Jego wartoƑđ naleǏy do zbioru liczb rzeczywistych, zwykle niecaųkowitych95. StČd fraktal okreƑlany jest jako obiekt samopodobny o wymiarze uųamkowym93. Stoi to w sprzecznoƑci z klasycznym pojħciem wymiaru, w którym np. linia prosta ma wymiar 1, pųaszczyzna wymiar 2, itd. Z punktu widzenia geometrii fraktalnej krzywa Kocha (ryc. 1.3.2.1) nie bħdzie jednowymiarowa. PoniewaǏ krzywa Kocha ma nieskoŷczonČdųugoƑđ,wypeųniaprzestrzeŷ,awiħcjestczymƑwiħcejniǏliniČ,jednakczymƑ mniej niǏ pųaszczyznČ, a jej wymiar fraktalny nie jest liczbČ caųkowitČ i wynosi 1,261884. WartoƑđtazaleǏeđbħdzieodkonstrukcjifraktala:imbardziejwymiarfraktalnyzbliǏonyjest do górnej granicy przedziaųu odpowiadajČcej przestrzeni, w której jest umieszczony, tym 20 .

(30) bardziej chropowata jest jego powierzchnia i tym dokųadniej wypeųniona jest przestrzeŷ otaczajČcastrukturħfraktalnČ95. A. B. C. D. 96. Ryc.1.3.2.1PrzykųadyobiektówfraktalnychwygenerowanychwprogramieonͲline .A.KrzywaKochaB.LiƑđ. paprociC.BuddaD.TrójkČtSierpiŷskiego. Geometria fraktalna róǏni siħ znacznie od klasycznego ujħcia. Nazywa siħ jČ czħsto geometriČprzyrody,poniewaǏumoǏliwiaonaopiswieluelementówbiosfery:odstruktury chmur czy ųaŷcuchów górskich po trajektorie czČstek wykonujČcych ruchy Browna94. Klasyczne podejƑcie geometryczne modeluje Ƒwiat rzeczywisty w znacznie uproszczony sposób. Obiekty wystħpujČce w przyrodzie nie sČ przecieǏ idealnymi figurami w znaczeniu euklidesowym: góry nie sČ stoǏkami, a bųyskawice nie rozchodzČ siħ po liniach prostych85. RównieǏ w organizmie czųowieka sieci naczyŷ krwionoƑnych, ukųadu przewodzČcego serca, czydzielČcegosiħdrzewaoskrzelowegoniemoǏnawiernieodtworzyđczydokųadnieobliczyđ posųugujČc siħ odcinkami prostej2. Mandelbrot obserwujČc ųaŷcuchy górskie czy ksztaųt linii brzegowych stwierdzių, iǏ struktury fraktalopodobne odnaleǍđ moǏna takǏe w Ƒrodowisku naturalnym94. CechujČ siħ one równieǏ samopodobieŷstwem, jednakǏe wųasnoƑđ ta w odniesieniudoskaliniejestnieskoŷczona97.PoniewaǏobiektyfraktalopodobnespotykanew Ƒrodowisku naturalnym nie speųniajČ tego warunku, nie mogČ byđ uznane za doskonaųe w sensie matematycznym. WykazujČ one jednak pewne cechy charakterystyczne dla struktur fraktalnych, dziħki czemu moǏliwe jest ich modelowanie za pomocČ matematycznych narzħdzi analizy fraktalnej. Zagadnienie to odnosi siħ jednak nie tylko do elementów anatomicznych,aletakǏedoprocesówowųaƑciwoƑciachskalujČcych.Takiezjawiskafraktalne generujČ nieregularne fluktuacje w róǏnych skalach czasu, analogiczne do geometrycznych obiektówfraktalnych97. Analizħ z uǏyciem parametrów fraktalnych do badania wųasnoƑci rytmu zatokowego dotychczasstosowanom.in.doocenyryzykanagųejƑmiercisercowej98,uchorychzchorobČ wieŷcowČ99,100,niewydolnoƑciČserca50,92,101,upacjentówpoprzeszczepieserca102,atakǏew badaniach farmakologicznych, m.in. grupy ɴͲblokerów103. Przeprowadzano równieǏ takČ 21 .

(31) analizħwgrupieludzizdrowych,m.in.wseriachnocnych,jednakǏeniepodjħtodotychczas badaŷnaduǏychgrupachpacjentów,apopulacjħnajliczniejreprezentowaliwnichochotnicy gųówniewƑrednimwieku50,86,92,100,104,105,106. W przeciwieŷstwie do innych struktur nieregularnych, sygnaų o wųaƑciwoƑciach fraktalnych charakteryzuje siħ obecnoƑciČ wzajemnych zaleǏnoƑci, tzw. korelacji97. Oznacza to,ǏeodstħpNNwdanejchwilizaleǏnyjestodpoprzedzajČcychgoodstħpów,azaleǏnoƑđ tČmoǏnaprzedstawiđwróǏnychskalachczasu107.. . . . C. Ryc.1.3.2.2OdstħpyNNrytmuzatokowegozdrowegomħǏczyznywwieku22lat(A)orazwwieku86lat(B) w okresie spoczynku nocnego oraz przykųad potasowanej serii NN u zdrowego mħǏczyzny (C). Zasoby wųasne. 22 .

(32) Przykųadowy sygnaų uzyskany metodČ elektrokardiografii holterowskiej zdrowego mħǏczyzny w drugiej i ósmej dekadzie Ǐycia oraz sygnaų potasowany, w którym zniszczone zostaųyzaleǏnoƑcipomiħdzykolejnymiodstħpamiNN,przedstawiarycina1.3.2.2. Dowodem na obecnoƑđ powiČzaŷ miħdzy poszczególnymi odstħpami NN rytmu zatokowego jest róǏnica w przebiegu funkcji autokorelacji dla serii NN i tej samej serii potasowanej(ryc.1.3.2.3). A. B. Ryc.1.3.2.3WykreslogͲlogfunkcjiautokorelacjiprzedstawiajČcyzaleǏnoƑciwseriiNNrytmuzatokowego. (A)orazbraktychzaleǏnoƑciwtejsamejseriipotasowanej,dlaktórejfunkcjaautokorelacjiszybkomaleje. dozera(B).DziħkiuprzejmoƑciprof.D.MakowieczWydziaųuFizykiTeoretycznejiAstrofizykiUniwersytetu Gdaŷskiego. ObecnoƑđ wspóųzaleǏnoƑci w seriach czasowych moǏna odnaleǍđ w widmie fourierowskim w zakresie czħstotliwoƑci <0,1 Hz108 co wskazuje na szczególnČ rolħ tychǏe skal w opisie dynamiki rytmu serca. Szum ma wųasnoƑci skalujČce jeƑli jego spektrum w zakresie czħstotliwoƑci f przyjmuje postađ 1/fɴ 94. W widmie reprezentujČcym odstħpy NN funkcjaskalujČcaprzyjmujepostađliniowČzewspóųczynnikiemliniowoƑciɴ.KiedyɴzbliǏasiħ do wartoƑci 1, jak to ma miejsca u osób zdrowych108 (ryc. 1.3.2.4), zaleǏnoƑđ takČ zapisađ moǏnawówczaswpostaci1/f(tzw.róǏowyszum).. ɴ. 2. Ryc.1.3.2.4Przykųadowespektrumwidmamocy [ms ]seriiodstħpówNN obejmujČcezakresULF,VLF,LFi HF [Hz] przedstawia zaleǏnoƑđ typu 1/f. Dziħki uprzejmoƑci prof. D. Makowiec z Wydziaųu Fizyki TeoretycznejiAstrofizykiUniwersytetuGdaŷskiego. 23 .

(33) PrzedstawionemetodyniewpeųniobrazujČzaleǏnoƑciukrytewzųoǏonychsygnaųach biologicznych,takichjakrytmserca.TutajbowiemmoǏemymieđdoczynieniazobecnoƑciČ róǏnychwųasnoƑciskalowaniawobrħbieróǏnychczħƑcisygnaųu,którewpeųnicharakteryzuje dopiero szerokie spektrum widma multifraktalnego104. W ukųadach charakteryzujČcych siħ dųugozasiħgowymi korelacjami szczególne zainteresowanie wzbudzajČ metody obliczajČce wykųadnik Hursta H94 oraz wykųadnik ɲDFA.86 Hurst badajČc dynamikħ wylewów Nilu109 stwierdzių,Ǐeniejestonazupeųnielosowymprocesem,azawieraelementpersystentnoƑci, co Ƒwiadczy o obecnoƑci pamiħci w analizowanym procesie. Wprowadzona na podstawie tychobserwacjitzw.metodaanalizyprzeskalowanegozasiħgu(R/S–rescaledrangeanalysis) wykorzystywana byųa poǍniej przede wszystkim w ekonomii m.in. do oceny ryzyka inwestowaniawpapierywartoƑciowe110.WyznaczanynajejpodstawiewykųadnikskalujČcy Hursta H z czasem znalazų zastosowanie równieǏ w analizie szeregów czasowych rytmu zatokowego. InnČ prħǏnie rozwijajČcČ siħ metodČ analizy w latach dziewiħđdziesiČtych XX wieku byųa zmodyfikowana analiza Ƒredniej kwadratowej tzw. analiza odtrendowionych fluktuacji (DFA – detrended fluctuation analysis)86. W metodzie tej okreƑla siħ zaleǏnoƑđ pomiħdzy fluktuacjami w serii F(n) od wielkoƑci „pudeųek” n okreƑlajČcych iloƑđ odstħpów NN, na które podzielona zostaųa seria, czyli skalħ. ZaleǏnoƑđ tħ opisuje wųaƑnie wykųadnik skalujČcy ɲDFA okreƑlajČcy nachylenie linii na wykresie logͲlog. Dziħki charakterystycznym wspóųzaleǏnoƑciomwsygnalelubichbraku,HiɲDFApozwalajČrozróǏniđczybadanyszereg NN przedstawia proces losowy czy nielosowy. O istnieniu dųugozasiħgowych korelacji pozytywnych moǏemy wnioskowađ poƑrednio, gdy mamy do czynienia z persystentnym szeregiem NN charakteryzowanym przez wspóųczynniki w nastħpujČcy sposób: 0,5<H<192;0,5<ɲDFAч186. W przypadku, gdy mamy do czynienia z korelacjami negatywnymi, zwanymi antykorelacjami110 obecnymi w antypersystentnym szeregu, wówczas 0<ɲDFA<0,5111i 0<H<0,594.SygnaųbezdųugozasiħgowychkorelacjicharakteryzujČwykųadniki HiɲDFAprzyjmujČcewartoƑđ0,582,94. Takiprzypadekodpowiadauzyskanemuzwymieszania odstħpów NN nieskorelowanemu biaųemu szumowi86. Przy ɲDFA przekraczajČcym 1 nadal mamydoczynieniazkorelacjami,alenieocharakterzezaleǏnoƑcipotħgowej,aprzyɲDFA=1,5 mówimy o procesach z pamiħciČ, w których autokorelacje sČ silnie persystentne, np. szum Browna bħdČcy wysumowanym biaųym szumem86. Typowa dla serii zdrowych ochotników charakterystyka korelacji wydaje siħ byđ rodzajem kompromisu pomiħdzy zupeųnie nieprzewidywalnymbiaųymszumemorazsilniepersystentnymszumemBrowna112. 24 .

(34) Zdarza siħ, Ǐe w serii dochodzi do tzw. zjawiska „crossingover”86 powodujČcego zmianħwartoƑciɲDFAwzaleǏnoƑciodrozmiarupudeųka.Wówczas,wróǏnychskalachczasu, moǏemy obserwowađ róǏne wartoƑci ɲDFA. Zaobserwowano, Ǐe zjawisko to moǏe towarzyszyđ periodycznym zaburzeniom oddechu, wpųywajČcym na zmiennoƑđ rytmu zatokowegowskaliczasucharakterystycznejdlategozjawiska,np.oddechCheyenaͲStokesa wystħpujČcym.in.upacjentówzniewydolnoƑciČserca. Okazaųo siħ, Ǐe do analizy sygnaųu monofraktalnego moǏna z powodzeniem zastosowađ metody nieliniowe opisane powyǏej. W wielu ukųadach biologicznych mamy jednak do czynienia z zachowaniem, które nie moǏe byđ scharakteryzowane tylko jednym wykųadnikiem skalujČcym119. W zwiČzku z tym opracowano zmodyfikowane metody przystosowane do analizy bardziej zųoǏonych sygnaųów, tzw. multifraktalnych: analizħ wartoƑci bezwzglħdnych maksimów transformaty Falkowej sygnaųu (WTMM – wavelet transform moduluj maxima)120 i multifraktalnČ beztrendowČ analizħ fluktuacyjnČ (MDFA – multifractal detrended fluctuation analysis)106. Metoda WTMM po raz pierwszy zostaųa wykorzystanadoanalizyniekodujČcychsekwencjiDNAujawniajČcdųugozasiħgowekorelacje miħdzynukleotydami112.MetodaMDFAstanowirozwiniħcieopisanejpowyǏejmetodyDFA do badania wųasnoƑci multifraktalnych szeregów czasowych. Dotychczas byųy one z powodzeniem stosowane do opisu wųasnoƑci fraktalnych serii NN rytmu zatokowego92,106. Badania te byųy jednak stosunkowo nieliczne i prowadzone na maųych grupach zdrowych ochotników. BazujČc na transformacie falkowej (WTMM) lub wųasnoƑciach statystycznych serii(MDFA)metodyteumoǏliwiajČokreƑleniestrukturyosobliwoƑci(singularnoƑci)sygnaųu poprzez estymacjħ widma multifraktalnego, radzČc sobie przy tym stosunkowo dobrze z problemem niestacjonarnoƑci. W przypadku badania serii o wųasnoƑciach multifraktalnych pozwala to na uwidocznienie caųego spektrum osobliwoƑci ukrytych w pozornie przypadkowymrytmieserca,anietylkopojedynczegowymiarufraktalnego. PodstawČ teoretycznČ do analizy osobliwoƑci sygnaųu jest tzw. formalizm multifraktalny pozwalajČcy na badanie statystycznego podobieŷstwa w serii NN zwanego skalowaniem. Obecne w sygnale fluktuacje od wartoƑci oczekiwanej, czyli Ƒredniej w rachunkuprawdopodobieŷstwa,mogČzostađwyznaczonepoprzezbadanieƑredniejróǏnicy wartoƑcipunktówwróǏnychskalachczasun=2,3,4…RozwaǏajČcdowolnyqͲtymomenttej wartoƑci Ƒredniej z okreƑlonym krokiem ѐq mamy moǏliwoƑđ rozdziaųu fluktuacji na te pochodzČceodduǏychzmianwsygnale(q>0)imaųychzmian(q<0)(ryc.1.3.2.5).WųasnoƑci 25 .

(35) skalujČce funkcji rozdziaųu F(n,q) dla MDFA i Z(n,q) dla WTMM rozdzielajČcej wpųywy otoczeniazwiČzanegozduǏymilubmaųymifluktuacjami: ‫ܨ‬ሺ݊ǡ ‫ݍ‬ሻǡ ܼሺ݊ǡ ‫ݍ‬ሻ ‫݊ ן‬ఛሺ௧ሻ . determinujewykųadnikskalujČcyʏ(q),analogicznynp.dowykųadnikaɲwmetodzieDFA. Dla kaǏdego q w sygnale o wųasnoƑciach skalujČcych zaleǏnoƑđ pomiħdzy F(n,q) ,Z (n,q) i n powinna charakteryzowađ siħ zaleǏnoƑciČ liniowČ na wykresie logͲlog92. ZnajdujČc takČ wųasnoƑđ skalowania o charakterze potħgowym w danym sygnale dla danego q moǏemy stwierdziđ,ǏedanysygnaųmastrukturħfraktalnČ.Cowiħcej,jeƑliwykųadnikskalujČcyʏ(q)nie jest liniowy dla danego q (ryc. 1.3.2.6 A) wówczas proces, który opisuje uwaǏa siħ za multifraktalny113.WprzypadkuzaleǏnoƑciliniowejfunkcjiq,ʏ(q)widmostajesiħpunktowe lub w przypadku sygnaųów biologicznych zbliǏone do punktowego. Mówimy wówczas o procesiemonofraktalnym92. 20. q=5. A. q=5. B. 20. 10. log[F(n,q)]. log[Z(n,q)]. 10. 0. 0. -10. q=-5 -10. -20. q=-5 male: 50-ties MDFAgrupaM5 mdfa (integrated signals). male: 50-ties WTMMgrupaM5 wtmm (integrated signals) 1.0. 1.5. 2.0. log[n]. 2.5. 3.0. 1.0. 1.5. . 2.0. 2.5. 3.0. log[n]. . Ryc.1.3.2.5PrzykųadowywykreswskalilogͲlogu50ͲletnichzdrowychmħǏczyznwyznaczonymetodČ. WTMM(A)iMDFA(B)wzakresieodpowiadajČcymLF,VLFiULF.PrzedstawionozaleǏnoƑđliniowČfunkcji rozdziaųuF(n,q)odndlakaǏdegoq.WidocznewartoƑciobliczonychpunktów(kolorczarny)orazwartoƑci. bųħdówobliczanychwgreguųySD/ξ݊(kolorzielony).Danewųasne Widmomultifraktalneotrzymujesiħzfunkcjiq,ʏ(q)poprzeztransformacjħLegendre114: οఛ. q,ʏ(q)їh,D(h):h= ,D(h)=hqͲʏ(q) ο௤. 26 .

(36) Przyjmuje ono postađ funkcji h,D(h) (ryc. 1.3.2.6 B), gdzie h oznacza osobliwoƑđ sygnaųu (singularnoƑđ), a D(h) odpowiada prawdopodobieŷstwu wystČpienia takich samych osobliwoƑci h115. W sygnale multifraktalnym mamy do czynienia z róǏnymi wartoƑciami h, których miejsce w widmie zaleǏy m.in. od tego, jakie jest prawdopodobieŷstwo ich wystČpienia w badanej serii NN. W przypadku sygnaųu monofraktalnego widmo przyjmuje postađpunktu,poniewaǏosobliwoƑcibadanewsygnaleniezmieniajČsiħwczasie,awiħch jest równowaǏny z globalnym wspóųczynnikiem Hursta H. WųČczenie w algorytm badania dodatkowosygnaųuwysumowanegoumoǏliwiaidentyfikacjħ,czybadanysygnaųjestszumem multifraktalnym, czy zwykųym monofraktalem. Matematyczne serie monofraktalne charakteryzujČ siħ punktowym widmem z maksimum odpowiadajČcym globalnemu wykųadnikowi Hursta (H,1), podczas gdy odpowiadajČce im serie wysumowane sČ przesuniħte w prawo o wartoƑđ 1 (1+H,1)115. Na podstawie testowania serii o znanych wųasnoƑciachfraktalnychwiadomo,ǏezakresczħstotliwoƑci,wktórychobiemetodydobrze estymujČwidmafraktalneodpowiadaVLFwfourierowskimwidmiemocy64. 1.1 0.0. 40-ties A mdfa. 1.0. B 40-ties mdfa. 0.9. -0.5. 0.8. W(q). D(h). -1.0 -1.5. 0.7 0.6. -2.0 0.5. . -2.5. VLF female VLF male. -3.0. 0.3 -4. -2. 0. 2. 4. 0.0. q. . 0.1. 0.2. 0.3. 0.4. 0.5. h. Ryc. 1.3.2.6 Przykųadowa funkcja q,ʏ(q) w grupie 40Ͳletnich kobiet i mħǏczyzn (A) oraz korespondujČce widmamultifraktalneh,D(h)wzakresieodpowiadajČcymVLFuzyskanemetodČMDFA.Danewųasne. 27 . VLF female VLF male. 0.4. .

(37) OpisujČcmultifraktalnewidmobadasiħnastħpujČcecharakterystyki(ryc.1.3.2.4): x. H – globalny wykųadnik Hursta dla serii okreƑlajČcy samopodobieŷstwo w sygnale; szacowanynapodstawiezaleǏnoƑciodwartoƑcifunkcjirozdziaųuwpunkcie2(q=2):. x. ‫ܪ‬ൌ. ߬ሺʹሻ ൅ ͳ ʹ. hmax – wspóųczynnik regresji liniowej funkcji rozdziaųu odpowiadajČcy momentowi q=0, w którym widmo mocy osiČga maksymalnČ wartoƑđ; parametr ten okreƑla najbardziejprawdopodobnČwartoƑđosobliwoƑcihwspektrummultifraktalnym: hmaxൌ ݄ሺͲሻ ൌ. ௗఛ. ௗ௤. ȁ‫ ݍ‬ൌ Ͳ. x. hleft – wspóųczynnik regresji liniowej funkcji rozdziaųu okreƑlajČcy rzadkie zdarzenia. x. szacowaneprzezh(5)(‫ ݍ‬՜ ь). ʘ½ – szerokoƑđ poųówkowa widma odpowiadajČcy bezwzglħdnej wartoƑci róǏnicy pomiħdzyhmaxorazhwmomencieq=2:. x. ߱½ ൌ ȁ݄ሺͲሻ െ ݄ሺʹሻȁ. ȴint – odlegųoƑđ pomiħdzy maksymalnymi wartoƑciami widma oryginalnego i wysumowanego ȴint=hmaxint–hmax . Ryc. 1.3.2.7 Przykųad widma multifraktalnego:. – globalny wykųadnik Hursta (H),. prawdopodobna wartoƑđ h w punkcie maksimum spektrum (hmax),. . – najbardziej. – singularnoƑđ odpowiadajČca. zdarzeniomrzadkim(hleft). DziħkiuprzejmoƑciprof.D.Makowiec,WydziaųFizykiTeoretycznejiAstrofizyki,Uniwersytet Gdaŷski. . 28 .

(38) UwaǏa siħ, Ǐe pewne czynniki, takie jak choroba ukųadu sercowoͲnaczyniowego50,92, czypostħpujČcywiek41,116mogČwpųywađnastopieŷorganizacjistrukturyfraktalnejdanego procesu fizjologicznego. Mógųby on wówczas utraciđ multiplikatywne wųasnoƑci niezaleǏne od skali i zostađ zdominowany przez charakterystykħ pewnej okreƑlonej skali czy czħstotliwoƑci stajČc siħ organizmem o zachowaniu periodycznym, o moǏliwym do przewidzenia wzorcu zachowania107. AlternatywnČ hipotezČ mogųoby byđ zaųoǏenie, Ǐe pewnefundamentalneprawaleǏČceupodųoǏafizjologiirytmuzatokowegoniezmieniajČsiħ wraz z wiekiem, nawet w przypadku towarzyszČcych zmian w zakresie parametrów klasycznejanalizyHRV60,105. . 29 .

(39) 2.Celepracy. 1.WykazanieróǏnicposzczególnychparametrówanalizyczasowejiczħstotliwoƑcioweju osóbnieobciČǏonychchorobamiukųadusercowoͲnaczyniowegowzaleǏnoƑciodpųciiwieku. 2.PotwierdzeniemultifraktalnychwųaƑciwoƑcirytmuzatokowegowosóbnieobciČǏonych chorobamiukųadusercowoͲnaczyniowego. 3.WykazanieróǏnicposzczególnychparametrówanalizymultifraktalnejuosób nieobciČǏonychchorobamiukųadusercowoͲnaczyniowegowzaleǏnoƑciodpųciiwieku. 30 .

(40) 3.Materiaųimetodykabadaŷ. 3.1Grupabadana DobadaniawųČczonoųČcznie140ochotników,70kobieti70mħǏczyznwwieku18Ͳ89lat. Ochotnicyprzydzielenizostalidoodpowiednichgrupwiekowych:18Ͳ29lat,30Ͳ39lat,40Ͳ49 lat,50Ͳ59lat,60Ͳ69lat,70Ͳ79lat,80Ͳ89latzpodziaųemnapųeđ.WkaǏdejgrupiewiekowej znalazųosiħ10osób,pozagrupČ80ͲletnichmħǏczyzn.WųČczonodoniej7osóbzuwagina niespeųnieniekryteriówwųČczeniaprzezpozostaųych80Ͳletnichochotnikówpųcimħskiej.W przedziale wiekowym 18Ͳ29 lat wųČczono dodatkowo 3 ochotników, tak Ǐe liczebnoƑđ tej grupy wyniosųa ostatecznie 13 mħǏczyzn, a ųČczna liczba ochotników pųci mħskiej i Ǐeŷskiej byųatakasama.WƑródkobietrozkųadochotnikówwgrupachpozostaųrównomierny. 3.2KryteriawųČczenia DobadaniawųČczonezostaųyosobyspeųniajČceponiǏszekryteria: x. x. x. Zatokowyrytmserca Wiek18Ͳ89lat WyraǏenieƑwiadomejzgodyuczestnictwawbadaniu. 3.3KryteriawyųČczenia OchotnicyspeųniajČcyktórykolwiekzponiǏszychkryteriówniebyliwųČczanidobadania: x. x. x. x. x. udarmózguwwywiadzie, chorobaniedokrwiennaserca, niewydolnoƑđserca, istotnahemodynamiczniewadazastawkowaserca, nadciƑnienie tħtnicze kontrolowane wielolekowo (ш dwa leki hipotensyjne) lub obecnoƑđ nieprawidųowoƑci w badaniach dodatkowych wskazujČce na obecnoƑđ powikųaŷ narzČdowych nadciƑnienia tħtniczego (przerost miħƑnia lewej komory,. x. x. powiħkszeniejamylewegoprzedsionka), nadciƑnieniepųucne obecnoƑđobjawowejmiaǏdǏycy,bČdǍjejcechwbadaniuprzedmiotowym,. 31 .

(41) x x. migotanie przedsionków w wywiadzie lub napady arytmii w trakcie rejestracji holterowskiejoczasietrwania>30sekund, liczna ekstrasystolia komorowa w dobowym zapisie holterowskim: >500 u ochotników powyǏej 60 rǏ., >100 w wieku 30Ͳ59 lat lub <50 u najmųodszych. x x. x x. x x. x. x x. x. x. ochotników, liczna ekstrasystolia nadkomorowa w dobowym zapisie holterowskim: >1000 u ochotnikówpowyǏej60rǏ.lub>100umųodszychochotników, chorobawħzųazatokowego, blokprzedsionkowoͲkomorowy,zwyjČtkiemblokuprzedsionkowoͲkomorowegoIͲgo stopniado60rǏ.iperiodykiWenckebachado30rǏ.wgodzinachnocnych, zaburzenia przewodzenia Ƒródkomorowego pod postaciČ bloku lewej lub prawej odnogipħczkaHisalubblokujednejzwiČzeklewejodnogipħczkaHisa, cukrzyca, innechorobywpųywajČceistotnienazjawiskozmiennoƑcirytmuzatokowego, przyjmowanielekówwpųywajČcychwistotnysposóbnawħzeųzatokowy, obecnoƑđ >5% artefaktów w analizowanych fragmentach nocnych nagraŷ holterowskich, nikotynizm>5papierosówdziennie, BMI>35kg/m2 ciČǏa. 3.4Przebiegbadania 3.4.1Dokumentacja Przed wųČczeniem do badania kaǏdy ochotnik wyrazių ƑwiadomČ zgodħ, której treƑđ zostaųa zaakceptowana przez NiezaleǏnČ Komisjħ BioetycznČ ds. Badaŷ Naukowych przy GdaŷskimUniwersytecieMedycznym.ZkaǏdymzochotnikówprzeprowadzanybyųnastħpnie wywiad oraz badanie przedmiotowe, ze szczególnym uwzglħdnieniem wystħpowania objawów chorób ukųadu sercowoͲnaczyniowego. Dane nastħpnie archiwizowano w programieMicrosoftExcel. 32 .

(42) 3.4.2Elektrokardiogram Celem potwierdzenia rytmu zatokowego oraz wykluczenia nieprawidųowoƑci. wskazujČcych na schorzenia ukųadu sercowoͲnaczyniowego wykonywano rejestracjħ 12Ͳodprowadzeniowegoelektrokardiogramu. 3.4.3Echokardiogram Ochotnicy poddawani byli nastħpnie badaniu echokardiograficznemu, w którym oceniano wystħpowanie ewentualnych powikųaŷ narzČdowych nadciƑnienia tħtniczego, zaburzeŷ kurczliwoƑci miħƑnia lewej komory, wady zastawkowej lub innych nieprawidųowoƑciimplikujČcychobecnoƑđchoróbukųadusercowoͲnaczyniowego.Rejestracjħ przeprowadzano z wykorzystaniem aparatów HewlettͲPackard Sonos 5500 lub GeneralͲ ElectricVivid9. 3.4.424Ͳgodzinnarejestracjasygnaųuelektrokardiograficznego W. kolejnym. etapie. przeprowadzano. 24ͲgodzinnČ. rejestracjħ. sygnaųu. elektrokardiograficznego za pomocČ rejestratorów cyfrowych Digicorder 483 firmy Delmar oraz Lifecard firmy Delmar Reynolds. Sygnaų elektrokardiograficzny rejestrowany byų z czħstotliwoƑciČpróbkowaniaconajmniej128Hz.WstħpnČanalizħsygnaųuprzeprowadzano automatycznie za pomocČ oprogramowania Delmar Accuplus 363 oraz Delmar Reynolds Impresario 2.8. Nastħpnie zapis elektrokardiograficzny weryfikowany byų przez lekarza doƑwiadczonego w opisie zapisów holterowskich w trybie wymagajČcym kwalifikacji poszczególnychpobudzeŷjakozatokowychbČdǍpozazatokowych,coznaczniewpųynħųona jakoƑđ i wiarygodnoƑđ analizy. Na podstawie najniǏszej akcji serca dokonywano nastħpnie identyfikacji okresu snu. Segmenty te poddawane byųy ponownie analizie wzrokowej przez lekarza w trybie ciČgųego skanowania zapisu EKG celem wyeliminowania pozostaųych ewentualnych artefaktów i ostatecznego zweryfikowania czystoƑci zapisu. Analizowano jedynienagraniacechujČcesiħwysokimodsetkiemrytmuzatokowegoprzekraczajČcym95% wanalizowanychseriachnocnych. . 33 .

(43) 3.4.5EdycjaciČgówodstħpówNN Serie NN byųy nastħpnie ujednolicane pod wzglħdem czħstoƑci próbkowania do rozdzielczoƑciodpowiadajČcej7,8125ms,którČdodalszychobliczeŷprzybliǏonodowartoƑci 8 ms. PoniewaǏ metody analizy nieliniowej sČ wraǏliwe na zakųócenia wywoųane brakiem ciČgųoƑci zapisu kolejnych NN, brakujČce dane w postaci artefaktów, bČdǍ ekotopowych pobudzeŷ nadkomorowych i komorowych interpolowano przy uǏyciu median (me) z odstħpówNNotaczajČcychzastħpowanyfragmentwgponiǏszegowzoru: …NNNNmeme…memeNNN… Czystesegmentyzapisównocnychzawieraųyostatecznie20000kolejnychodstħpówNN,co odpowiadaųo5Ͳ6godzinnejrejestracjiwzaleǏnoƑciodczasutrwaniaposzczególnychewolucji rytmuzatokowegoudanegoochotnika.TakprzygotowaneserieposųuǏyųydodalszejanalizy. 3.5Metodyanalizystatystycznej Przed przystČpieniem do wųaƑciwej analizy przeprowadzono walidacjħ i czyszczenie danych. Nastħpnie dokonano wizualizacji i eksploracji uzyskanych wyników poprzez przygotowanie wykresów rozrzutu kaǏdej ze zmiennych wzglħdem pųci i wieku oraz wykreƑlono linie trendu z uǏyciem lokalnego wygųadzania wielomianami niskiego stopnia (locally weighted scatterplot smoothing, LOWESS). Obliczono oraz wykreƑlono wartoƑci Ƒrednie w kolejnych dekadach wieku badanych z podziaųem na pųeđ. _rednie te porównywano pomiħdzy kobietami i mħǏczyznami przy uǏyciu analizy wariancji. Celem dalszego zbadania zaleǏnoƑci pomiħdzy wiekiem i pųciČ pacjentów a badanymi zmiennymi przeprowadzonoanalizħregresjiliniowejzuǏyciemmodelu,którypozaefektamigųównymi badaų takǏe interakcje. Z powodu niezgodnoƑci rozkųadu wiħkszoƑci badanych zmiennych z rozkųademnormalnym,doocenybųħdówstandardowychuǏytoestymatoraHuberaͲWhite’a, zwanegopotocznie„kanapkowym”. Podczas eksploracji danych zauwaǏono, Ǐe dynamika zmian wiħkszoƑci parametrów badanychnarzħdziamianalizyczasowejiczħstotliwoƑciowejulegawyraǍnejzmianiewgrupie wiekowej 50Ͳ60 lat. Z tego powodu przeprowadzono analizħ regresji z uǏyciem funkcji. 34 .