Trombofilia dziedziczna u kobiet z poronieniami nawracajàcymi oraz utratami cià˝y w wywiadzie
– doÊwiadczenia w∏asne
Inherited thrombophilia in women with recurrent miscarriages and pregnancy loss in anamnesis – own experience
Seremak-Mrozikiewicz Agnieszka, Drews Krzysztof, Puacz Piotr, Kaluba-Skotarczak Agnieszka
1Klinika Perinatologii i Chorób Kobiecych Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu
Streszczenie
Polimorfizmy pojedynczych nukleotydów genów kodujàcych czynniki krzepni´cia sà przyczynà trombofilii wrodzonej jednoczeÊnie prowadzàc do wyst´powania poronieƒ nawracajàcych oraz utraty cià˝y w póêniejszym okresie czasu jej trwania. Do najcz´stszych przyczyn trombofilii nale˝à czynnik V Leiden (1691G>A), mutacja 20210G>A genu protrombiny oraz 677C>T genu reduktazy 5,10-metylenotetrahydrofolianowej.
Praca krótko podsumowuje stosowanie profilaktyki przeciwzakrzepowej u ci´˝arnych z trombofilià wrodzonà i ob- cià˝onym wywiadem po∏o˝niczym. W∏àczenie profilaktyki przeciwzakrzepowej (heparyna drobnoczàsteczkowa, kwas acetylosalicylowy) w tej grupie kobiet ci´˝arnych wydaje si´ byç efektywnym dzia∏aniem zapobiegajàcym wy- stàpieniu powik∏aƒ w nast´pnej cià˝y. JednoczeÊnie nie obserwuje si´ dzia∏aƒ niepo˝àdanych d∏ugotrwa∏ego stoso- wania LMWH oraz ASA w dawkach profilaktycznych.
Ze wzgl´du na brak kompletnych, randomizowanych badaƒ dotyczàcych wdro˝enia profilaktyki przeciwzakrzepo- wej w tej grupie kobiet ci´˝arnych nie wypracowano jednolitego schematu stosowania i optymalnych dawek podawanych leków.
S∏owa kluczowe:cià˝a/trombofilia wrodzona/profilaktyka przeciwzakrzepowa/
Adres do korespondencji:
Agnieszka Seremak-Mrozikiewicz Klinika Perinatologii i Chorób Kobiecych Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu ul. Polna 33, 60-535 Poznaƒ tel. 0618419613
fax: 0618474651 e-mail: asm@data.pl
Otrzymano: 27.06.2008
Zaakceptowano do druku: 14.08.2008
P R A C E K A Z U I S T Y C Z N E
Wst´p
Mianem trombofilii wrodzonej okreÊla si´ wyst´powanie defektów genetycznych prowadzàcych do wzrostu wykrzepia- nia wewnàtrznaczyniowego, szczególnie w uk∏adzie ˝ylnym.
Dziedziczne zaburzenia mogà prowadziç do powstawania za- krzepicy ju˝ w m∏odym wieku, sà te˝ czynnikiem ryzyka wy- stàpienia zakrzepicy w póêniejszym okresie ˝ycia [1, 2].
Termin trombofilia wprowadzi∏ Egeberg w roku 1965 dla okreÊlenia zwi´kszonej sk∏onnoÊci zakrzepowej u chorego z wrodzonym niedoborem antytrombiny III [3]. Przypadki ro- dzinnego, dziedzicznie uwarunkowanego wyst´powania za- krzepicy opisane by∏y ju˝ w latach 20-tych ubieg∏ego wieku.
W latach 80-tych opisano tak˝e inne dziedziczne niedobory czynników antykoagulacyjnych - bia∏ka C [4] oraz bia∏ka S [5].
Szeroko zakrojone badania rodzinnej trombofilii rozpocz´to natomiast w latach 70-tych XX wieku. W latach 90-tych opi- sano opornoÊç na dzia∏anie aktywowanego bia∏ka C, na sku- tek obecnoÊci mutacji 1691G>A w genie V czynnika krzepni´- cia. Fenotypowo trombofilia wrodzona dziedziczy si´ autoso- malnie dominujàco i mo˝e byç spowodowana dzia∏aniem jed- nego lub kilku genów.
Ju˝ wczeÊniej sugerowano, ˝e trombofilia mo˝e byç przy- czynà wyst´powania poronieƒ nawracajàcych oraz utraty cià-
˝y w póênym drugim oraz trzecim trymestrze cià˝y [6]. Obec- nie poszerzeniem diagnostyki w przypadku niewyjaÊnionych poronieƒ i zgonów wewnàtrzmacicznych jest oznaczanie obec- noÊci mutacji w genach bioràcych udzia∏ w procesach krzep- ni´cia i fibrynolizy warunkujàcych wystàpienie trombofilii wrodzonej [7, 8]. Do najcz´Êciej wykrywanych przyczyn trom- bofilii wrodzonych w powik∏aniach po∏o˝niczych nale˝à czyn- nik V Leiden (1691 G>A) (ok. 20% powik∏aƒ), mutacja 20210 G>A genu protrombiny (ok. 10% powik∏aƒ) oraz hiperhomo- cysteinemia spowodowana wyst´powaniem mutacji 677C>T w genie reduktazy 5,10-metylenotetrahy- drofolianowej (MTHFR – 5,10-methylenetetrahydrofoliate re- ductase). Znacznie rzadziej opisuje si´ wyst´powanie wrodzo- nego niedoboru antytrombiny III, czy niedoboru bia∏ek C oraz S [9, 10, 11].
W pracy opisano przebieg cià˝y, porodu i po∏ogu u 6 ko- biet z trombofilià wrodzonà i obcià˝onym wywiadem po∏o˝ni- czym w kierunku wyst´powania poronieƒ nawracajàcych oraz utraty cià˝y w II po∏owie czasu jej trwania.
Opis przypadków Przypadek 1
Pacjentk´ lat 40, przyj´to do Kliniki Perinatologii i Cho- rób Kobiecych UM w Poznaniu w roku 2005 z rozpoznaniem:
cià˝a III, tydzieƒ 8, obcià˝ony wywiad po∏o˝niczy. W wywia- dzie odnotowano obecnoÊç 2 poronieƒ (obydwa w roku 2004) w I trymestrze cià˝y w 11 oraz 7 t.c. WczeÊniej u pacjentki wy- kluczono inne przyczyny poronieƒ, takie jak zaburzenia hor- monalne, anatomiczne i genetyczne oraz zespó∏ antyfosfolipi- dowy (brak przeciwcia∏ antyfosfolipidowych).
Od pacjentki pobrano krew do badaƒ genetycznych w kie- runku trombofilii wrodzonej, na podstawie których potwier- dzono obecnoÊç mutacji Leiden (genotyp heterozygotyczny 1691G>A). U pacjentki od 9 t.c. w∏àczono podawanie kwasu acetylosalicylowego (ASA – acetylsalicylic acid) 75mg/24h, który utrzymano do 37 t.c. Poród samoistny, drogami natury wystàpi∏ w 38 t.c., urodzono syna o masie 3580g, Apgar 10, 10. U pacjentki oraz u noworodka nie wystàpi∏y powik∏ania profilaktycznego przyjmowania ASA w ma∏ych dawkach.
Po∏óg przebiega∏ bez powik∏aƒ (pacjentka po porodzie nie by∏a hospitalizowana w naszej klinice, nie stosowano profilak- tyki przeciwzakrzepowej w po∏ogu).
Pacjentk´ wypisano do domu razem z noworodkiem w 3 dobie po∏ogu w stanie ogólnym dobrym.
Przypadek 2
Pacjentka lat 32, przyj´ta do kliniki w roku 2005 w cià˝y I, 26 t.c., z rozpoznaniem cià˝y obumar∏ej. W toku badaƒ dia- gnostycznych w kierunku trombofilii wrodzonej i nabytej po- twierdzono obecnoÊç mutacji Leiden (genotyp heterozygo- tyczny 1691G>A).
Pacjentka wczeÊniej nie by∏a diagnozowana w tym kierun- ku, w przebiegu pierwszej cià˝y nie otrzymywa∏a ˝adnej profi- laktyki przeciwzakrzepowej. W roku 2007 u pacjentki po za- trzymaniu miesiàczki rozpoznano prawid∏owo rozwijajàcà si´
cià˝´. Od 8 t.c. w∏àczono profilaktyk´ przeciwzakrzepowà – rozpocz´to podawanie ASA 75mg/24h, natomiast od 24 t.c.
w∏àczono podawanie heparyny drobnoczàsteczkowej (LMWH – low molecular weight heparyn) enoksaparyny 1 raz dziennie w dawce 40mg podskórnie. Podawanie leków w tych dawkach stosowano do koƒca cià˝y. Cià˝a przebiega∏a bez po- wik∏aƒ, zakoƒczona porodem w 37 t.c. urodzeniem zdrowego Summary
Single nucleotide polymorphisms of the genes coding for coagulation factors are the cause of congenital throm- bophilia which might lead to recurrent miscarriages and fetal loss in advanced pregnancy. The most frequent rea- sons of thrombophilia are the following: factor V Leiden (1691G>A), mutation 20210G>A of prothrombin gene, and 677C>T of 5,10-methylenetetrahydrofoliate reductase gene.
The following article briefly summarizes the administration of antithrombotic prophylaxis (low-molecular weight heparin, acetylsalicylic acid) which seems to be an effective course of action to prevent complications in next preg- nancies. What is more, adverse events after long-term usage of low-molecular weight heparin and acetylsalicylic acid in prophylactic doses have not been observed.
Due to lack of complete, randomized investigation about the inclusion of antithrombotic prophylaxis in this group of pregnant women, common scheme of administration and optimal dosage is yet to be established.
Key words:pregnancy/congenital thrombophilia/antithrombotic prophylaxis /
noworodka p∏ci m´skiej o masie 3700g, Apgar 10, 10. Równie˝
w przebiegu po∏ogu nie odnotowano wystàpienia ˝adnych po- wik∏aƒ (stosowano profilaktyk´ przeciwzakrzepowà enoksa- paryn´ 40mg podskórnie 1 raz dziennie), pacjentka wraz z dzieckiem zosta∏a zwolniona w 3 dobie do domu.
Przypadek 3
Pacjentka lat 32, w cià˝y V, z obcià˝onym wywiadem po-
∏o˝niczym (w wywiadzie 3 razy rozpoznano cià˝´ obumar∏à z nast´pczym poronieniem – dwa razy w 8 t.c. oraz jeden raz w 12 t.c.). Czwarta cià˝a u pacjentki zakoƒczy∏a si´ ci´ciem ce- sarskim w 31 t.c. ze wskazaƒ: nadciÊnienie cià˝owe niepodda- jàce si´ leczeniu, obcià˝ony wywiad po∏o˝niczy. Urodzono sy- na 1600g Apgar 7, 8. Ci´˝arna zosta∏a przyj´ta do Kliniki w 6 t.c. gdzie w toku badaƒ laboratoryjnych potwierdzono obec- noÊç mutacji w genie protrombiny (heterozygota 20210G>A).
Pacjentka od 7 t.c. otrzymywa∏a enoksaparyn´ 1 raz dzien- nie 40mg podskórnie oraz od 12 t.c. ASA 75mg 1 raz dziennie.
Profilaktyk´ utrzymano do 34 t.c. Dodatkowo w przebiegu cià˝y wystàpi∏a miernego stopnia cholestaza ci´˝arnych oraz nadciÊnienie cià˝owe od 28 tc., (maksymalne wartoÊci ciÊnie- nia t´tniczego 170/110mmHg), leczona Metylodopa w dawce 4 razy 250mg doustnie do koƒca cià˝y.
W 37 t.c. cià˝´ rozwiàzano ci´ciem cesarskim ze wskazaƒ:
obcià˝ony wywiad po∏o˝niczy, stan po ci´ciu cesarskim, uro- dzono córk´ 2830g Apgar 7, 8. Po∏óg przebiega∏ prawid∏owo, zastosowano enoksaparyn´ 40mg 1 raz dziennie. Pacjentka wypisana z dzieckiem do domu w stanie ogólnym dobrym w 12 dobie po∏ogu ze wzgl´du na podwy˝szony poziom biliru- biny u noworodka.
Przypadek 4
Pacjentk´, lat 32, przyj´to do Kliniki z rozpoznaniem: cià-
˝a III, tydzieƒ 10. W wywiadzie po∏o˝niczym odnotowano w roku 1998 – cià˝´ obumar∏à w 6 tyg., natomiast w roku 2001 – poród samoistny drogami natury w 40 t.c. (syn o masie 3900g, Apgar 10, 10). Ponadto u ci´˝arnej odnotowano w wy- wiadzie epizod zakrzepowego zapalenia ˝y∏ obydwu koƒczyn dolnych (2005). WartoÊci morfologii i koagulologii pozostawa-
∏y w normie. W klinice pacjentk´ zdiagnozowano w kierunku obecnoÊci trombofilii nabytej i wrodzonej, potwierdzono obecnoÊç genotypu heterozygotycznego 1691G>A (mutacja Leiden). Ju˝ wczeÊniej, od 8 tyg. cià˝y, w∏àczono podawanie ASA 75mg/24h, natomiast od 12 t.c. (po diagnostyce nosiciel- stwa w kierunku trombofilii wrodzonej) dodatkowo w∏àczono enoksaparyn´ 40mg 1 raz dziennie podskórnie. Profilaktyk´
takà stosowano do koƒca cià˝y. Cià˝´ zakoƒczono w 38 t.c.
porodem operacyjnym z zastosowaniem wyciàgacza pró˝nio- wego ze wskazaƒ objawy: zagro˝enia ˝ycia p∏odu, brak post´- pu porodu. Urodzono syna o masie 3620g, Apgar 10, 10.
W przebiegu po∏ogu pacjentka otrzymywa∏a enoksaparyn´
40mg podskórnie przez 14 dni. Po∏óg przebiega∏ bez powik∏aƒ.
Pacjentk´ wypisano do domu wraz z dzieckiem w stanie ogól- nym dobrym.
Przypadek 5
Pacjentka lat 22, po 3 utratach cià˝y (1 poronienie w 2004 oraz 2 poronienia w 2005 roku, we wszystkich przypadkach stwierdzono cià˝´ obumar∏à w 9 t.c.).
U pacjentki nie znaleziono wczeÊniej innych przyczyn po- ronieƒ. W klinice przeprowadzono diagnostyk´ w kierunku zespo∏u antyfosfolipidowego oraz trombofilii wrodzonej.
U pacjentki potwierdzono obecnoÊç przeciwcia∏ antykardioli- pinowych w wysokich mianach (IgM ponad 100 MPL U/ml oraz 70 GPL U/ml IgG) oraz nosicielstwo mutacji Leiden (ge- notyp heterozygotyczny 1691G>A). W roku 2007 u pacjentki potwierdzono cià˝´ w 5 tyg., jednoczeÊnie w∏àczono profilak- tyk´ przeciwzakrzepowà – enoksaparyn´ 1 raz dziennie 20mg podskórnie, a nast´pnie od oko∏o 20 tyg. cià˝y ASA 75mg/24h. Profilaktyka stosowana by∏a do koƒca czasu trwa- nia cià˝y.
Cià˝´ ukoƒczono ci´ciem cesarskim w 39 t.c. ze wskazaƒ:
obcià˝ony wywiad po∏o˝niczy, niekorzystne prognostycznie warunki do prowadzenia porodu drogami natury, urodzono syna o masie 3370g, Apgar 8, 9. Noworodek obserwowany by∏
w Klinice Neonatologii w kierunku wyst´powania zespo∏u toczniopodobnego (blok serca, charakterystyczna wysypka skórna). W po∏ogu kontynuowano podawanie enoksaparyny w dawce 40mg podskórnie 1 raz dziennie. Matka z dzieckiem, obydwoje w stanie ogólnym dobrym, zostali wypisani do do- mu w 5 dobie po porodzie.
Przypadek 6
Pacjentka lat 30 (0-3-1), cià˝a V, przyj´ta w 5 t.c., stan po ci´ciu cesarskim. W wywiadzie w roku 1995 poród samoistny w 27 t.c. (syn 1320g, Apgar 2, 5, zgon dziecka), w roku 2000 poród samoistny w 24 t.c. (cià˝a obumar∏a, dziecko 300g), w 2002 roku poronienie w 20 t.c. (cià˝a obumar∏a) oraz w 2004 roku ci´cie cesarskie ze wskazaƒ próba ratowania ˝y- cia p∏odu w 26 t.c. (syn 760g, Apgar 1, 3, zgon dziecka). Ju˝
przed zajÊciem w cià˝´ wczeÊniejsza diagnostyka wykluczy∏a obecnoÊç przeciwcia∏ antyfosfolipidowych oraz wykaza∏a obecnoÊç genotypu homozygotycznego 677T>T genu MTHFR.
U pacjentki w∏àczono kwas foliowy w dawce 5mg/24h od 5 do 37 t.c. Od 11 do 37 t.c. stosowano równie˝ ASA 75mg/24h. Cià˝a bliêniacza ukoƒczona zosta∏a ci´ciem cesar- skim w 37 tyg. ze wskazaƒ: niekorzystne prognostycznie wa- runki do prowadzenia porodu drogami natury w cià˝y bliênia- czej, obcià˝ony wywiad po∏o˝niczy.
Urodzono bliêni´ I córka – 2270g, Apgar 9, 10. bliêni´ II syn – 1640g, Apgar 10, 10. Zarówno u pacjentki, jak i u dzie- ci nie obserwowano ˝adnych powik∏aƒ przyjmowania profi- laktyki ASA. Odnotowano prawid∏owy przebieg po∏ogu, pa- cjentka zosta∏a wypisana do domu w 7 dobie po∏ogu, dzieci zatrzymano w Klinice Neonatologii ze wzgl´du na ma∏à mas´
urodzeniowà.
Dyskusja
W naszej klinice u pacjentek, u których w wywiadzie stwierdza si´ dwie i wi´cej strat cià˝ w pierwszym trymestrze oraz niewyjaÊniony zgon wewnàtrzmaciczny w póênym okre- sie cià˝y przyj´to schemat rutynowego wykonywania wszyst- kich badaƒ polecanych przez PTG w rekomendacjach na te- mat wybranych patologii wczesnej cià˝y [8].
Po wst´pnej klasyfikacji pacjentek (wywiad po∏o˝niczy i internistyczny, udokumentowana obecnoÊç 2 i wi´cej poronieƒ lub utraty cià˝y w póênym II i III trymestrze cià˝y)
nast´puje w∏àczenie kobiet do grupy zwi´kszonego ryzyka. Po wykluczeniu, na podstawie uprzednio przeprowadzonych lub bie˝àcych badaƒ, innych przyczyn wp∏ywajàcych na utraty ko- lejnych cià˝, przeprowadzane sà oznaczenia w kierunku trom- bofilii nabytej i wrodzonej (oznaczenie przeciwcia∏ antyfosfo- lipidowych, mutacji Leiden czynnika V, mutacji 20210G>A w genie protrombiny oraz 677T>C w genie MTHFR, aktywnoÊci antytrombiny III, bia∏ka C oraz S).
W grupie kobiet z potwierdzonym nosicielstwem trombofilii nabytej lub wrodzonej oraz z obcià˝onym wywiadem po∏o˝ni- czym wdra˝ane jest post´powanie profilaktyczne (LMWH, ASA lub ∏àczne podawanie obydwu leków). Post´powanie ta- kie potwierdzone jest spostrze˝eniami wielu autorów, którzy w profilaktyce poronieƒ nawracajàcych proponujà w∏àczenie heparyny drobnoczàsteczkowej i/lub kwasu acetylosalicy- lowego we wczesnej cià˝y lub nawet ju˝ w okresie oko∏okon- cepcyjnym [12, 13, 14]. Z heparyn drobnoczàsteczkowych cz´- sto wykorzystuje si´ podawane podskórnie: enoksaparyn´
(20mg, 40mg, 80mg) lub nadroparyny (0,3mL, 0,4mL, 0,6mL) [15, 16, 17].
Kwas acetylosalicylowy podawany jest doustnie w daw- kach od 60 do 150mg dziennie. W powy˝szych profilaktycz- nych dawkach leki te sà bezpieczne zarówno dla matki, jak i dla p∏odu [18]. Przy zastosowaniu heparyn drobnoczàstecz- kowych podkreÊla si´ lepszà ich biodost´pnoÊç, d∏u˝szy czas pó∏trwania, mo˝liwoÊç podawania w dawkach dostosowanych do masy cia∏a bez koniecznoÊci kontrolowania czasu cz´Êcio- wej tromboplastyny po aktywacji (aPTT), a tak˝e mniejsze ry- zyko wystàpienia ma∏op∏ytkowoÊci immunologicznej i osteo- porozy w porównaniu do heparyny niefrakcjonowanej, nie wykazano tak˝e nadmiernych krwawieƒ w przebiegu cià˝y i po∏ogu oraz alergii na lek [19, 20].
Ze wzgl´du na mo˝liwoÊç wystàpienia osteopenii przy d∏u- gotrwa∏ym stosowaniu heparyn LMWH wskazana jest suple- mentacja diety wapniem. Poniewa˝ LMWH nie przekracza bariery ∏o˝yskowej, nie wywiera wi´c efektów teratogennych oraz nie powoduje krwawieƒ dokomorowych u p∏odów. Rów- nie˝ ASA wydaje si´ byç lekiem bezpiecznym w proponowa- nych dawkach. Powik∏ania obserwowane przy oko∏oporodo- wym stosowaniu ASA w pe∏nych dawkach, takie jak: krwa- wienie dokomorowe, przedwczesne zamkni´cie przewodu t´t- niczego, nadciÊnienie p∏ucne, przed∏u˝enie czasu trwania cià-
˝y, przed∏u˝enie porodu, nie sà obserwowane nawet przy prze- wlek∏ym stosowaniu dawek profilaktycznych tego leku. ˚adne badanie nie pokazuje wzrostu ryzyka krwawieƒ u matki lub p∏odu nawet podczas jego d∏ugotrwa∏ego stosowania w profi- laktyce poronieƒ, nie stwierdzono tak˝e obecnoÊci krwawieƒ dokomorowych oraz powstawania wad u p∏odów [19, 20, 21].
U pacjentek nosicielek genotypu homozygotycznego TT, w zakresie polimorfizmu 677C>T w genie MTHFR, u któ- rych poziom homocysteiny jest znaczàco podwy˝szony, zasad- ne jest w∏àczenie profilaktycznego podawania kwasu foliowe- go w dawkach 5mg/dob´ oraz dodatkowej suplementacji wita- minà B1 oraz B12 przez ca∏y czas trwania cià˝y, jak równie˝
przed zajÊciem w cià˝´ (do oko∏o 3 miesi´cy) [22, 23].
Dotychczas w klinice obj´to obserwacjà przebieg cià˝y, porodu i po∏ogu w grupie ponad 30 pacjentek z obcià˝onym wywiadem po∏o˝niczym oraz potwierdzonà trombofilià wro- dzonà. U pacjentek tych najcz´Êciej ∏àcznie podawano obydwa
leki (LMWH oraz ASA), najcz´Êciej stosowanà dawkà enok- saparyny by∏o 40mg podawane 1 raz dziennie podskórnie, co wydaje si´ wystarczajàce w celu zapobiegania wystàpienia po- wik∏aƒ w nast´pnej cià˝y. U dwóch pacjentek z powodzeniem stosowaliÊmy przez ca∏à cià˝´ dawk´ 20mg enoksaparyny 1 raz dziennie podskórnie. W du˝ym badaniu innych autorów po- równywano stosowanie 40mg vs 80mg (2 razy 40mg) enoksa- paryny w grupie kobiet nosicielek genów predysponujàcych do trombofilii wrodzonej z poronieniami nawracajàcymi w wywiadzie. Nie stwierdzono ró˝nicy w wyst´powaniu powi- k∏aƒ w cià˝y oraz we wskaêniku ˝ywych urodzeƒ pomi´dzy obydwoma grupami badanych kobiet [15, 16].
Dodatkowo w grupie naszych pacjentek do podawania LMWH do∏àczano 75mg ASA/24 h. W badaniach prowadzo- nych ze stosowaniem tylko kwasu acetylosalicylowego w jed- nej grupie kobiet podawano 75mg ASA codziennie od 5 tyg.
cià˝y do koƒca czasu jej trwania, w drugiej natomiast nie sto- sowano ˝adnej profilaktyki przeciwzakrzepowej. W grupie kobiet z póênymi poronieniami w wywiadzie, które przyjmo- wa∏y ASA spostrze˝ono wyraênie wy˝szy wskaênik ˝ywych urodzeƒ (64,6%) w porównaniu do grupy kobiet nieprzyjmu- jàcych ASA (49,2%) [24]. W badaniach Grisa i wsp. porówny- wano natomiast stosowanie samej tylko heparyny drobno- czàsteczkowej (40mg dziennie) do rezultatów stosowania tylko kwasu acetylosalicylowego (100mg dziennie) wykazujàc wi´k- szà skutecznoÊç stosowania LMWH w zapobieganiu wystà- pienia powik∏aƒ w cià˝y (wi´kszy procent ˝ywych urodzeƒ w grupie kobiet stosujàcych LMWH) [25].
Na etapie obecnych badaƒ naukowych prowadzonych w ró˝nych centrach na ca∏ym Êwiecie nie jest mo˝liwa obiek- tywna ocena, który schemat profilaktyki (podawanie ka˝dego z leków osobno, czy schemat ∏àczenia leków) jest najbardziej korzystny w tej grupie pacjentek. Cz´sto u pacjentek z poro- nieniami nawykowymi w∏àczana jest profilaktyka przeciwza- krzepowa na zasadzie empirycznej wczeÊniejszych doÊwiad- czeƒ praktykujàcych po∏o˝ników. U wi´kszoÊci naszych pa- cjentek w profilaktyce do∏àczano równie˝ kwas acetylosalicy- lowy ze wzgl´du na spostrze˝enie przytaczane przez niektó- rych autorów, ˝e kwas acetylosalicylowy transportowany przez ∏o˝ysko zapobiega powstawaniu zakrzepów po p∏odo- wej stronie krà˝enia maciczno-∏o˝yskowego.
Równie˝ w rekomendacjach PTG wskazuje si´ na koniecz- noÊç stosowania zarówno kwasu acetylosalicylowego, jak i he- paryny przed zajÊciem w cià˝´ oraz przez wszystkie trymestry cià˝y [8].
Wydaje si´ równie˝, ˝e najbardziej istotne jest wczesne wdro˝enie profilaktyki i jej regularne stosowanie przez ca∏y okres cià˝y ni˝ zwi´kszanie dawek podawanych profilaktycz- nie leków.
W naszej grupie pacjentek profilaktyk´ w∏àczano we wcze- snym okresie cià˝y rozpoczynajàc jà pomi´dzy 5 a 9 t.c. Wi´k- szoÊç badaƒ do tej pory jako czas rozpocz´cia stosowania po- dawania heparyny LMWH i/lub ASA wskazywa∏a okres I trym. cià˝y, 8 lub nawet 12 t.c. [6, 9, 15, 16, 20].
Obecnie jednak sugeruje si´ rozpocz´cie podawania leków ju˝ w okresie oko∏okoncepcyjnym. Profilaktyk´ stosuje si´ do koƒca cià˝y z odstawieniem leków na 12 do 24 godzin przed przewidywanym porodem. W grupie naszych pacjentek ruty- nowo nast´powa∏o odstawienie leczenia przeciwzakrzepowego
na oko∏o 24 godziny przed przewidywanym czasem porodu i ponowne jego w∏àczenie w czasie po∏ogu. W czasie po∏ogu stosowano u wszystkich pacjentek tylko heparyn´ drobnoczà- steczkowà w dawce 40mg 1 raz dziennie.
Nale˝y podkreÊliç, i˝ we wszystkich przedstawianych po- wy˝ej naszych przypadkach cià˝e zakoƒczy∏y si´ porodem o czasie po 37 tygodniu, masa urodzeniowa noworodków by-
∏a w wi´kszoÊci przypadków stosunkowo wysoka. U ˝adnej z obserwowanych przez nas pacjentek, jak równie˝ u nowo- rodków nie wystàpi∏y powik∏ania przyjmowania profilaktyki przeciwzakrzepowej. U pacjentek nie obserwowano nadmier- nego krwawienia w czasie porodu. Równie˝ u p∏odów nie ob- serwowano krwawieƒ dokomorowych oraz przedwczesnego zamkni´cia przewodu t´tniczego Botalla. Wszystkie matki oraz ich dzieci wypisano z kliniki w stanie ogólnym dobrym.
Obowiàzkowym elementem opieki u kobiet z trombofilià powinno byç wdro˝enie profilaktyki przeciwzakrzepowej w po∏ogu. Dyskusyjny jest tylko czas stosowania profilaktyki przeciwzakrzepowej podczas po∏ogu u kobiet z nawracajàcy- mi poronieniami w wywiadzie, u których profilaktyka ta sto- sowana by∏a przez wi´kszoÊç czasu trwania cià˝y. Niektórzy autorzy proponujà podawanie w po∏ogu doustnych antyko- agulantów [22]. Wi´kszoÊç oÊrodków stosuje jednak podawa- nie LMWH podskórnie. Przy obecnoÊci mutacji Leiden lub mutacji protrombiny proponuje si´ podawanie heparyny LMWH w dawkach profilaktycznych w okresie po∏ogu nawet do 2 tygodni.
W opisanych powy˝ej 6 przypadkach ci´˝arnych z trom- bofilià z powodzeniem stosowano profilaktyk´ przeciwzakrze- powà przez wi´kszoÊç czasu trwania cià˝y, u wszystkich pa- cjentek jednoczeÊnie stosujàc suplementacj´ diety wapniem.
Na podstawie naszych obserwacji oraz doniesieƒ innych auto- rów mo˝na sugerowaç, ˝e rekomendowana profilaktyka poro- nieƒ nawracajàcych u pacjentek z trombofilià wrodzonà jest efektywna w zapobieganiu wystàpienia tego powik∏ania oraz bezpieczna zarówno dla matki, jak i dla dziecka [26].
W naszych obserwacjach jej stosowanie pozwoli∏o na pra- wid∏owy przebieg cià˝y i urodzenie zdrowych noworodków.
Celem potwierdzenia skutecznoÊci takiego post´powania u kobiet z poronieniami nawracajàcymi b´dàcych nosicielka- mi mutacji prozakrzepowych z pewnoÊcià potrzebne sà jeszcze kontrolowane, randomizowane, wielooÊrodkowe badania podsumowujàce doÊwiadczenia wielu oÊrodków klinicznych celem wypracowania jednolitego schematu stosowania i opty- malnych dawek leków podawanych w profilaktyce.
Praca finansowana ze Êrodków pieni´˝nych grantu KBN N 407 048 32/2054.
PiÊmiennictwo
1. Redline R. Thrombophilia and placental pathology. Clin Obstet Gynecol. 2006, 49, 885- 894.
2. Carp H. Thrombophilia and recurrent pregnancy loss. Obstet Gynecol Clin North Am.
2006, 33, 429-442.
3. Egeberg O. Inherited antithrombin deficiency causing thrombophilia. Thromb Diath Haemorrh. 1965, 13, 516-530.
4. Griffin J, Evatt B, Zimmermann T, [et al.]. Deficiency of protein C in congenital throm- botic disease.J Clin Invest. 1981, 68, 1370-1373.
5. Comp P, Nixon R, Cooper M, [et al.]. Familial protein S deficiency is associated with recurrent thrombosis.J Clin Invest. 1984, 74, 2082-2088.
6. Brenner B, Grabowski E, Hellgren M, [et al.]. Thrombophilia and pregnancy complica- tions. Thromb Haemost. 2004, 92, 678-681.
7. Brenner B. Thrombophilia and adverse pregnancy outcome. Obstet Gynecol Clin North Am. 2006, 33, 443-456.
8. Rekomendacje Polskiego Towarzystwa Ginekologicznego w zakresie wybranych patologii wczesnej cià˝y oraz post´powania w cià˝y po zap∏odnieniu in vitro. Ginekol Dypl. 2008, 2, 208-212.
9. Regan L, Rai R. Thrombophilia and pregnancy loss.J Reprod Immunol. 2002, 55, 163- 180.
10. Rai R, Regan L. Recurrent miscarriage. Lancet. 2006, 368, 601-611.
11. Brenner B, Sarig G, Weiner Z, [et al.]. Thrombophilic polymorphisms are common in women with fetal loss without apparent cause. Thromb Haemost. 1999, 82, 6-9.
12. Uszyƒski M, Uszyƒski W, Sztenc S. Obstetric aspects of hereditary thrombophilias: epi- demiology, complications and prophylaxis. Ginekol Pol. 2003, 74, 398-411.
13. Duhl A, Paidas M, Ural S, [et al.]. Antithrombotic therapy and pregnancy: consensus report and recommendations for prevention and treatment of venous thromboem- bolism and adverse pregnancy outcomes. Am J Obstet Gynecol. 2007, 197, 457.e1-21.
14. Pabinger I. Thrombophilia and its impact on pregnancy. Hamostaseologie. 2008, 28, 130-134.
15. Brenner B. Efficacy and safety of two doses of enoxaparin on outcome of pregnancies in women with thrombophilia and recurrent pregnancy loss. The LIVE-ENOX Study. Int J Hematol Suppl. 2002, 76, 27.
16. Brenner B, Hoffman R, Carp H, [et al.]. Efficacy and safety of two doses of enoxaparin in women with thrombophilia and recurrent pregnancy loss. The LIVE-ENOX Study. J Thromb Haemost. 2005, 3, 227-229.
17. De Carolis S, Ferrazzani S, De Stefano V, [et al.]. Inherited thrombophilia: treatment dur- ing pregnancy.Fetal Diagn Ther. 2006, 21, 281-286.
18. Middeldorp S. Thrombophilia and pregnancy complications: cause or association? J Thromb Haemost. 2007, 5, 276-282.
19. Deruelle P, Coulon C. The use of low-molecular-weight heparin in pregnancy – how safe are they? Curr Opin Obstet Gynecol. 2007, 19, 573-577.
20. Ghosh K, Shetty S, Vora S, [et al.]. Successful pregnancy outcome in women with bad obstetric history and recurrent fetal loss due to thrombophilia: effect of unfractioned heparin and low-molecular weight heparin. Clin Appl Thromb Hemost. 2008, 14, 174- 179.
21. De Santis M, Cavaliere A, Straface G, [et al.]. Inherited and acquired thrombophilia:
pregnancy outcome and treatment. Reprod Toxicol. 2006, 22, 227-233.
22. Bates S, Greer I, Hirsh J, [et al.]. Use of antithrombotic agents during pregnancy: the Seventh ACCP Conference on Antithrobotic and Thrombotic Therapy. Chest. 2004, 126, 627-644.
23. Krabbendam I, Dekker G. Pregnancy outcome in patients with a history of recurrent spontaneus miscarriages and documented thrombophilias. Gynecol Obstet Invest.
2004, 57, 127-131.
24. Rai R, Backos M, Baxter N, [et al.]. Recurrent miscarriage – an aspirin a day? Hum Reprod. 2000, 15, 2220-2223.
25. Gris J, Mercier E, Quere I, [et al.]. Low-molecular-weight heparin versus low-dose aspirin in women with one fetal loss and a constitutional thrombophilic disorder. Blood. 2004, 103, 3695-3699.
26. Deligiannidis A, Parapanissiou E, Mavridis P, [et al.]. Thrombophilia and antithrombotic therapy in women with recurrent spontaneous abortions. J Reprod Med. 2007, 52, 499-502.
