Infection-related hemophagocytic lymphohistiocytosis – a case report

(1)

Kazuistyka/Case report

Limfohistiocytoza hemofagocytarna związana z infekcj ą – opis przypadku

Infection-related hemophagocytic lymphohistiocytosis – a case report

Karolina Torba *, Grzegorz Helbig, Krzysztof Woźniczka, Anna Wacławik, S ławomira Kyrcz-Krzemie ń

KlinikaHematologiiiTransplantacjiSzpiku,ŚląskiUniwersytetMedyczny,Katowice,Polska

Wprowadzenie

Limfohistiocytoza hemofagocytarna (hemophagocytic lymphohistiocytosis; HLH) jest potencjalnie śmiertelnym zaburze- niem immunoregulacji, występującym częściej u dzieciniż u dorosłych, który może być spowodowany przez różne czynniki wrodzone i nabyte [1]. Patogeneza nabytego HLH nie jest jeszcze do końca poznana [1]. Jedna z hipotez

przedstawia HLH jako zespół błędnego koła komórkowej odpowiedzi odpornościowej. U zdrowych ludzi odpowiedź komórkowa jest stymulowana podwpływem infekcji przez pomocnicze limfocytyTtypu1,coprowadzidopobudzenia makrofagów, ale z drugiej strony również do aktywacji limfocytówTcytotoksycznychiNK,któreeliminujączynnik zakaźny, powodując wyciszenie odpowiedzi immunologicznej. W HLH występuje brak reakcji ze strony limfocytów Tcytotoksycznychoraz komórekNKipodtrzymaniereakcji informacje o artykule

Historiaartykułu:

Otrzymano:15.12.2015 Zaakceptowano:10.02.2016 Dostępneonline:19.02.2016

Słowakluczowe:

zespółhemofagocytarny

cytokinyprozapalne

ferrytyna

Keywords:

Hemophagocyticsyndrome

Proinﬂammatorycytokines

Ferritin

abstract

Hemophagocyticlymphohistiocytosis(HLH) isa rareandpotentiallyfataldisorder cha- racterizedbyabnormalactivationofmacrophages.Itisalsocharacterizedbyhemopha- gocytosis in the bone marrow and in the reticuloendothelial system (RES). The most common symptoms are persistent fever, splenomegaly and cytopenia. The probable mechanism ofdisease is due to hyperinﬂammationcaused by increasingamounts of proinﬂammatory cytokines. As a consequencenumerous metabolic disturbances with multipleorgan failureoccur.Without apropertreatmentthisdiseasemayhave afatal outcome.Hereinwepresenta24-year-oldmalewithHLHwhoachievedarapidresponse tothetherapy despitethe initialpooroverall condition whichwasassociated withan advanceddiseasestageaswellasprolongeddiagnosticprocess.

*Adres dokorespondencji: KlinikaHematologiiiTransplantacji Szpiku,ŚląskiUniwersytetMedyczny,ul.HenrykaDąbrowskiego25, 40-032Katowice,Polska.Tel.:+48503860060.

Adresemail:karolina.torbaa@gmail.com(K.Torba).

ContentslistsavailableatScienceDirect

Acta Haematologica Polonica

journalhomepage:www.elsevier.com/locate/achaem

http://dx.doi.org/10.1016/j.achaem.2016.02.001

(2)

immunologicznej,któraprzybierającnasilepobudzainduk- cję realizowaną przez limfocyty T typu 1. Reakcja ta w mechanizmie błędnego koła prowadzi do wytworzenia znaczących ilości cytokin prozapalnych najpierw jedynie przezlimfocytyTtypu1,azczasemtakżeprzezmakrofagi ihistiocyty.Konsekwencjąjestzespółuszkodzeniawielona- rządowego prowadzący w krótkim czasie do śmierci [2].

WobrazieklinicznymHLHdominujegorączka,hepatosplenomegalia, limfadenopatia oraz pancytopenia. W badaniach laboratoryjnychstwierdzasięm.in.wysokiestężeniaferrytyny i triglicerydów oraz niskie stężenie ﬁbrynogenu. W szpiku, węzłachchłonnychiinnychtkankachmożnazaobserwować hemofagocytozę.AktualnekryteriadiagnostyczneHLHprzed- stawiono w tabeli I. Przebieg kliniczny bywa bardzo gwał- towny. Za najczęstszą przyczynę wtórnego HLH uznaje się infekcje, w dalszej kolejnościchoroby z autoagresji i nowo- twory. W terapii najskuteczniejsza jest kombinacja złożona zkortykosteroidów,cyklosporynyietopozydu[3].Wniniejszej pracy przedstawiono pacjenta z infekcyjną HLH, u którego uzyskanoistotneustąpienieobjawówchorobypomimoznacz- negojejzaawansowaniaiciężkiegostanuogólnego.

Opis przypadku

24-letni pacjent został przekazany do Kliniki Hematologii z oddziału gastroenterologii z powodu pancytopenii towa- rzyszącej wielomiesięcznej gorączce z objawami niewydol- nościwątrobyiuogólnionegoprocesuzapalnego.Odgrudnia 2014 roku u chorego występowały gorączki do 40∘C zcechamizapaleniaoskrzeli,bólemięśniistawów,uczucie ogólnego rozbicia. Z powodu braku poprawy po leczeniu w warunkach ambulatoryjnych (spiramycyna) od stycznia 2015rokutrzykrotniehospitalizowanywszpitalurejonowym,

gdzie otrzymywał antybiotykoterapię dożylną (ceftriakson, ciprofloksacyna),bezpoprawy.Pozastosowaniuamoksycyliny z kwasem klawulanowym doszło do wstrząsu anafilaktycz- nego, który ustąpił po leczeniu farmakologicznym. Posiewy krwi i posiewy moczubyły kilkukrotnie ujemne, morfologia i rozmaz krwi obwodowej prawidłowe, w wynikach badań dodatkowych stężenie triglicerydów w normie (0,9 mmol/L, N: 0,4–1,8), CRP 30mg/L (N: <5), wykluczono infekcje HBV, HCV, CMV, HIV iboreliozę.W badaniu ultrasonograficznym jamybrzusznej,echokardiografiiiradiogramieklatkipiersio- wej nie wykazano nieprawidłowości. Kolejna hospitalizacja w lutym 2015 roku (oddział chorób wewnętrznych) była wynikiem nawrotu gorączek z towarzyszącymi bólami sta- wów i uporczywym kaszlem. W wykonanych badaniach dodatkowych stwierdzono zwiększone stężenie ferrytyny (1642 ng/mL, N: 15–400 dla mężczyzn), CRP (109,3mg/L) izwiększonąaktywnośćLDH(653IU/L,N:120–230).Ponowne badania wirusologiczne były ujemne, podobnie jak testy wkierunkuatypowychbakterii.Szerokipanelzastosowanych przeciwciał pozwolił na wykluczenie chorób tkanki łącznej.

Wykluczono choroby tarczycy oraz obecność pasożytów wkale,gruźlicę,infekcyjnezapaleniewsierdzia,atakżelaryn- gologiczną przyczynęobjawów.Wposiewie moczuwyhodo- wanobakterieEnterococcusfaecalisiEnterococcusfaecium.Wdro- żono antybiotykoterapięcelowaną, uzyskującujemny wynik posiewu moczu, jednak bez ustąpienia gorączki. Kolejne antybiotyki (klarytromycyna, wankomycyna, doksycyklina) ilekiprzeciwgrzybicze(ﬂukonazol)niepozwoliłynapoprawę stanupacjenta.Ztegopowodudoleczeniawłączonosterydy, uzyskującczasowe ustąpienie gorączki oraz towarzyszących dolegliwości stawowych. Pacjenta wypisano ze szpitala zzaleceniemposzerzeniadiagnostykihematologicznej.

Poszukując przyczyn nieustalonych gorączek u chorego, w marcu2015 rokuwykonano trepanobiopsjęszpiku, która nie wykazała nieprawidłowości. Redukcja dawki sterydu spowodowała pogorszenie stanu chorego z osłabieniem, występowaniem zlewnych nocnych potów i silnych bólów stawów. Chory był w trybie pilnym przyjęty do oddziału reumatologii.Wtrakciehospitalizacjiobserwowanonarasta- nieobrzękówpodudzi,wystąpieniewodobrzusza,zażółcenie powłok. W morfologii krwi stwierdzono niedokrwistość mikrocytarną (Hb9,2g/dL, N:13–18, MCV73,7 fL, N:80–94) z prawidłowąliczbąleukocytówipłytekkrwi. Wbadaniach biochemicznychwykazanozwiększonestężeniewskaźników ostrej fazy zapalenia (CRP 205mg/L, OB 60mm/h), przy prawidłowymstężeniuprokalcytoniny(0,09ng/mL,N:<0,5), zwiększone stężenie ferrytyny (>2000 ng/mL) i D-dimerów (4455mg/mL, N: 0–550). W trakcie hospitalizacji obserwo- wanoistotnenarastanieaktywnościenzymówwątrobowych ienzymówcholestazy:AlAT337IU/L(N:<41),AspAT567IU/L (N: <40), FA 341 IU/L (N: 40–130), GGTP 931 IU/L (N: <60), narastanie stężenia bilirubiny całkowitej do 5,15mg/dL (N: 0–1,2) oraz zaburzenia koagulologiczne ze wzrostem wskaźnika INR 6,0 (N: 0,8–1,2). Elektroforeza białek bez obecnościbiałka monoklonalnego.Stężenieimmunoglobu- lin w klasieIgG,IgM iIgAw normie. Badania w kierunku przeciwciał p-ANCA i c-ANCA, przeciwciał kardiolipino- wychiprzeciwciałantycytrulinowych(CCP)ujemne.WUSG i TK jamy brzusznej uwidoczniono powiększoną wątrobę (wwymiarzeAP19cm)oobniżonejgęstościtkankowejjak TabelaI–KryteriadiagnostyczneHLHwgHLH-2004[3]

TableI–DiagnosticguidelinesforHLHaccordingtoHLH- 2004[3]

Rozpoznanieprawdopodobne(wymagaspełnieniaconajmniej 5z8poniższychkryteriów:

Kryteriakliniczne:

1.Gorączkatrwająca>7dni;conajmniej38,5∘C 2.Splenomegalia>3cmponiżejłukużebrowego Kryterialaboratoryjne:

3.Cytopenia(obejmującaconajmniej2liniekomórkowe:

Hb<9g/dllub,jeślichorobatrwakrócejniż4tygodnie, toHb<12g/dl,PLT<100G/L,ANC<1G/L

4.Hipertriglicerydemiai/lubhipoﬁbrynogenemia(triglicerydy naczczo3mmol/l,ﬁbrynogen<150mg/dl)

5.Hiperferrytynemia>500ng/ml

6.ZwiększonestężeniesCD252400IU/ml

7.ZmniejszonalubnieobecnaaktywnośćkomórekNK 8.Hemofagocytozawkomórkachszpiku,płyniemózgowo-

-rdzeniowymlubwwęzłachchłonnych Rozpoznaniepewne:

1.Występowaniechorobywrodzinie

2.Znanedefektygenetyczne,np.wgenieperforyny(PRF1), genieMUNC13-4

Skróty: HLH – hemophagocytic lymphohistiocytosis, ANC – absolute neutrophilcount,PLT–plateletcount,Hb–hemoglobin

(3)

przy stłuszczeniu, wolny płyn w jamie otrzewnowej oraz niewielką splenomegalię (w wymiarze dwubiegunowym 13cm). Ze względu na narastające wodobrzusze wykonano paracentezę, uzyskując 2700mlżółtego, przejrzystego płynu (wynik posiewu płynu ujemny, w badaniu cytologicznym komóreknowotworowychnieuwidoczniono).Podczaspobytu stosowano leczenie objawowe i wspomagające, bez efektu.

Pomimoprzeprowadzonejszerokiejdiagnostykinieudałosię znaleźć podłoża zmian chorobowych tak układowych, jak i narządowych. Pacjenta przekazano do oddziału gastroenterologii w celu poszerzenia diagnostyki niewydolności wątroby.Wtrakciepobytuzaobserwowanopostępującąpan- cytopenię:liczbaleukocytów(WBC):1,77G/L,płytkikrwi(PLT):

73G/L,stężeniehemoglobiny(Hb):9,3g/dL.Dodatkowebada- nia laboratoryjne ujawniły hipoﬁbrynogenemię (<40mg/dL, N: 200–400), hipertriglicerydemię (8,89mg/dL), hipoproteine- mię (białko całkowite 5,2g/dL, N: 6,6–8,3), wydłużone czasy krzepnięcia (INR 2,17; N: 0,9–1,3, APTT 484,6 s, N: 26–36), zwiększone stężenia transaminaz i enzymów cholestazy, hiperbilirubinemię(5,4mg/dL), białko w24-godzinnej zbiórce moczu(1,47g/Lbiałkaw1700mLmoczu),hiperkreatyninemię (1,6mg/dL, N: 0,8–1,2).Wtoku badań wykluczonopierwotną marskośćżółciowąwątroby,zatorowośćpłucną,chorobęWil- sonaoraztoksoplazmozę.Wobecpodejrzeniazespołuaktywa- cjimakrofagówpacjentaprzekazanodoKlinikiHematologii.

Przyprzyjęciustanogólnychoregobyłciężki. Wbadaniu ﬁzykalnymzistotnychodchyleńzażółceniepowłok,naskórze widocznelicznewybroczyny, tachykardia104/min, palpacyj- nie hepatosplenomegalia oraz ciastowate obrzęki wokół kostek.Wmorfologiipancytopenia(Hb9,9g/dL,WBC2,26G/L, PLT92G/L),rozmazkrwiobwodowejzprzewagąneutroﬁlów (segmenty 78%, limfocyty 18%, monocyty4%). W wynikach badań dodatkowych wykazano nieoznaczalne parametry koagulologiczne z podwyższonym stężeniem D-dimerów (35092ng/mL),hiperferrytynemię(>40000ng/mL),hipertrigli- cerydemię (8,38 mmol/L), zaburzenia elektrolitowe (potas 2,3 mmol/L,N: 3,5–5,1,sód 130,9 mmol/L, N: 136–145,wapń 1,56 mmol/L, N: 2,25–2,75, fosfor 0,47 mmol/L, N: 0,9–1,6), hiperkreatyninemię(2,0mg/dL),podwyższonąaktywnośćenzy- mów wątrobowych i enzymów cholestazy (AspAT 636 IU/L, AlAT178IU/L,GGTP506IU/L,FA444IU/L),hiperbilirubine- mię (143,8 umol/L) i znacznie podwyższoną aktywność LDH (2402 IU/L). W ocenie cytologicznej szpiku uwidocz- nionodużekomórkisyncytialneikomórkihistiocytarneze sfagocytowanymierytrocytami(Ryc.1,2).Ponadtowwyniku badaniahistopatologicznegoopisanoprzestrzeniemiędzybe- leczkowewypełnioneszpikiemw70%, bezcechwłóknienia, w kilku przestrzeniach ogniska martwicy ze skupiskami makrofagów (CD68+, CD31-/+), w cytoplazmie makrofagów pył chromatynowyz rozpadłych komórek (hemofagocytoza) (Ryc.3a,b).Niewykazanonaciekówkomórkamiblastycznymi ilimfoidalnymi.

Na podstawie całości obrazu klinicznego rozpoznano limfohistiocytozę hemofagocytarną. Natychmiast wdro- żono leczenie wg schematu HLH 2004, tj. Vepesid 200mg i.v., Dexaven 20mg i.v. ze stopniową redukcją dawki zgodniezeschematem, Cyklosporyna200mgp.o.codzien- nie, dostosowując dawkę do poziomu terapeutycznego leku we krwi. Okres aplazji poterapeutycznej powikłany zmianami zapalnymi w jamie ustnej. Pacjent wymagał

intensywnej substytucji preparatów krwiopochodnych.

Leczenie przeciwinfekcyjne modyﬁkowane było empirycz- nie i zgodnie z antybiogramami. Dodatkowo stosowano czynnik wzrostu granulocytów (G-CSF). Aktualnie pacjent jest w 23. tygodniu terapii, jego parametry biochemiczne są następujące: morfologia i rozmaz krwi obwodowej w normie, stężenie bilirubiny 9 umol/L, aktywność enzy- mówwątrobowychienzymówcholestazywnormie,stęże- nie triglicerydów 17,8 mmol/L, hiperferrytynemia 1087,52 ng/mL, stężenieCRP6,29mg/L,stężenieﬁbrynogenu4,95g/L (N: 1,7–4,2), stężenie kreatyniny w normie (0,82mg/dL).

W wyniku leczenia uzyskano poprawę stanu ogólnego, ustąpienie gorączki, wyrównanie wartości morfotycznych ipoprawęparametrówbiochemicznych.Pacjentpozakoń- czeniu leczenia podtrzymującego pozostawać będzie pod kontroląporadnihematologicznej.

Ryc.1–Komórkisyncytialne Fig.1–Syncytialcells

Ryc.2–Monocytzpyłemchromatynowym Fig.2–Monocytewithchromatingranules

(4)

Omówienie

Po raz pierwszy przypadek rodzinnej postaci HLH został opisany w 1952 roku przez Farquhar i Claireaux. Wówczas choroba nosiła nazwę„rodzinnej siatkowicyhemofagocytar- nej” [4].Od tamtego czasustopniowo odkrywano, żeopisy- wanyzespółobjawówchorobowychmożebyćspowodowany nie tylko wrodzonymi, ale również nabytymi zaburzeniami funkcjonowania układu immunologicznego. Obecnie wy- różnia się dwie główne grupy HLH: pierwotną (uwarunko- waną genetycznie) i wtórną (nabytą). Do pierwszej grupy należą:rodzinnyzespółhemofagocytarny(familialhemophago- cyticlymphohistiocytosis;FHL)zeznanymidefektamigenetycz- nymi, takimi jak: mutacja genu perforyny (PRF1) – FHL2, mutacja genu UNC13D – FHL3, mutacja genu syntaksyny (STX11) – FHL4 orazz nieznanym defektemgenetycznym – FHL1.Postacie rodzinne sądziedziczoneautosomalnie rece- sywnie i spowodowane mutacjami w genach kodujących białkaniezbędnedlacytotoksycznościlimfocytów[5].Wtórny (nabyty)HLHpowstajew wynikupobudzeniaukładu immu- nologicznegownastępstwiewystąpieniazakażenia,choroby z autoagresji lub nowotworu. Za najczęstszą przyczynę wtórnego HLH uznaje się infekcje, w pierwszej kolejności spowodowaneprzezwirusEpsteinaiBarr(EBV),atakżewirus

cytomegalii (CMV), opryszczki (HSV), ospy wietrznej i pół- paśca (VZV), wirus HIV oraz wirus grypy [6, 7]. W grupie chorych reumatologicznychszczególnąpredyspozycjęwyka- zują pacjenci z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów(MIZS)orazchorobąStilla typudorosłych.Wchoro- bachnowotworowych HLHobserwujesięnajczęściej ucho- rychnachłoniakiT-komórkowelubchłoniakizkomórekNK, następniewprzebieguchłoniakówB-komórkowych,wchoro- bie Hodgkina, szpiczaku mnogim, zespołach mielodysplas- tycznych, ostrych i przewlekłych białaczkach oraz guzach litych.WtórnepostaciHLHwystępujączęściejniż pierwotne ispotykasięjewkażdejgrupiewiekowej.Częstośćwystępo- wania nie jest dobrze znana z powodu braku dokładnych danychepidemiologicznychoraznadalpowszechnychpomy- łek diagnostycznych. Według badańJordana iwsp. [8], HLH występująu1:3000chorych hospitalizowanychwszpitalach o 3stopniureferencyjności.Wostatnichlatachliczbapubli- kowanych przypadków znacznie się zwiększyła, co jednak najpewniejwynikazczęstszegorozpoznawaniategozespołu niżwzrostuzachorowalności.

Przyczynę występowania zespołu HLH nie do końca poznano. Hipotezy,które dotej pory powstały,opierają się na badaniach dotyczących wrodzonej postaci HLH oraz wrodzonychzespołachniedoboru odporności.Uważasię,że patogenezaHLHsięgaupośledzonejaktywnościcytotoksycz- nych komórek NK i limfocytów cytotoksycznych Tc CD8+

oraz braku komunikacji tych komórek z makrofagami.

Wrezultaciedochodzidoniekontrolowanejaktywacjikomó- rek układu immunologicznego i uwalniania dużej ilości różnychmediatorówzapalenia,takichjak:czynnikmartwicy nowotworów (tumor necrosis factor a; TNF-a), interferon g (IFN-g), interleukina6(IL-6),IL-8,IL-10,IL-12,IL-18,czynnik stymulujący wzrost kolonii granulocytów i makrofagów (granulocyte-macrophagecolonystimulatingfactor;GM-CSF)[9,10].

Prawdopodobnym mechanizmem cytotoksyczności od- grywającym podstawową rolę w patogenezie HLH jest wydzielanieprzezkomórkiukładuimmunologicznego,głów- nie limfocyty i komórki NK, białka – perforyny, które wbudowuje się do błony komórkowej, tworzy kanał prze- puszczalny dla jonów sodu i wody oraz prowadzi do lizy osmotycznej komórek docelowych. Upośledzony układ odpornościowy naskutek np. chorób z autoagresji, aktyw- negostanuzapalnegoczynowotworuniepotraﬁwyelimino- wać patogenu. Następuje stała stymulacja antygenowa, ciągłaproliferacjafagocytówinadmiernaprodukcjacytokin prozapalnych. W rezultacie makrofagi naciekają narządy, w tym szpik kostny, wątrobę, śledzionę, węzły chłonne, ośrodkowy układ nerwowy i mięsień sercowy, powodując upośledzonedziałanieorganówwewnętrznych,niewydolność wielonarządowąiśmierćorganizmu [10].Zainnąprzyczynę aktywacji układu siateczkowo-śródbłonkowego uważa się bezpośredniedziałanieautoprzeciwciałikompleksówimmu- nologicznych na tkanki, powodujące ich uszkodzenie [11].

Wrezultaciedochodzidonadmiernejodpowiedziimmunolo- gicznejiwspólnejdrogihiperstymulacjiantygenowej.

Diagnostyka HLH jest trudna ze względu na wyjątkową rzadkość występowania choroby i niespecyﬁczne objawy.

Opisywany pacjentspełniałkryteriadiagnostyczne dlaHLH, rozpoznaniejednakudałosięustalićdopieropokilkumiesią- cach od pierwszych objawów. W diagnostyce różnicowej Ryc.3–a,b.Hemofagocyt

Fig.3–a,b.Phagocyticcell

(5)

brano poduwagęm.in.sepsę, zatorowośćpłucną,zapalenie mięśniasercowego,wirusowezapaleniewątrobyipierwotną marskość żółciową (primary biliary cirrhosis; PBC). W toku długotrwałejdiagnostykiniepotwierdzonojednakzakażenia bakteryjnegoczywirusowego pomimopodwyższonychmar- kerówstanuzapalnego,wykluczononatomiastchorobęreu- matyczną,wtymchorobęStillatypudorosłegoimłodzieńcze idiopatycznezapaleniestawów(MIZS),szczególniepredyspo- nującedowystępowaniaHLH.

Chociażupacjentaniewykazanojednoznacznie,żepowo- dem wystąpienia HLH było zakażenie, to jednak koncepcja HLH o podłożu infekcyjnym u tego chorego wydaje się najbardziej prawdopodobna (wywiad, objawy początkowe, przebiegchoroby).Niejestwykluczone,żepoczątkowowystą- piłnieżytgórnychdrógoddechowych,najpewniejnapodłożu wirusowym.Następniemogłodojśćdonadkażeniabakteryj- nego,którewyzwoliłonadmiernąreakcjęzapalną.Naskutek utratyfunkcjimechanizmówprzeciwzapalnychpowstałzes- pół błędnego koła komórkowej odpowiedzi odpornościowej.

Natomiast w związku z wdrożeniem antybiotykoterapii już w początkowych fazach infekcji nie udało się na żadnym etapiejednoznacznieokreślićpatogenuodpowiedzialnegoza infekcję.Jedynymizidentyﬁkowanymi bakteriamiprzez cały okres wstępnej diagnostyki były bakterie wyhodowane wposiewiemoczu: EnterococcusfaecalisiEnterococcus faecium, przyczympoczątkoweposiewymoczubyłyujemne,stądnie wydajesię,abytoonebyłypowodemchoroby.

HLH to rzadka jednostka chorobowa. Jej występowanie u osóbdorosłych jestmało znane wśród lekarzy, a objawy niespecyﬁczne,stądzapewnezespółtenjestczęstonierozpo- znawany. Objawy początkowe, takie jak wysoka gorączka, bóle mięśni istawów czyuczucie ogólnego rozbiciabywają bagatelizowane przez samych pacjentów. Stąd diagnostyka zespołu nie jest łatwa. Pomocne są niewątpliwie wyniki badańlaboratoryjnych, wtymszczególniewspółwystępowa- nie hiperferrytynemii z hipoﬁbrynogenemią, hipertriglicery- demiąizaburzeniamifunkcjiwątroby, którepowinnynasu- waćpodejrzenieHLH.

Leczeniezarównonabytego,jakiwrodzonegoHLHmana celu wygaszenie pobudzonego układu immunologicznego, eliminację czynników spustowych procesu zapalnego, a w przypadkuwrodzonej postaciHLH, jak iprzy nawrocie choroby„reset”szpikupoprzezallotransplantacjękomórekmacie- rzystych [12]. W obecnie obowiązującym schemacie terapii stosuje się leczenie działającą proapoptotycznie (etopozyd), immunosupresyjnienamakrofagi(etopozyd,glikokortykosteroidy, dożylnepreparaty immunoglobulin), immunosupresyj- nie na limfocyty T (glikokortykosteroidy, cyklosporyna A).

Najczęstszą przyczyną zgonu pacjentów dotąd opisywanych jest zaostrzenie stanu zapalnego prowadzące do sepsy iniewydolnościwielonarządowej[13],dlategowHLHnajważ- niejszajestszybkaproﬁlaktykaiskuteczneleczenie zakażeń, jakwopisywanymprzypadku.

Wkład autorów/Authors’ contributions

KT,GH –koncepcja pracy, zebranie iinterpretacja danych, analiza statystyczna, przygotowanie pracy, przygotowanie literatury.KW,AW,SK-K–koncepcjapracy.

Konﬂikt interesu/Conﬂict of interest

Niewystępuje.

Finansowanie/Financial support

Niewystępuje.

Etyka/Ethics

Treści przedstawione w artykule są zgodne z zasadami DeklaracjiHelsińskiej,dyrektywamiEUorazujednoliconymi wymaganiamidlaczasopismbiomedycznych.

pi smiennictwo/references

[1] JankaGE.Familialandacquiredhemophagocytic lymphohistiocytosis.EurJPediatr2007;166:95–109.

[2] JędrzejczakWW.Limfohistiocytozahemofagocytarna– rzadkorozpoznawanyuleczalnystanbezpośredniego zagrożeniażyciawystępującyrównieżudorosłych.Acta HaematolPol2008;39:515–526.

[3] HenterJI,HorneA,AricoM,etal.HLH-2004:Diagnostic andtherapeuticguidelinesforhemophagocytic lymphohistiocytosis.PediatrBloodCancer2007;48:

124–131.

[4] FarquharJ,ClaireauxA.Familialhaemophagocytic reticulosis.ArchDisChild1952;27:519–525.

[5] RavelliA,GromAA,BehrensEM,etal.Macrophage activationsyndromeaspartofsystemicjuvenileidiopathic arthritis:diagnosis,genetics,pathophysiologyand treatment.GenesImmun2012;13:289–298.

[6] MachaczkaM.Hemophagocyticlymphohistiocytosis–a contemporarymedicalproblem.PolMerkurLek2012;32:

59–63.

[7] MaakarounNR,MoannaA,JacobJT,etal.Viralinfections associatedwithhaemophagocyticsyndrome.RevMedVirol 2010;20:93–105.

[8] JordanMB,AllenCE,WeitzmanS,etal.HowItreat haemophagocyticlymphohistiocytosis.Blood 2011;118:4041–4052.

[9] FilipovichAH.Hemophagocyticlymphohistiocytosis(HLH) andrelateddisorders.HematologyAmSocHematolEduc Program2009;127–131.

[10] Zoń-GiebelA,GiebelS.Zespółaktywacjimakrofagów- reaktywnapostaćlimfohistiocytozyhemofagocytarnej.

Reumatologia2008;46:21–26.

[11] Rojek-MargasB,ŚliwowskaB,BuckaJ.Zespółaktywacji makrofaga.Reumatologia2013;51(6):459–466.

[12]JankaG.Hemophagocyticlymphohistiocytosis:When theimmunesystemrunsamok.KlinPadiatr2009;221:

278–285.

[13] MachaczkaM,VaktnäsJ,KlimkowskaM,etal.Malignancy associatedhemophagocyticlymphohistiocytosisinadults:

aretrospectivepopulation-basedanalysisfromasingle center.LeukLymphoma.52:613–19.leczeniezakażeń, jakwopisywanymprzypadku.