Long-lasting pancytopenia after chemotherapy as a disclosing symptom of Gaucher disease in a patient with lung cancer

(1)

Kazuistyka/Case report

Długotrwała pancytopenia po chemioterapii jako objaw demaskuj ący chorob ę Gauchera u pacjentki z rakiem p łuca

Long-lasting pancytopenia after chemotherapy as a disclosing symptom of Gaucher disease in a patient with lung cancer

Alicja Markuszewska-Kuczyńska

^1,2

, Cecilia Kämpe Björkvall

³

, Fryderyk Lorenz

²

, Grazina Kleinotiene

⁴

, Monika Klimkowska

⁵

, Maciej Machaczka

^1,6,

*

1HematologyCenterKarolinska,KarolinskaUniversityHospitalHuddinge,Head:prof.drmed.

EvaHellström-Lindberg,Stockholm,Sweden

2DepartmentofRadiationSciences,SectionofHematology,UniversityofUmeå,Head:prof.drmed.

AndersWahlin,Umeå,Sweden

3DepartmentofMedicine,SunderbyRegionalHospitalofNorrbottenCounty,Head:drmed.BirgittaLauri, Luleå,Sweden

4CentreofHematologyandOncology,Children'sHospital,AfﬁliateofVilniusUniversityHospitalSantariskiuClinics, Head:doc.drmed.LinaRageliene,Vilnius,Lithuania

5DepartmentofClinicalPathologyandCytology,KarolinskaUniversityHospitalHuddinge,Head:prof.drmed.

MikaelBjörnstedt,Stockholm,Sweden

6DepartmentofMedicineatHuddinge,KarolinskaInstitutet,KarolinskaUniversityHospitalHuddinge, Head:prof.drmed.JanBolinder,Stockholm,Sweden

informacje o artykule

Historiaartykułu:

Otrzymano:17.12.2013 Zaakceptowano:13.01.2014 Dostępneonline:22.01.2014

Słowakluczowe:

chorobaGauchera

rakpłuca

chemioterapia

pancytopenia

rozpoznanie

abstract

Thediagnosisofcongenitalmetabolicdiseasecanbeverydifﬁcultandoftenextendsin time. This applies particularly to metabolic diseases of milder phenotype,such as an adult form (type 1)of Gaucher disease caused by the inherited (autosomalrecessive) deﬁciencyofthelysosomalenzymeglucocerebrosidase.

Inthiswork,wepresentacaseof48-year-oldPolishpatient(livinginSweden)with lungcancer,whodevelopeda prolongedpancytopeniacomplicatedbysepsisaftereach cycle ofchemotherapy. These symptoms led to initiation of hematological diagnostic work-up and the assumption that the complications are caused by Gaucher disease.

DeﬁnitivediagnosisofGaucherdiseasewasconﬁrmedbyresultsofenzymaticanalyses, whichrevealedreduced activityofglucocerebrosidasein peripheralblood lymphocytes to 0.44mkat/kg protein (ref.: 2.1–3.8), increased activity of plasma chitotriosidase to 1241nkat/L(ref.:<40),andelevatedplasmaconcentrationsofchemokineCCL18/PARCto

*Adres do korespondencji: Hematology Center Karolinska, M54, Karolinska University Hospital Huddinge, SE-141 86 Stockholm, Sweden.Tel.:+46-8-58582663;fax:+46-8-7748725.

Adresemail:maciej.machaczka@ki.se(M.Machaczka).

ContentslistsavailableatScienceDirect

Acta Haematologica Polonica

journal homepage:www.elsevier.com/locate/achaem

http://dx.doi.org/10.1016/j.achaem.2014.01.004

(2)

Wprowadzenie

Ustalenierozpoznaniawrodzonejchorobymetabolicznejjest niejednokrotnie bardzo trudne i nierzadko przeciąga się w czasie. Dotyczy to szczególnie chorób metabolicznych ołagodniejszymfenotypie,którenieujawniająsięwewczes- nymdzieciństwie,leczwpoźniejszymokresieżyciachorego, azwłaszczatakich,którychpierwsze objawy kliniczne stają sięmożliwedowykryciadopierowwiekudorosłym.Dotych ostatnich należy typ 1 (postać dorosła) choroby Gauchera (Gaucher disease) zależny, podobnie jak i pozostałe typy tej choroby (tzw. neuronopatyczne), od genetycznie uwarunko- wanego niedoboru enzymu lizosomalnego glukocerebrozydazy[1].

Zdarza się, że schorzenia niehematologiczne, w tym nowotwory czy zakażenia(np. gruźlica),przyjmują ,,maskę hematologiczną’’, co oznacza, że ich objawami dominują- cymiwchwiliujawnieniasięchorobysąobjawynasuwające w pierwszym rzędziepodejrzenie choroby hematologicznej [2]. Ze względu nastałe występowanieobjawów hematolo- gicznych w chorobie Gauchera, pacjenci z nierozpoznaną chorobą zgłaszają sięw większości wypadków do hemato- logawceluustaleniadiagnozy[1,3–6].

Zdrugiej strony,wiadomoobecnie, żechoroba Gauchera iwystępującewniejzaburzeniaimmunologiczneorazmeta- bolicznesączynnikiempredysponującym dorozwojunowo- tworów[7–9]. Ponadto zdarzasie, żeu pacjenta z nierozpo- znaną chorobą Gauchera w trakcie leczenia z powodu nowotworu rozwijają się nietypowe objawy, które mogą wkonsekwencjidoprowadzićdorozpoznaniawrodzonejcho- robyGauchera.

W pracy tej prezentujemy ciekawy przypadek pacjentki z rakiem płuca, u której po każdym cyklu chemioterapii występowały długotrwałe pancytopenie powikłane posocz- nicą.Powyższe objawystały siępunktemwyjściadowdro- żenia diagnostyki hematologicznej i ustalenia rozpoznania choroby Gauchera, która okazała się być przyczyną wyżej wymienionychpowikłań.

Opis przypadku

U pochodzącej z Polski pacjentki, lat 48, matki 3 dzieci, mieszkającej wraz z rodziną odkilkulat w Szwecji, rozpo- znano w lutym2013 roku raka drobnokomórkowego płuca

(small cell lung carcinoma; SCLC) (Ryc. 1). Rozległy rozrost nowotworowy obejmował płat górny płuca prawego zzajęciemsąsiadującejopłucnej,śródpiersia,węzłówchłon- nych wnęki prawego płuca oraz węzłów chłonnych po- dostrogowych. Zaawansowanieprocesu nowotworowegozo- stało określone jako T4N2M0,a pacjentka zostaławłączona do badaniaklinicznegoz zastosowaniem intensywnej poli- chemioterapii (karboplatyna, etopozyd, ifosfamid). Po każ- dym cykluchemioterapiiuchorej występowaładługotrwała pancytopenia (stwierdzone wartości minimalne: hemoglobina 67g/L; płytki krwi 1110⁹/L; leukocyty 0,410⁹/L;

granulocytyobojętnochłonne<0,110⁹/L),dodatkowopowi- kłana za każdym razem przez posocznicę bakteryjną wokresieagranulocytozy.Ztegopowodu,zzaplanowanych 6 cykli chemioterapii, chora otrzymała jedynie 3 cykle i następnie leczenie chemioterapią przerwano. Leczenie uzupełniono radioterapią w kwietniu 2013 r., lecz po ok.

Keywords:

Gaucherdisease

Lungcancer

Chemotherapy

Pancytopenia

Diagnosis

1228mg/L(ref.:<100).DirectDNAsequencingoftheGBA1generevealedthepresenceof heterozygousmutationc.604C>T(R163X)andc.1226A>G(N370S),conﬁrmingdiagnosisof type1Gaucherdiseaseinthepatient.Thepresenceofthemutationc.604C>Thasnever been previously reported in a Polish patient with Gaucher disease. Administration of enzyme replacement therapy with imiglucerase (Cerezyme^TM) led to a rapid improve- mentofperipheralbloodcountsandenabled furthercontinuationofintensivechemo- therapyforlungcancer.

Inconclusion,theauthorswouldliketoemphasizethatknowledgeofthesymptoms andtheprinciplesofdiagnosisofGaucherdiseaseamonghematologistsisveryimpor- tantforefﬁcientdiagnosticsofpatientsaffectedbythisraredisease.

Ryc.1–Rakdrobnokomórkowywbiopsjiszczoteczkowej zoskrzelagórnegopłucaprawego.Obecnesąliczne komórkiatypowe,zminimalnąilościącytoplazmy, nieregularnymobrysemjąderidrobnogrudkową chromatyną.Zwracauwagęobecnosćciałek

apoptotycznychiartefaktówzgnieceniowych.Preparat barwionymetodąPapanicolaou(powiększenieT400) Fig.1–Smallcellcarcinomainbrushbiopsyfromupperright bronchus.Materialcontainsmultipleatypicalcells,with minimalamountofcytoplasm,irregularnuclearcontoursand coarsechromatin.Apoptoticbodiesandsmudgeartifactsare present.Papanicolaoustain(magnification400T)

(3)

6 tygodniach stężenia hemoglobiny (Hb) oraz płytek krwi (PLT) we krwi obwodowej obniżyły się ponownie i chorą skierowano do hematologa na badanie szpiku kostnego (punkcjaaspiracyjnaoraztrepanobiopsja).

Wbadaniucytologicznymorazhistologicznymniestwier- dzonozajęciaszpikukostnegoprzezkomórkinowotworowe.

Badanie immunofenotypowe szpiku kostnego nie wykazało odchyleńodnormy.Wbadaniucytologicznymszpikustwier- dzono natomiast, że w całej populacji jądrzastych komórek hemopoetycznych występuje 6% komórek histiocytarnych bezwyraźnychwodniczek,aleznieregularną,jakby,,pognie- cioną’’(pofałdowaną)cytoplazmą,któreprzypominałyswym wyglądemkomórki Gauchera(Ryc.2).Badanie histologiczne oraz immunohistochemiczne trepanobioptatu wykazało bo- gatokomórkowy szpik, zdominowany przez rozległe nacieki dużych,bogatocytoplazmatycznych komórekhistiocytarnych (Ryc.3).Komórkowośćszpikuwynosiłaśrednio60–70%,przy czym komórki hemopoetyczne stanowiły jedynie połowę populacji komórkowej innej niż tkanka tłuszczowa. Liczba megakariocytów odpowiadała ogólnej komórkowościszpiku, alewiększośćznichmiałanieprawidłowyobrazcytologiczny.

Ogółem,wynikbadaniaszpikukostnegonasuwałpodejrzenie chorobyGaucheraipacjentkazostałaskierowananakonsul- tację do Centrum Hematologii Karolinska przy Karolinska University Hospital Huddinge, zajmującego się w Sztokholmie diagnostykąileczeniemchorobyGaucheraudorosłych.

Wtrakcie badaniaokazało się, że w rodziniechorej nie ma znanych przypadków choroby Gauchera. Chora jest polskiegopochodzenia,ajejrodzice iprzodkowiewywodzą sięzWołynia.PoIIwojnieświatowejrodzicechorejmusieli

przenieśćsięzWołyniaiosiedlilisięnaŻuławachniedaleko od Gdańska. Chora ma troje rodzeństwa, dwóch braci wwieku63i50latorazsiostręwwieku60lat.Wszyscyoni, wliczając w to pacjentkę, urodzili się na Żuławach. Co ciekawe, według słów chorej, jej siostra miała przed kilku laty usuniętą śledzionę z powodu małopłytkowości oraz skłonnościdokrwawień.Nieprzeprowadzonojednakuniej diagnostykiwkierunkuchorobyGauchera.

Pacjentkadochwilirozpoznaniarakapłucaprzezwielelat paliłapapierosy.Matrojedzieci,które,wedługjejwiedzy,są zdrowe. Chorabyła również wciążybliźniaczej w wieku22 lat,aledoszłodoporonieniajednego dzieckaw20.tygodniu ciąży,adrugiezmarłotużpoporodzie.Wwieku24latchora przeniosłasiędoLegnicy,skądprzedkilkulatywyemigrowała do Szwecji. W wywiadzie zwracają uwagę liczne przebyte schorzeniaorazwywiadginekologiczny(Tab.I).

W badaniu ﬁzykalnym nie stwierdzono powiększenia obwodowych węzłów chłonnychaniwyczuwalnejpalpacyj- nie śledziony. W badaniu tomograﬁi komputerowej (TK) brzucha stwierdzono jednak umiarkowanie powiększoną śledzionę(Tab.I).Analizaposiadanejprzezchorądokumen- tacji medycznej, choć niekompletnej, wykazała obecność izolowanej umiarkowanejmałopłytkowościwgranicach70– 10010⁹/L,odconajmniejroku2007.

Ostateczne rozpoznanie choroby Gauchera zostało potwierdzone dzięki wykonaniu diagnostyki enzymatycznej i stwierdzeniu obniżonej aktywności glukocerebrozydazy wlimfocytachkrwiobwodowej,atakżepodwyższonejaktyw- ności osoczowejchitotriozydazy orazpodwyższonego stęże- niaosoczowego chemokinyCCL18/PARC(Tab.I). Wykonane następnie bezpośredniesekwencjonowanie DNAgenu GBA1 Ryc.3–Trepanobiopsjaszpikukostnego.Szpik

ozwiększonejdlawiekukomórkowości,zobecnością wszystkichliniihematopoetycznychorazzwyraźnymi naciekamizkomórekhistiocytarnychomorfologii komórekGauchera(A).NiektórezkomórekGaucherasą nietypowodużeiwielojądrzaste.Ponadtowidocznyjest megakariocytonieprawidłowejbudowiejądra(B).

Barwieniehematoksyliną-eozyną(powiększenieT200) Fig.3–Bonemarrowtrephinebiopsy.Hypercellulartissuefor patient'sage;presenceofthreehematopoieticseriesand prominenthistiocyticinfiltratescomposedofcellspresenting withGauchercellfeatures(A),someofthembeingunusually largeandmultinucleated.Amegakaryocytewithaberrant nuclearmorphologyisalsohighlighted(B).Hematoxyline– eosinestain(magnification200T)

Ryc.2–Rozmazzpunkcjiaspiracyjnejszpikukostnego.

Widocznesąkomórkitrzechseriihematopoetycznych, wtymnieprawidłowymegakariocyt(A)orazdwa histiocytyobudowiekomórekGauchera(B).Barwienie metodąMaya-Grünwalda-Giemsy(oryginalne

powiększenieT400)

Fig.2–Bonemarrowaspiratesmear.Threehematopoietic seriesarepresent,includinganaberrantmegakaryocyte(A) andtwohistiocyteswithGauchercellmorphology(B).May- Grünwald–Giemsastain(originalmagnification400T)

(4)

ujawniło obecność heterozygotycznych mutacji c.604C>T (R163X)oraz c.1226A>G (N370S), wskazującychnawystępo- wanieupacjentkitypu1chorobyGauchera[1,10].

PoustaleniurozpoznaniachorobyGaucherazastosowano upacjentkileczeniesubstytucyjne przyużyciuenzymatycz- nej terapii zastępczej (enzyme replacement therapy; ERT), będąceobecniezłotym standardemw terapiichoroby Gau- chera [1]. Celem leczenia byłaskuteczna iw miarę szybka redukcja zajęcia szpiku kostnego przez komórki Gauchera, acozatymidzieodblokowanieprawidłowejhemopoezy,co umożliwiłoby dalsze prowadzenie intensywnej chemiotera- piirakapłuca.Wtym celuwleczeniuzastosowanoimiglu- cerazę(Cerezyme^TM,GenzymeCorporation,Cambridge,MA, USA)wewlewachdożylnychco2tygodnie,wdawceprawie 60jednostek/kgmasyciała[1,7].Dziękitemupostępowaniu,

po 4 miesiącach ERT, uzyskano stabilną poprawęwartości morfologii krwi obwodowej, w tym płytek krwi (Ryc. 4) i obniżenie stężenia ferrytyny (Tab.II). Umożliwiło tokon- tynuacjęintensywnejchemioterapiirakapłuca(choraobec- niewtrakcieleczenia).

Omówienie

ChorobaGauchera jestdziedziczonaautosomalnierecesyw- nie[1,10].Jejuderzającącechąjestbardzodużazmienność fenotypowaobrazuchoroby,którymożeznacznieróżnićsię pomiędzy poszczególnymi pacjentami, pomiędzy chorym rodzeństwem,anawetpomiędzywspólniezamieszkującymi bliźniętamijednojajowymidotkniętymitąchorobą[11–13].

TabelaII–Wartościmorfologiikrwiobwodowejpacjentkiorazstężeniaferrytynywsurowicykrwiprzedrozpoczęciem leczeniachorobyGaucheraoraz4miesiącepozastosowaniuERTprzyużyciuimiglucerazy

TableII–Patient'scompletebloodcountsandserumferritinconcentrationsbeforeand4monthsafterstartoftheERTwith imiglucerase

Analizowanazmienna Wartości

prawidłowe

Rezultatsprzed rozpoczęciaERT

Rezultatok.4miesiące porozpoczęciuERT

Hemoglobina 117–153g/L 87 122

Płytkikrwi 165–38710⁹/L 48 145

Leukocyty 3,5–8,810⁹/L 3,4 4,4

Granulocytyobojętnochłonne 1,6–7,510⁹/L 1,2 3,0

Limfocyty 1,0–4,010⁹/L 1,8 0,8

Ferrytyna 10–150mg/L 2919 2026

TabelaI–Charakterystykawybranychdanychklinicznychiwynikówbadańlaboratoryjnychpacjentkiwchwiliustalenia rozpoznaniachorobyGauchera

TableI–Characteristicsofpatient'sselectedclinicaldataandlaboratoryvaluesatthetimeofdiagnosisofGaucherdisease

Analizowanazmienna Wynik Komentarz

Powiększenieśledziony 16715cmwtomograﬁikomputerowejbrzucha palpacyjnieniewyczuwalna Chorobywspółistniejące (1)wirusowezapaleniewątrobytypuA

(2)obustronnezapaleniepłuc (3)usunięciewyrostkarobaczkowego (4)usunięcietorbielijajnika (5)usunięcietorbielijajnika

(6)częścioweusunięciesutkalewegozpowodu mastopatiiwłóknistej

(1)wwieku10lat (2)wwieku15lat (3)wwieku27lat (4)wwieku27lat (5)wwieku31lat (6)wwieku36lat

Wywiadginekologiczny (1)pierwszamiesiączka (2)ostatniamiesiączka

(3)4ciąże(wtymjednabliźniacza) (4)1poronienie(ciążabliźniacza) (5)3porodyżywe(córka,córka,syn)

(1)wwieku13lat (2)wwieku40lat (3)donoszone3

(4)zgonw20tyg.+pourodz.

(5)wwieku21,24i25lat Wynikianalizyenzymatycznej

imarkerówchorobyGauchera

(1)aktywnośćglukocerebrozydazy:0,44 (2)aktywnośćchitotriozydazy:1241 (3)stężeniechemokinyCCL18/PARC:1228

(1)ref.:2,1–3,8mkat/kgbiałka (2)ref.:<40nkat/L

(3)ref.:<100mg/L

StwierdzonemutacjegenuGBA1 c.604C>Torazc.1226A>G zmutowanealleleR163X/N370S Cytokinyosoczoweorazmarkery

zapaleniaiaktywacjiukładu immunologicznego

(1)P-CRP:4mg/L (2)S-Ferrytyna:2919mg/L (3)S-TNF-a:18ng/mL (4)S-IL-1b:<5,0ng/mL (5)S-IL-6:4,4ng/mL (6)S-IL-8:18ng/mL (7)S-IL-10:<5,0ng/mL

(8)S-b-2-mikroglobulina:3,3mg/L

(1)ref.:<3mg/L (2)ref.:10–150mg/L (3)ref.:<12ng/mL (4)ref.:<5ng/mL (5)ref.:<5ng/mL (6)ref.:<60ng/mL (7)ref.:<5ng/mL (8)ref.:<2.0mg/L P–osocze;S–surowica;CRP–białkoC-reaktywne;TNF–czynnikmartwicynowotworu;IL–interleukina

(5)

Krytyczneobniżenieaktywnościglukocerebrozydazypro- wadzi do rozpoczęcia w komórkach organizmu procesu spichrzanianierozłożonegoglukocerebrozydu,powstającego w toku degradacji sﬁngolipidów, pochodzących głównie z błon komórkowych [1]. Wypełnione glukocerebrozydem makrofagi,określanemianemkomórekGauchera,naciekają różne organy,co prowadzi doich powiększenia (śledziona, wątroba) oraz niewydolności (szpik kostny, układ kostny) [14–16].Komórki Gaucherasąstosunkowoduże(20–100mm średnicy), mają ekscentrycznie położone jądro komórkowe oraz charakterystyczną piankowatą i jakby pofałdowaną cytoplazmę(Ryc.2 i3)[1]. Warto pamiętać, że spichrzanie w komórkach Gauchera zachodzi w różnych tkankach iorganachwniejednakowymstopniu.

Szacuje się, że schorzenie pozostaje nierozpoznane uokoło2/3 dorosłych z typem1choroby Gauchera[17, 18].

Wynika to z wielu czynników, jak choćby z faktu, że nie wszyscynosicielepodwójnychmutacji(homo-iheterozygo- tycznych)genuGBA1,kodującegoglukocerebrozydazę,rozwi- jają pełnoobjawowy obraz chorobowy [14]. Zdarza się bowiem, żejedynym objawem choroby Gaucheramoże być łagodnamałopłytkowość,izolowanaumiarkowanasplenome- galia czy problemy kostne (np. bóle, aseptyczna martwica, złamaniepatologiczne).Sytuacjatakamiałamiejscewopisa- nymprzeznasprzypadku,gdzieobserwowanaprzezwielelat

umiarkowana małopłytkowośćoraz niestwierdzanaw badaniu przedmiotowym splenomegalia nie doprowadziły do wcześniejszegowdrożeniadiagnostykihematologicznej.

Należyrównież podkreślić potrzebęostrożnejinterpreta- cjiwynikówbadańmorfologicznychszpikukostnegopacjen- tów z chorobą Gauchera [1]. Uzyskanie komórek Gauchera w badaniuaspiracyjnym szpiku kostnego może być utrud- nione ze względu na ich ścisłe przyleganie do siebie, włóknienie szpiku kostnego lub rozcieńczenie uzyskanego materiału krwią obwodową [16, 19, 20]. Badanie trepano- bioptyczneszpiku kostnegojest owiele czulsze,aprzezto pewniejszewwykrywaniukomórekGauchera[19].Zdrugiej strony, u niektórych chorych, możliwe jest występowanie komórek Gauchera o nietypowej morfologii [21]. Z po- wyższych powodów badanie szpiku kostnego pobranego jedyniemetodąbiopsjiaspiracyjnejmożedaćwynikfałszy- wie ujemny, a przez to opóźnić o wiele lat postawienie prawidłowegorozpoznaniachorobyGauchera.

Ponieważ w przypadku opisywanej przez nas pacjentki istniało podejrzenie zajęcia szpiku kostnego przez raka, podczas pierwszego badania wykonano zarówno punkcję aspiracyjną,jakitrepanobiopsję.Stwierdzonowtensposób obecnośćkomórekGaucherawszpikukostnymchorej.

Należy jednakpodkreślić,żesamostwierdzenie obecno- ści histiocytów obudowie komórekGauchera w badaniach Ryc.4–Zmianyliczbypłytekkrwipacjentkipodczaschemio-iradioterapiirakapłucaorazpowłączeniuenzymatycznej terapiizastępczejchorobyGaucheraprzyużyciuimiglucerazy

Fig.4–Changesinpatient'sbloodplateletcountsduringchemo-andradiotherapyoflungcancer,andafterstartofenzyme replacementtherapywithimigluceraseforGaucherdisease

(6)

morfologicznychzajętego narządunie jestwystarczające do ustaleniapewnegorozpoznaniachorobyGauchera.Wchoro- bach odznaczających się nasiloną proliferacją komórkową (nowotworyhematologiczne,zakażenianp.AIDS,mykobakte- riozy) możliwe jest występowanie tak zwanych komórek pseudo-Gaucherowskich [22–26]. Dlatego w celu ustalenia ostatecznego rozpoznania choroby Gauchera należy zawsze wykonać badania enzymatyczne, które uchorych wykazują obniżoną aktywność glukocerebrozydazy we krwioraz pod- wyższoną aktywność enzymuchitotriozydazy lub/oraz pod- wyższonestężenie chemokinyCCL18/PARCwekrwi, takjak tozostałowykonanewopisanymprzypadku[1,3,4,14].

Obecnie znanych jest ponad 300 mutacji genu GBA1 prowadzącychdorozwoju choroby Gauchera [10]. Pięćspo- śródtychmutacjiwystępujenajczęściej(N370S,L444P,R463C, 84GG oraz IVS2+1), natomiast pozostałe określa się jako rzadkie. Według naszej wiedzy, obecność rzadkiego allelu R163X nie była nigdy wcześniej stwierdzona w populacji polskiej, a opisany przez nas przypadek jest pierwszym doniesieniem dotyczącym występowania mutacji c.604C>T (R163X)genuGBA1upolskiegopacjentazchorobąGauchera [27,28].

Metodąleczenia z wyboru zaawansowanej choroby Gau- chera typu 1 jest stosowanie ERT [29]. W Unii Europejskiej zarejestrowanesąaktualniedwapreparatydodożylnejERT:

imigluceraza (Cerezyme^TM ﬁrmy Genzyme), którą otrzymała opisywanapacjentka,orazvelagluceraza-alfa(VPRIV^TM,Shire, Lexington, MA, USA) [1]. Drugą metodą leczenia łagodnych iumiarkowanychpostacichorobyGaucheratypu1jestzasto- sowaniedoustnego leczeniaredukującegosubstrat(substrate reductiontherapy, SRT)[1,29,30].WprzypadkuSRT wyraźna poprawawartościmorfologiikrwiobwodowejizmniejszenie zajęcia szpiku kostnego przez komórki Gauchera następuje jednakbardzowolnowporównaniuzERTidlategozastoso- wanie SRT niebyłocelowe w przypadku naszejchorej [30].

Stosującimiglucerazęwpełnejdawce,bardzoszybkouzyska- no normalizacjęparametrów krwiobwodowej, co pozwoliło nakontynuowaniechemioterapiirakapłuca.

Dane z piśmiennictwa wskazują, że pacjenci dotknięci chorobąGaucherasąbardziejnarażeni narozwójnowotwo- rów w porównaniu z populacjąogólną [9,31]. W łagodniej- szych postaciach choroby Gauchera może się zdarzyć, że rozwójnowotworu wyprzedzaustaleniejejrozpoznania,tak jak to miało miejsce w opisanym przypadku. Czy wczesne włączenieleczeniasubstytucyjnegozużyciemERTlubredu- kującego substrat z użyciem SRT zmniejsza ryzyko trans- formacji nowotworowejw chorobie Gauchera, pozostajejak naraziepytaniemotwartym.

Ponadto,opisanyprzeznasprzypadekwskazujenazwięk- szonąmielotoksycznośćchemioterapiizpowodunowotworu uchorych z nieleczonąchorobąGauchera. Zdrugiejstrony, wskazuje też na skuteczność ERT w uzyskaniu poprawy parametrów krwi obwodowej, umożliwiającej prowadzenie dalszejintensywnejchemioterapiinowotworu[7].

Na zakończenie pragniemy podkreślić, że znajomość objawów i zasad rozpoznawania choroby Gauchera wśród hematologów jest bardzo ważna dla sprawnej diagnostyki pacjentówdotkniętych tą chorobą[6, 32]. Dotyczytozwła- szcza sporadycznych przypadków choroby Gauchera, czyli takich chorych,u którychwystępowaniechoroby Gauchera

w rodzinie niebyłowcześniejznane, atakże uosób, które nie należądogrupludnościo zwiększonejczęstościwystę- powaniatejchoroby[1].

Wkład autorów/Authors' contribution

AMK–zebranieiinterpretacjadanych,opracowanieprzeglądu piśmiennictwa i tekstu artykułu, weryﬁkacja całości tekstu;

CKB, FL, GK – interpretacja danych, weryfikacja całości tekstu; MK – zebranie i interpretacja danych, opracowanie tekstuartykułu,wykonanieilustracji,weryfikacjacałościtek- stu; MM– koncepcjapracy, zebranie iinterpretacjadanych, opracowanie przeglądu piśmiennictwa i tekstu artykułu, wykonanietabeliilustracji,weryfikacjacałościtekstu.

Konﬂikt interesu/Conﬂict of interest

Niewystępuje.

Finansowanie/Financial support

Niewystępuje.

Etyka/Ethics

Treści przedstawione w artykule są zgodne z zasadami DeklaracjiHelsińskiej,dyrektywamiEUorazujednoliconymi wymaganiamidlaczasopismbiomedycznych.

pi smiennictwo/references

[1] MachaczkaM.Cohematologpowinienwiedziećochorobie Gauchera.ActaHaematolPol2013;44:301–306.

[2] MachaczkaM,HubertJ,KasinaF,KlimkowskaM.

Eosinophiliaasapresentingsymptomofthemetastatic lungadenocarcinomawithanunknownprimary localization.CentEurJMed2011;6:541–544.

[3] MachaczkaM,RucińskaM,JurczakW,etal.Choroba GaucheraItypurozpoznanaupacjentazzespołem Parkinsonaorazleukopeniąimałopłytkowością.Acta HaematolPol1998;29:515–521.

[4] SokołowskaB,SkomraD,CzartoryskaB,etal.Choroba Gauchera–jednazmożliwychprzyczynsplenomegalii.Pol ArchMedWewn2004;112:1107–1112.

[5] ZimranA,AltarescuG,RudenskyB,AbrahamovA,Elstein D.SurveyofhematologicalaspectsofGaucherdisease.

Hematology2005;10:151–156.

[6] MistryPK,SadanS,YangR,YeeJ,YangM.Consequencesof diagnosticdelaysintype1Gaucherdisease:theneedfor greaterawarenessamonghematologists-oncologistsand anopportunityforearlydiagnosisandintervention.AmJ Hematol2007;82:697–701.

[7] LeoneJP,DudekAZ.Enzymereplacementtherapyfor Gaucher'sdiseaseinpatienttreatedfornon-smallcelllung cancer.AnticancerRes2008;28:3937–3939.

[8] MachaczkaM,LernerR,KlimkowskaM,HägglundH.

TreatmentofmultiplemyelomainpatientswithGaucher disease.AmJHematol2009;84:694–696.

(7)

[9] ArendsM,vanDussenL,BiegstraatenM,HollakCE.

MalignanciesandmonoclonalgammopathyinGaucher disease;asystematicreviewoftheliterature.BrJHaematol 2013;161:832–842.

[10] HruskaKS,LaMarcaME,ScottCR,SidranskyE.Gaucher disease:mutationandpolymorphismspectruminthe glucocerebrosidasegene(GBA).HumMutat2008;29:567–583.

[11] AmatoD,StachiwT,ClarkeJTR,RivardGE.Gaucherdisease:

variabilityinphenotypeamongsiblings.JInheritMetabDis 2004;27:659–669.

[12] LachmannRH,GrantIR,HalsallD,CoxTM.Twinpairs showingdiscordanceofphenotypeinadultGaucher's disease.QJMed2004;97:199–204.

[13] ElsteinD,GellmanA,AltarescuG,etal.Diseaseseverityin siblingpairswithtype1Gaucherdisease.JInheritMetab Dis2010;33:79–83.

[14] MachaczkaM,KlimkowskaM,RegenthalS,HägglundH.

EffortbruisingdisclosingGaucherdiseaseina55-year-old non-Jewishwoman.JInheritMetabDis2009;32:758–761.

[15] Tylki-SzymańskaA.ChorobaGauchera.ActaHaematolPol 2010;41:167–172.

[16] SokołowskaB,SkomraD,CzartoryskaB,etal.Gaucher diseasediagnosedafterbonemarrowtrephinebiopsy–a reportoftwocases.FoliaHistochemCytobiol2011;49:

352–356.

[17] BeutlerE,NguyenNJ,HennebergerMW,etal.Gaucher disease:genefrequenciesintheAshkhenaziJewish population.AmJHumGenet1993;52:85–88.

[18] GrabowskiGA,HorowitzM.Gaucher'sdisease:molecular, geneticandenzymologicalaspects.Bailliere'sClin Haematol1997;10:635–656.

[19] MachaczkaM,RegenthalS,BulandaA,etal.Fineneedle aspirationversustrephinebiopsyofbonemarrow– comparisonofutilityindiagnosticsofsporadiccasesof Gaucherdiseasetype1–Acytohistologicalstudy.W:

EuropeanWorkingGrouponGaucherDisease,10th InternationalEWGGDMeeting;28–30June2012.Abstract book:34.(oralpresentation).

[20] RudzkiZ,OkońK,MachaczkaM,etal.Enzymereplacement therapyreducesGauchercellburdenbutmayaccelerate osteopeniainpatientswithtypeIdisease–ahistological study.EurJHaematol2003;70:273–281.

[21] MachaczkaM,KlimkowskaM,RegenthalS,HägglundH.

Gaucherdiseasewithfoamytransformedmacrophagesand erythrophagocyticactivity.JInheritMetabDis2011;34:

233–235.

[22] KuwatsukaY,SuzukiR,IchihashiR,KoderaY.Pseudo- Gauchercellsinlightchainplasmacellmyeloma.AmJ Hematol2006;81:468–469.

[23] AlMuslahiM,TeagueM,LeeSH,RobertsM.Multiple myelomasimulatingGaucher'sdisease.BrJHaematol 2006;134:123.

[24] CajaibaMM,Reyes-MugicaM.Gaucherorpseudo-Gaucher?

Thechallengeofseveraldiseasescollidinginapediatric patient. HumPathol2009;40:594–598.

[25] SaitoT,UsuiN,AsaiO,etal.Pseudo-Gauchercell proliferationassociatedwithmyelodysplasticsyndrome.

IntJHematol2007;85:350–353.

[26] DunnP,KuoMC,SunCF.Pseudo-Gauchercellsin mycobacterialinfection:areportoftwocases.JClinPathol 2005;58:1113–1114.

[27] Tylki-SzymańskaA,MillatG,MaireI,CzartoryskaB.TypesI andIIIGaucherdiseaseinPoland:incidenceofthemost commonmutationsandphenotypicmanifestations.EurJ HumGenet1996;4:334–337.

[28] Tylki-SzymańskaA,KeddacheM,GrabowskiGA.

CharacterizationofneuronopathicGaucherdiseaseamong ethnicPoles.GenetMed2006;8:8–15.

[29] HollakC,vomDahlS,AertsJM,etal.Forcemajeure:

therapeuticmeasuresinresponsetorestrictedsupplyof imiglucerase(Cerezyme)forpatientswithGaucherdisease.

BloodCellsMolDis2010;44:41–47.

[30] MachaczkaM,HastR,DahlmanI,etal.Substratereduction therapywithmiglustatfortype1Gaucherdisease:a retrospectiveanalysisfromasingleinstitution.UpsJMed Sci2012;117:28–34.

[31] LandgrenO,TuressonI,GridleyG,CaporasoNE.Risk ofmalignantdiseaseamong1525adultmaleUS

VeteranswithGaucherdisease.ArchInternMed2007;167:

1189–1194.

[32] ThomasAS,MehtaAB,HughesDA.DiagnosingGaucher disease:anon-goingneedforincreasedawareness amongsthaematologists.BloodCellsMolDis2013;50:

212–217.