Postêpy w Kardiologii Interwencyjnej 2008; 4, 4 (14)
156
Komentarz do artyku³u specjalnego/Commentary to special paper
AAddrreess ddoo kkoorreessppoonnddeennccjjii//CCoorrrreessppoonnddiinngg aauutthhoorr:: dr hab. n. med. Janina Stêpiñska, Oddzia³ Intensywnej Terapii Kardiologicznej, Klinika Wad Nabytych Serca, Instytut Kardiologii, ul. Alpejska 42, 04-628 Warszawa, tel.: +48 22 343 46 46, e-mail: janina@stepinska.pl.pl
Leczenie klopidogrelem chorych z wszczepionym stentem – czy w 2009 roku powinniœmy zmieniæ strategiê?
Clopidogrel treatment in patients with coronary stent – should we change our approach in 2009?
Janina Stêpiñska
Oddzia³ Intensywnej Terapii Kardiologicznej, Klinika Wad Nabytych Serca, Instytut Kardiologii, Warszawa
Post Kardiol Interw 2008; 4, 4 (14): 156-157
Postêp, który dokona³ siê w leczeniu ostrych zespo³ów wieñcowych (OZW), wynika nie tylko z interwencji, ale rów- nie¿ ze stosowania leczenia towarzysz¹cego interwencjom.
Wœród leków towarzysz¹cych, najbardziej ugruntowan¹ pozycjê ma kwas acetylosalicylowy (ASA). O klopidogre- lu wiemy, ¿e powinien byæ stosowany z ASA w dawce do 100 mg, ale zmieniaj¹ siê pogl¹dy na temat dawki na- sycaj¹cej, czasu rozpoczêcia leczenia, czasu stosowania zarówno w stabilnej chorobie wieñcowej, jak i po OZW, a zw³aszcza po implantacji stentu. W pierwszej czêœci ar- tyku³u prof. Grajek komentuje zmieniaj¹ce siê zalecenia, nienad¹¿aj¹ce za wynikami kolejnych badañ.
Wszyscy wiemy, ¿e wytyczne opracowywane s¹ przez ekspertów na podstawie du¿ych, wielooœrodkowych ba- dañ klinicznych z randomizacj¹. Ale nie wszyscy mamy œwiadomoœæ, ¿e poci¹ga to za sob¹ koniecznoœæ uwzglêd- nienia w zaleceniach kryteriów, które by³y przyjête w ba- daniu. Na przyk³ad: w wytycznych dotycz¹cych STEMI po raz pierwszy zaleca siê stosowanie 75 mg klopidogre- lu przez rok niezale¿nie od sposobu leczenia STEMI (za- lecenie IIa, poziom wiarygodnoœci C) [1]. Ale zalecania dotycz¹ce dawki nasycaj¹cej s¹ ró¿ne i maj¹ rozmait¹ si-
³ê, zale¿nie od badañ, które by³y wykonywane. Do PCI zaleca siê 300 lub 600 mg (klasa I, poziom wiarygodno- œci C), do fibrynolizy 300 mg (zalecenie IB), a u osób po- wy¿ej 75. roku ¿ycia leczonych fibrynolitycznie nie zaleca siê dawki nasycaj¹cej (zalecenie IIaB). Z czego wynika dawka nasycaj¹ca 300 mg u osób do 75. roku ¿ycia, a brak dawki nasycaj¹cej w STEMI leczonym fibrynolitycz- nie u osób powy¿ej 75. roku ¿ycia? Wynika z za³o¿eñ ba- dañ CLARITY i COMMIT [2, 3]. W badaniu CLARITY wprawdzie stosowano dawkê nasycaj¹c¹ 300 mg przy le- czeniu fibrynolitycznym, ale w³¹czani byli chorzy poni-
¿ej 75. roku ¿ycia. Natomiast w COMMIT nie by³o ogra- niczenia wieku, ale nie stosowano dawki nasycaj¹cej.
St¹d zalecenie mo¿e byæ sformu³owane jedynie tak, ¿e do 75. roku ¿ycia zaleca siê dawkê nasycaj¹c¹ 300 mg, a u starszych leczenie dawk¹ 75 mg. Na tym polega me- dycyna oparta na faktach.
Powoli zmierzamy jednak do uporz¹dkowania zale- ceñ. Eksperci s¹ ju¿ zgodni, ¿e ryzyko chorych z NSTEMI i STEMI jest porównywalne, ¿e definicja zawa³u obejmu- je obie grupy chorych, a za³o¿enie stentu zarówno u cho- rego z OZW, jak i stabiln¹ chorob¹ wieñcow¹ wi¹¿e siê z ryzykiem zakrzepicy w stencie i wymaga podwójnej te- rapii przeciwp³ytkowej. Jednym s³owem, wszystkim zale- ca siê stosowanie dawki podtrzymuj¹cej przez rok.
Inaczej ni¿ prof. Grajek interpretujê amerykañskie wy- tyczne dotycz¹ce STEMI i NSTEMI, a zw³aszcza PCI z 2008 r. , które zalecaj¹ stosowanie klopidogrelu przez rok po wszczepieniu DES, a po wszczepieniu BMS przez 4 tygodnie, ale sugeruj¹ roczne leczenie. Jednoczeœnie zastrzegaj¹, ¿e przy zwiêkszonym ryzyku krwawieñ mo¿- na to leczenie prowadziæ jedynie przez 2 tygodnie. Tak sformu³owane zalecenie wplata siê w dyskusjê o korzy- œciach i ryzyku przed³u¿onej terapii przeciwpytkowej. To zró¿nicowanie ma na celu pokazanie, ¿e wszczepiaj¹c stent typu DES, zakazuje siê w³aœciwie bezwzglêdnie (poza oczy- wiœcie krwawieniami zagra¿aj¹cymi ¿yciu) przerywania po- dwójnej terapii przeciwp³ytkowej przez rok, podczas gdy wszczepienie BMS pozwala, w razie du¿ego ryzyka krwa- wieñ, na przerwanie terapii. Jest to spójne ze sformu³owa- niami z najnowszych zaleceñ ACCP, które nawet w razie koniecznoœci leczenia chirurgicznego u chorego po im- plantacji stentu zalecaj¹ utrzymanie podwójnej terapii prze- ciwp³ytkowej przez 6 tygodni po BMS i 12 miesiêcy
Postêpy w Kardiologii Interwencyjnej 2008; 4, 4 (14) 157
Stêpiñska J. Czy powinniœmy zmieniæ strategiê leczenia klopidogrelem?
po DES, jako profilaktykê zakrzepicy w stencie (zalecenie IC) [4]. Natomiast w pe³ni zgadzam siê z prof. Grajkiem,
¿e niezale¿nie od tego, czy BMS implantowany jest w try- bie planowym, czy pilnym, u chorych bez zwiêkszonego ryzyka powik³añ krwotocznych powinno siê zalecaæ stoso- wanie klopidogrelu przez 12 miesiêcy. Nowe badania ze stentami uwalniaj¹cymi lek nie wskazuj¹ na koniecznoœæ przed³u¿ania podwójnej terapii przeciwp³ytkowej. Wiêksze nadzieje wi¹¿e siê z nowymi generacjami stentów i wsz- czepianiem ich zgodnie ze wskazaniami ni¿ z przed³u¿a- niem podwójnej terapii przeciwp³ytkowej.
W drugiej czêœci artyku³u autor dyskutuje wysokoœæ dawki nasycaj¹cej klopidogrelu w kontekœcie zjawiska opornoœci na lek. Du¿e dawki nie bêd¹ mia³y wp³ywu na prawdziw¹, uwarunkowan¹ genetycznie opornoœæ na klopidogrel. Nie wiemy natomiast, czy nie bêd¹ ko- rzystne w grupie zmniejszonej, niew³aœciwej odpowiedzi na lek. Przewaga dawki 600 mg nad 300 mg polega przede wszystkim na szybszym dzia³aniu wiêkszej dawki.
Znalaz³o to odzwierciedlenie w zaleceniach dotycz¹cych NSTEMI: jeœli planuje siê interwencjê natychmiastow¹, na- le¿y podaæ 600 mg klopidogrelu, a jeœli w kolejnej dobie, wystarczy 300 mg. Dawka 900 mg nie ma przewagi nad stosowan¹ dawk¹ nasycaj¹c¹ (badanie ALBION).
Interesuj¹ca natomiast wydaje siê propozycja prof. Grajka dotycz¹ca powtarzania dawki nasycaj¹cej klopidogrelu. Profesor Grajek powo³uje siê na pracê dr.
Philipsa L. L’Allier z Kanady, który porówna³ stopieñ za- hamowania agregacji wed³ug dwóch przyjêtych schema- tów: 300 mg ≥15 godzin przed i 75 mg w dniu PCI lub 600 mg ≥2 godzin przed PCI z dwukrotnie poda- n¹ dawk¹ 600 mg (≥15 i ≥2 godzin). Dwie pierwsze gru- py nie ró¿ni³y siê miêdzy sob¹, a stopieñ zahamowania agregacji by³ istotnie wy¿szy w grupie, która otrzyma³a dwukrotnie 600 mg. Koncepcja jest interesuj¹ca, ale ba- danie musi byæ oceniane z w³aœciwej perspektywy. Kryte- ria wy³¹czenia obejmowa³y: niestabiln¹ chorobê wieñco- w¹, OZW przebyte <14 dni, przebyty udar (<3 miesiêcy), czynne krwawienie, leczenie GP IIb/IIIa lub tienopirydy- n¹ (<30 dni), ma³op³ytkowoœæ, INR >1,5, poziom kre- atyniny >180 μmol/l, uszkodzenie w¹troby. Jednym s³o- wem, w badaniu brali udzia³ chorzy niskiego ryzyka.
Dlatego trudno oceniaæ bezpieczeñstwo takiego postê- powania. Dodatkowo autorzy sami wskazuj¹ ogranicze- nia badania wynikaj¹ce z ma³ej liczby chorych i braku mo¿liwoœci uzyskania klinicznych punktów koñcowych. By-
³o to badanie otwarte. Nie obserwowano powa¿nych po- wik³añ krwotocznych, liczba ma³ych krwawieñ by³a po- równywalna w trzech grupach. Koncepcja wymaga wiêc weryfikacji w mniej wyselekcjonowanej populacji.
Musimy bardzo dok³adnie wiedzieæ, jakie korzyœci i ja- kim kosztem chcemy osi¹gn¹æ. Przedstawiona przez Rao i wsp. analiza powik³añ krwotocznych u chorych z NSTEMI wykaza³a, ¿e ryzyko zgonu u chorych z powa¿nymi krwa- wieniami jest w 30. dobie 10-krotnie wy¿sze ni¿ u chorych bez powik³añ krwotocznych, po 6 miesi¹cach jest 7,5 ra- zy wy¿sze [5]. Dlatego ka¿da nowa strategia musi byæ oce- niona pod k¹tem bezpieczeñstwa.
Jest to istotne równie¿ w kontekœcie nowych leków prze- ciwp³ytkowych, które w du¿ych badaniach porównywane s¹ z klopidogrelem: prasugrel (TRITON-TIMI 38), cangre- lor (CHAMPION PCI, CHAMPION PLATFORM) i AZD6140 (PLATO). Prasugrel w dawce nasycaj¹cej 60 mg i podtrzymuj¹cej 10 mg porównywany by³ z klopi- dogrelem w dawce odpowiednio 300 mg i 75 mg w ba- daniu TRITON-TIMI 38 [6]. Wykazano nie tylko istotn¹ re- dukcjê zgonów, zawa³ów serca i udarów (12,1% w grupie klopidogrelu vs 9,9% w grupie prasugrelu, p <0,001), ale równie¿ 50-procentow¹ redukcjê zakrzepicy w stencie nie tylko DES, ale i BMS. Niestety wi¹za³o siê to z istotnym zwiêkszeniem czêstoœci powik³añ krwotocznych: 1,4 vs 0,9%, p=0,01, równie¿ zagra¿aj¹cych ¿yciu. Zwiêksze- nie liczby powik³añ krwotocznych dotyczy przewlek³ego stosowania prasugrelu; w okresie ostrym ta ró¿nica nie jest istotna statystycznie (prasugrel 0,74%, klopidogrel 0,61%, p=0,35). Prasugrel istotnie zwiêksza³ liczbê krwawieñ w grupie wysokiego ryzyka, np. po przebytym udarze.
Ryzyko przewlek³ego leczenia klopidogrelem w po³¹- czeniu z ma³¹ dawk¹ ASA jest znane i akceptowane; kon- cepcja zwiêkszenia dawki nasycaj¹cej w pierwszych dniach leczenia wydaje siê interesuj¹ca.
P
Piiœœmmiieennnniiccttwwoo
1. The Task Force on the management of ST-segment elevation acute myocardial infarction of the European Society of Cardiology: management of acute myocardial infarction in patients presenting with persistent ST-segment elevation. Eur Heart J 2008; 29: 2909-2945.
2. Sabatine MS, Canzon GP, Gibson CM i wsp. for the CLARITY-TIMI 28 investigators. Addition of clopidogrel to aspirin and fibrinolytic therapy for myocardial infarction with ST-segment elevation.
N Engl J Med 2005; 352: 1179-1189.
3. Chen ZM, Jiang L, Chen YP i wsp. for the COMMIT (Clopidogrel and Metoprolol in Myocardial Infarction Trial) Collaborative Group. Addition of clopidogrel to aspirin in 45, 852 patients with acute myocardial infarction: Randomised placebo-controlled trial. Lancet 2005; 366: 1607-1621.
4. Douketis JD, Dunn AS, Spyropoulos i wsp. The perioperative management of antithrombic therapy.
ACCP Evidence Based Clinical Practice Guidelines (8thedition). Chest 2008; 133: 299-339S.
5. Rao SV, O’Grady K, Pieper KS i wsp. Impast of bleeding severity on clinical outcomes among patients with acute coronary syndrom. Am J Cardiol 2005; 96: 1200-1206.
6. Antman EM, Wiviott SD, Murphy SA i wsp. Early and late benefits of prasugrel in patients with acute coronary syndromes undergoing percutaneous coronary intervention: a TRITON-TIMI 38 (TRial to Assess Improvement in Therapeutic Outcomes by Optimizing Platelet InhibitioN with Prasugrel-Thrombolysis In Myocardial Infarction) analysis. J Am Coll Cardiol 2008; 51:
2028-2033.
