P
Prro og geesstta ag geen nyy w w h ho orrm mo on na alln neejj
tteerra ap piiii zza assttêêp pcczzeejj ii a an nttyyk ko on ncceep pccjjii
P
Prrooggeessttiinnss iinn hhoorrm moonnaall rreeppllaacceem meenntt tthheerraappyy aanndd ccoonnttrraacceeppttiioonn
A
Annddrrzzeejj MMaazzuurreekk,, PPaawwee³³ KKuuææ,, TTaaddeeuusszz LLaauuddaaññsskkii
Obecnie stosowane progestageny stanowi¹ bardzo szerok¹ grupê zwi¹zków chemicznych, ró¿ni¹cych siê miêdzy sob¹ mechanizmem dzia³ania. Syntetyczne progestageny s¹ zwi¹zkami chemicznymi, wywo³uj¹cymi ró¿ne efekty biologiczne naturalnego progesteronu.
Progestageny, poza leczeniem niep³odnoœci i ci¹¿y zagro¿onej, praktyczne zastosowanie znajduj¹ równie¿ jako sk³adowe leków antykoncepcyjnych i leków stosowanych w hormonalnej terapii zastêpczej (HTZ). Doniesienia ostatnich lat, dotycz¹ce wp³ywu preparatów stosowanych zarówno w antykoncepcji, jak i w HTZ na uk³ad sercowo- naczyniowy, uk³ad nerwowy, uk³ad krzepniêcia oraz gospodarkê wêglowodanow¹ i lipidow¹ sugeruj¹, ¿e przy wyborze leku nale¿y zwróciæ szczególn¹ uwagê nie tylko na komponentê estrogenow¹, ale tak¿e na rodzaj progestagenu, aby maksymalnie zniwelowaæ ryzyko wyst¹pienia powik³añ. Dlatego te¿ wybór preparatu, rodzaju zawartego w nim progestagenu oraz jego dawki i drogi podawania powinien byæ dobrany przez lekarza indywidualnie w ka¿dym przypadku, po analizie zg³aszanych przez kobietê dolegliwoœci, jej wieku oraz wspó³istniej¹cych chorób i obci¹¿eñ rodzinnych. To w³aœnie lekarz wraz z pacjentk¹ podejmuj¹ decyzjê o rodzaju i drodze podawania leku oraz o czasie trwania terapii.
S³owa kluczowe: progestageny, hormonalna terapia zastêpcza, antykoncepcja, menopauza
(Przegl¹d Menopauzalny 2003; 4:40–45) Progesteron po raz pierwszy zsyntetyzowano
w 1934 r. w laboratorium prowadzonym przez Fernhol- za. Wczeœniej kilka grup badawczych okreœli³o jego budowê chemiczn¹. W 1935 r. na miêdzynarodowej konferencji w Londynie ustalono jego nazwê, po opisa- niu roli, jak¹ odgrywa w podtrzymywaniu ci¹¿y (z ³ac.
pro gestationem – proci¹¿owy).
Progestageny syntetyczne s¹ zwi¹zkami chemicz- nymi, wywo³uj¹cymi ró¿ne efekty biologiczne, od efektów agonistycznych do antagonistycznych natural- nego progesteronu. Wywo³uj¹ interakcje z receptorami androgenów, estrogenów, gliko- i mineralokortyko- idów. Ogólne dzia³anie progestagenów wyra¿a siê zmniejszaniem zdolnoœci receptorów komórkowych do wi¹zania estrogenów. Dlatego te¿ najbardziej korzyst-
nym efektem progestagenów z terapeutycznego punktu widzenia jest ich dzia³anie antyowulacyjne i antyestro- genowe [1]. OdpowiedŸ na progestageny mo¿e byæ osobniczo ró¿na, w zale¿noœci od budowy cia³a, meta- bolizmu i powinowactwa receptorowego.
Mechanizm dzia³ania idealnego progestagenu po- winien byæ zbli¿ony do progesteronu naturalnego. Nie- stety, progesteron ma istotne ograniczenia farmakoki- netyczne, które czyni¹ go ma³o przydatnym w terapii.
Podawany doustnie krystaliczny progesteron jest bar- dzo szybko rozk³adany do nieaktywnych biologicznie pochodnych, wydalanych z moczem i ka³em. Toksycz- noœæ progesteronu wi¹¿e siê przede wszystkim z ko- niecznoœci¹ stosowania wysokich dawek, które mog¹ wywo³ywaæ tr¹dzik, depresjê, zatrzymywanie wody Z
Zaakk³³aadd PPaattooffiizzjjoollooggiiii CCii¹¹¿¿yy AAkkaaddeemmiiii MMeeddyycczznneejj ww BBiiaa³³yymmssttookkuu,, k
kiieerroowwnniikk:: pprrooff.. ddrr hhaabb.. mmeedd.. TTaaddeeuusszz LLaauuddaaññsskkii
w organizmie, bóle g³owy i wewn¹trzw¹trobow¹ cho- lestazê. Dla unikniêcia czêœci tych dzia³añ ubocznych mo¿na podawaæ progesteron naturalny domiêœniowo lub do¿ylnie. Mikronizacja progesteronu umo¿liwi³a zwiêkszenie zakresu dróg podania (doustnie, dopo- chwowo, doodbytniczo). Badania farmakologiczne ostatnich lat stworzy³y dalsze alternatywne drogi poda- wania progesteronu (droga przezskórna). Jednak poda- nie progesteronu transdermalnie w postaci ¿elu wodno- -alkoholowego ma pewne ograniczenia zwi¹zane z szybkim metabolizmem wskutek dzia³ania 5-α-re- duktazy skórnej.
Progesteron we krwi ma powinowactwo do trans- kortyny (CBG), bia³ka wi¹¿¹cego kortykosteroidy, ale podlega temu procesowi tylko 20% cz¹steczek, wiêk- sza czêœæ wi¹¿e siê z albumin¹. Progesteron metaboli- zuje siê do dwóch izomerów pregnandionu, czterech pregnanolonu i oœmiu pregnandiolu. Metabolity w for- mie siarczanów lub glukuronianów eliminowane s¹ z moczem. Bardzo istotn¹ w³aœciwoœci¹ progesteronu jest jego udzia³ w biosyntezie mineralokortykostero- idów, glikokortykosteroidów i androgenów.
Obecnie stosowane progestageny stanowi¹ bardzo szerok¹ grupê zwi¹zków chemicznych, ró¿ni¹cych siê miêdzy sob¹ mechanizmem dzia³ania. W terapii stoso- wane s¹ pochodne 17-α-hydroksyprogesteronu, 19- -nortestosteronu oraz testosteronu. Pochodzenie che- miczne syntetycznych progestagenów warunkuje po- winowactwo do receptora androgenowego, a ich od- dzia³ywanie biologiczne jest wypadkow¹ stymulacji zarówno receptorów progesteronowych, jak i androge- nowych.
Pochodne 17-α-hydroksyprogesteronu charaktery- zuj¹ siê bardzo zró¿nicowan¹ aktywnoœci¹. Octan cy- proteronu wykazuje najwiêkszy wœród progestagenów potencja³ antyandrogenowy, octan medroksyprogeste- ronu – antyestrogenowy, a dydrogesteron charaktery- zuje siê czynnoœci¹ jedynie progestagenn¹, bez antyan- drogenowej. Istnieje wiele 17-norpochodnych, lecz tyl- ko takie, jak octan medroksyprogesteronu i octan cy- proteronu maj¹ zastosowanie kliniczne. Octan medrok- syprogesteronu jest wynikiem udoskonalenia hydrok- syprogesteronu i ma takie samo zastosowanie klinicz- ne, jak progesteron. Poza typowymi objawami ubocz- nymi octan medroksyprogesteronu wywo³uje niewiel- kie zaburzenia nastroju, podobne do tych, jakie wystê- puj¹ w zespole napiêcia przedmiesi¹czkowego. Cypro- teron ma natomiast wyraŸne dzia³anie antyandrogenne, które znajduje zastosowanie w leczeniu hirsutyzmu, tr¹dziku i chorób gruczo³u krokowego. Pochodne 19- -nortestosteronu s¹ tym rodzajem progestagenów, któ- re dzieli siê na dwie podgrupy, z³o¿one z 13-etylgona- nów, szeroko stosowanych w tabletkach antykoncep- cyjnych i z 13-metylgonanów, maj¹cych najwiêksze zastosowanie w hormonalnej terapii zastêpczej. Octan noretisteronu (NETA) wchodzi wraz z linestrenolem
i noretinodrelem w sk³ad grupy 13-metylgonanów, podczas gdy 13-etylgonany obejmuj¹ norgestrel, lewo- norgestrel, dezogestrel, gestoden i norgestimat. Ich ak- tywnoœæ androgenna wynika nie tylko z powinowac- twa do receptora androgenowego, ale równie¿ z wp³y- wu, jaki wywieraj¹ na stê¿enie bia³ka wi¹¿¹cego hor- mony p³ciowe (SHBG). Po 6 mies. stosowania norge- stimat powodowa³ istotny statystycznie wzrost stê¿enia SHBG w surowicy krwi, co obni¿a³o stê¿enie wolnego testosteronu [2]. Mimo aktywnoœci androgennej, wy- kazano ich wy¿sze powinowactwo do receptora proge- steronowego, od progesteronu i estranów [3].
Lewonorgestrel jako jedyny jest aktualnie wyko- rzystywany w systemach uwalniania œródmacicznego.
W ostatnich latach zsyntetyzowano nowe zwi¹zki o dzia³aniu gestagennym: Dienogest (pochodna 19- nortestosteronu), Drospirenon (pochodna spironolakto- nu), Nomegestrol (pochodna 17-α-hydroksy-19-nor- progesteronu), Nesteron, Trimegeston.
Progestageny poza leczeniem niep³odnoœci i ci¹¿y zagro¿onej, praktyczne zastosowanie znajduj¹ równie¿
jako sk³adowe leków antykoncepcyjnych i leków sto- sowanych w HTZ. Lekarz, przepisuj¹c terapiê wyma- gaj¹c¹ wykorzystania gestagenów, ma do wyboru leki z szerokiej listy preparatów obecnych na rynku farma- ceutycznym. U pod³o¿a tego wyboru powinien znaleŸæ siê cel terapeutyczny, preferencje pacjentki, ale przed wszystkim aspekt bezpieczeñstwa [4–6].
Od zastosowania pierwszych doustnych tabletek antykoncepcyjnych zaczêto równolegle modyfikowaæ ich sk³ad iloœciowy i jakoœciowy. Zmieni³ siê sk³adnik estrogenowy, jak i progestagenowy tabletek. Przewa-
¿aj¹ca wiêkszoœæ obecnie stosowanych preparatów an- tykoncepcyjnych zawiera tzw. progestageny III gene- racji (dezogestrel, gestoden i norgestimat). Podzia³ ge- stagenów na generacje jest spraw¹ umown¹, a prak- tycznie zwi¹zane jest to z czasem wprowadzania ich do antykoncepcji. Ci¹g³e modyfikowanie sk³adu ta- bletki, zmiana dawki estrogenu, jak i rodzaju progesta- genu ma na celu zwiêkszenie bezpieczeñstwa jej sto- sowania, z jednoczesn¹ minimalizacj¹ objawów nie- po¿¹danych, z zachowaniem wysokiej skutecznoœci antykoncepcyjnej.
Od dawna wiadomym jest, ¿e najistotniejszym za- gro¿eniem zwi¹zanym ze stosowaniem tabletek anty- koncepcyjnych jest mo¿liwoœæ wyst¹pienia powik³añ zakrzepowo-zatorowych. Wiadomym jest równie¿, ¿e estradiol zwiêksza syntezê takich czynników krzepniê- cia, jak V, VIII, IX i fibrynogenu, prowadz¹c do zwiêk- szonej syntezy trombiny. Nasilenie tych zjawisk zale¿y w du¿ym stopniu od dawki estradiolu i jest znacznie mniejsze w przypadku stosowania nowoczesnych ni- skoestrogenowych tabletek antykoncepcyjnych.
W ostatnich latach nie ustaj¹ dyskusje farmakolo- gów, klinicystów oraz epidemiologów nad bezpieczeñ- stwem stosowania doustnych œrodków antykoncepcyj-
nych III generacji. Pewien niepokój spowodowa³y w 1995 r. 3 badania, w których stwierdzono, ¿e ryzyko zmian zakrzepowo-zatorowych u kobiet stosuj¹cych pigu³ki antykoncepcyjne zawieraj¹ce dezogestrel lub gestoden, jest 2 razy wiêksze ni¿ podczas stosowania tabletek zawieraj¹cych lewonorgestrel [7–10]. W od- powiedzi na te w¹tpliwoœci w ci¹gu 5 lat w 16 bada- niach klinicznych porównano II i III generacjê tabletek antykoncepcyjnych [11].
Kammeren i wsp. [11] na podstawie metaanalizy 13 badañ stwierdzili, ¿e ryzyko incydentów zakrzepowo- -zatorowych zwi¹zane z przyjmowaniem tabletek anty- koncepcyjnych III generacji jest 1,7 razy wiêksze ni¿
stwarzane przez preparaty II generacji. Jednoczeœnie podkreœlano, ¿e ryzyko zmian zakrzepowo-zatorowych jest wy¿sze wœród kobiet, które zaczê³y stosowaæ pi- gu³kê antykoncepcyjn¹ po raz pierwszy. W tej grupie kobiet wystêpuje tendencja do stosowania nowszych preparatów.
W zwi¹zku z tym pojawi³y siê artyku³y redakcyjne i przegl¹dowe przedstawiaj¹ce pogl¹d, by w antykon- cepcji zalecaæ z wyboru tabletki z gestagenami II gene- racji [10–12]
W Brytyjskim Krajowym Spisie Leków (British Na- tional Formulary) umieszczono informacjê mówi¹c¹,
¿e ryzyko zakrzepicy ¿y³ g³êbokich u m³odych kobiet niestosuj¹cych antykoncepcji wynosi ok. 5 przypad- ków/100 tys. osobolat, u kobiet stosuj¹cych tabletki II generacji 15 przypadków, a u osób stosuj¹cych tabletki III generacji 25 przypadków. Natomiast ryzyko zgonu z powodu zakrzepicy ¿y³ g³êbokich wynosi 1–2%, co oznacza 2 przypadki zgonów na milion kobiet stosuj¹- cych doustne œrodki antykoncepcyjne. Jednoczeœnie w artykule redakcyjnym, towarzysz¹cym publikacji te- go badania stwierdza siê, ¿e wysokie ryzyko zatorowo- œci p³ucnej u kobiet stosuj¹cych doustn¹ antykoncepcjê jest znacznie mniejsze ni¿ zwi¹zanej z ci¹¿¹ [10].
W latach 90. ukaza³o siê kilka prac epidemiolo- gicznych [7–10] wykazuj¹cych, ¿e tabletki zawieraj¹- ce w swym sk³adzie tzw. progestageny III generacji (dezogestrel i gestoden) powoduj¹ nawet 2-krotny wzrost ryzyka incydentów zakrzepowo-zatorowych w porównaniu z tabletkami zawieraj¹cymi gestageny II generacji (lewonorgestrel).
Opublikowana przez Farmera i wsp. [13] praca, oparta na wynikach badañ dotycz¹cych ogólnej prakty- ki lekarskiej, nie wykaza³a ró¿nic we wskaŸnikach za- padalnoœci na idiopatyczn¹ ¿yln¹ chorobê zakrzepowo- -zatorow¹ przed i po wprowadzeniu tabletek antykon- cepcyjnych III generacji wœród kobiet pomiêdzy 15.
a 40. rokiem ¿ycia stosuj¹cych antykoncepcjê doustn¹.
Badacze twierdzili, ¿e ich wyniki stanowi¹ dowód przemawiaj¹cy przeciwko zwiêkszonemu ryzyku ¿yl- nej choroby zakrzepowo-zatorowej zwi¹zanej ze stoso- waniem tabletek antykoncepcyjnych zawieraj¹cych ge- stagen III generacji.
Natomiast Stolley i wsp. [14] wykazali, ¿e niewy³¹- czenie z badañ przypadków ze znanymi bezpoœrednimi przyczynami ¿ylnej choroby zakrzepowo-ztorowej po- woduje powstanie tendencji do niwelowania ró¿nic skut- ków stosowanych preparatów. Przeprowadzili oni bada- nie kliniczno-kontrolne, dotycz¹ce chorób zakrzepowych i stosowania antykoncepcji doustnej. Badanie oparte by-
³o na danych klinicznych. W wyniku tych badañ zidenty- fikowano 461 przypadków z chorob¹ zakrzepowo-zato- row¹, z których po przejrzeniu informacji klinicznych je- dynie 22% uznano za schorzenia idiopatyczne. Szacun- kowo wartoœæ ryzyka wzglêdnego idiopatycznej postaci choroby zakrzepowej u osób stosuj¹cych doustn¹ anty- koncepcjê w porównaniu z osobami niestosuj¹cymi wy- nosi³a 7,2, natomiast dla choroby zakrzepowej spowodo- wanej wszystkimi mo¿liwymi przyczynami ³¹cznie z bezpoœrednimi, wartoœæ ta wynosi³a jedynie 1,9.
Powik³ania zakrzepowo-zatorowe doustnej antykon- cepcji powstaj¹ w wyniku z³o¿onych procesów. Istotn¹ rolê odgrywaj¹ tu nie tylko tzw. czynniki miejscowe, ale równie¿ humoralne, uk³ad hemostazy i fibrynolizy, a tak¿e elementy krwi i œciany naczyniowej. Czêstsze wystêpowanie epizodów zakrzepowo-zatorowych u ko- biet przyjmuj¹cych steroidy p³ciowe pocz¹tkowo wi¹za- no z estrogenowym sk³adnikiem tabletek oraz z aktyw- noœci¹ androgenn¹ syntetycznych progestagenów. Obni-
¿enie etynyloestradiolu w tabletce do 30–35 mg znacz- nie zminimalizowa³o wp³yw estrogenu na czêstoœæ wy- stêpowania powik³añ zakrzepowo-zatorowych. Badania Kroona i wsp. [15] i Gilaberta i wsp. [16] wykaza³y nie- istotny wp³yw gestagenów na wywo³any przez estroge- ny niewielki wzrost aktywnoœci krzepniêcia i fibrynoli- zy w osoczu. W 1997 r. Rosing i wsp. [17] wykazali na- byt¹, odwracaln¹ opornoœæ na aktywowane bia³ko C w czasie przyjmowania doustnej antykoncepcji. Aktyw- noœæ ta by³a bardziej wyra¿ona dla preparatów zawiera- j¹cych gestoden i dezogestrel w porównaniu z prepara- tami zawieraj¹cymi lewonorgestrel.
W wielu badaniach [18, 19] wykazano, ¿e progeste- ron, gestoden i medroksyprogesteron (MPA) wi¹¿¹ siê nie tylko z receptorem progesteronowym, ale równie¿
z doœæ wysok¹ swoistoœci¹ z receptorem glikokortyko- idów i wywo³uj¹ dzia³anie podobne do kortykoidów.
Natomiast tzw. gestageny nieaktywne (lewonorge- strel, noretisteron, norgestimat) wi¹¿¹ siê niemal wy-
³¹cznie z receptorem progesteronowym, a nie ³¹cz¹ siê z receptorem glikokortykoidów. Aktywacja receptora glikokortykoidowego poœredniczy w stymuluj¹cym dzia³aniu niektórych gestagenów na ekspresjê recepto- ra trombiny (PAR-1). Trombina jest podstawowym en- zymem kaskady krzepniêcia oraz silnym aktywatorem p³ytek krwi i odpowiedzi prozakrzepowej i prozapalnej w komórkach naczyñ krwionoœnych. Trombina indu- kuje równie¿ ekspresjê czynnika tkankowego (TF), który jest fizjologicznym czynnikiem spustowym uk³a- du krzepniêcia [20].
W badaniach Herkerta i wsp. [20] wykazano, ¿e na- silenie ekspresji PAR-1 w naczyniach wyst¹pi³o selek- tywnie w gestagenach, takich jak progesteron, gestoden i MPA. Natomiast nie dochodzi³o do niego w przypad- ku lewonorgestrelu, norgestimatu i noretisteronu, po- mimo podobnie silnego dzia³ania gestagennego. Sty- muluj¹cy efekt gestagenów na ekspresjê receptora PAR-1 stwierdzono w stê¿eniach podobnych do obser- wowanych w osoczu kobiet leczonych hormonalnie.
Podobnie jak gestageny o czêœciowej aktywnoœci gli- kokortykoidowej, czysty glikokortykoid – deksameta- son – równie¿ nasila³ aktywnoœæ prozakrzepow¹. Wy- niki tych badañ wskazuj¹ na to, ¿e niektóre gestageny stosowane w doustnej antykoncepcji mog¹ nasilaæ eks- presjê receptora trombinowego (PAR-1) i poprzez ko- lejne etapy wywieraæ dzia³anie prozakrzepowe.
We wrzeœniu 2001 r. Europejska Agencja Oceny Produktów Medycznych (EMEA) wyda³a oficjalne oœwiadczenie na temat zwi¹zku pomiêdzy stosowa- niem 2-sk³adnikowych tabletek antykoncepcyjnych III generacji a ryzykiem wyst¹pienia ¿ylnej choroby za- krzepowej. W oœwiadczeniu tym stwierdzono, ¿e ¿ylna choroba zakrzepowa jest rzadkim dzia³aniem niepo¿¹- danym w przebiegu podawania 2-sk³adnikowych table- tek antykoncepcyjnych. Na podstawie dok³adniej anali- zy naukowej ustalono, ¿e kobiety przyjmuj¹ce tabletki antykoncepcyjne zawieraj¹ce dezogestrel lub gestoden wraz z 30 µg etynyloestradiolu maj¹ nieznacznie pod- wy¿szone ryzyko wyst¹pienia ¿ylnej choroby zakrze- powej, w porównaniu z przyjmuj¹cymi tabletki z lewo- norgestrelem.
Ostatnio ukaza³y siê równie¿ prace omawiaj¹ce wp³yw gestagenów III generacji na gospodarkê lipido- w¹ i wêglowodanow¹ [12, 18, 21–23] Wiêkszoœæ gesta- genów stosowanych w antykoncepcji obni¿a tolerancjê glukozy i zwiêksza insulinoopornoœæ. Najnowsze ge- stageny III generacji zaburzaj¹ metabolizm wêglowo- danów w mniejszym stopniu ani¿eli gestageny II gene- racji. Podobny efekt wywo³uj¹ wp³ywaj¹c nieznacznie na stê¿enie ca³kowitego cholesterolu. Wszystkie proge- stageny III generacji podwy¿szaj¹ stê¿enie cholestero- lu HDL i trójglicerydów, a jednoczeœnie obni¿aj¹ stê¿e- nie cholesterolu LDL. S¹ to zmiany korzystne z punk- tu widzenia profilaktyki mia¿d¿ycy, pomimo powodo- wania wzrostu trójglicerydów o ok. 29%. Najmniejszy wzrost stê¿enia trójglicerydów powoduj¹ preparaty za- wieraj¹ce norgestimat, a najwiêkszy wzrost stê¿enia HDL zwi¹zany jest z przyjmowaniem tabletek zawiera- j¹cych dezogestrel [12].
Doniesienia ostatnich lat, dotycz¹ce wp³ywu prepa- ratów stosowanych zarówno w antykoncepcji, jak i w HTZ na uk³ad sercowo-naczyniowy, krzepniêcia, gospodarkê wêglowodanow¹ i lipidow¹ sugeruj¹, ¿e przy wyborze leku nale¿y zwróciæ uwagê nie tylko na komponentê estrogenow¹, ale szczególn¹ uwagê nale¿y zwróciæ na rodzaj zastosowanego progestagenu, aby
maksymalnie zniwelowaæ ryzyko wyst¹pienia wymie- nionych powik³añ.
Podstawowym sk³adnikiem hormonalnej terapii za- stêpczej s¹ estrogeny. Stosowanie samych estrogenów wi¹¿e siê jednak ze wzrostem ryzyka patologicznych rozrostów endometrium lub nowotworów b³ony œluzo- wej macicy [24].
David F. Archer i wsp. [25] ocenili ryzyko wyst¹pie- nia przerostu endometrium u kobiet otrzymuj¹cych przezskórnie 50 mg estradiolu – samego lub uzupe³nio- nego 140, 250 lub 400 mg noretisteronu dziennie. Z pra- cy tej wynika, ¿e dawka 140 mg noretisteronu ma taki sam skuteczny efekt protekcyjny do endometrium, jak inne wy¿sze dawki tego progestagenu. Czêstoœæ wystê- powania objawów ubocznych w grupie otrzymuj¹cej przezskórnie dawkê 140 mg noretisteronu by³a równie¿
najni¿sza. Dlatego te¿ wydaje siê, ¿e zmniejszenie daw- ki progestagenu przy zachowaniu jego protekcyjnego wp³ywu na endometrium jest uzasadnione, gdy¿ zmniej- sza ryzyko wystêpowania patologicznych rozrostów en- dometrium, jak i szeregu objawów ubocznych.
Korzystne dzia³anie progestagenów w HTZ zwi¹za- ne jest ze spadkiem aktywnoœci mitotycznej i hamowa- niem syntezy DNA, wzrostem aktywnoœci enzymów unieczynniaj¹cych estrogeny w kierunku form o niskiej aktywnoœci proliferacyjnej, ze zwiêkszon¹ biosyntez¹ bia³ka wi¹¿¹cego insulinopodobny czynnik wzrostu I (IGF BP1) [23, 26].
Poza tym progestageny potencjalizuj¹ antyosteopo- rotyczny wp³yw estrogenów na metabolizm tkanki kostnej oraz na stan frakcji lipidowej krwi [27, 28].
Niekorzystny wp³yw progestagenów stosowanych w HTZ dotyczy ich oddzia³ywania na uk³ad sercowo- -naczyniowy, gruczo³ sutkowy oraz oœrodkowy uk³ad nerwowy, wp³ywaj¹c niekorzystnie na zaburzenia na- stroju [29]. Du¿e badania ostatnich lat z randomizacj¹ (WHI i HERS) udowodni³y, ¿e sta³e stosowanie przez ponad 5 lat doustnej HTZ sk³adaj¹cej siê z estrogenów skoniugowanych – siarczanu ekwiliny (CEE) oraz octa- nu medroksyprogesteronu (MPA) – zwiêksza ryzyko za- chorowania na raka sutka [30]. Wniosek ten nie musi dotyczyæ kobiet stosuj¹cych inne po³¹czenia estroge- nów z progestagenami, poniewa¿ ró¿nice w drodze po- dawania, dawkach i rodzajach preparatów stosowanych w HTZ mog¹ w sposób znacz¹cy wp³ywaæ na ryzyko zachorowañ na raka sutka. Konsekwencje stymulacji dehydrogenazy 17-β-hydroksysteroidowej przez proge- stageny mog¹ zostaæ odwrócone, je¿eli g³ównym estro- genem kumuluj¹cym siê w tkankach sutka bêdzie estron zamiast estradiolu [31]. Podanie drog¹ doustn¹ siarcza- nu ekwiliny (CEE) zwiêksza stê¿enie estronu w wiêk- szym stopniu ni¿ estradiolu we krwi i w tkankach gru- czo³u piersiowego [31]. Medroksyprogesteron (MPA) jest syntetycznym progestagenem, który ró¿ni siê od progesteronu i innych progestagenów w dzia³aniu na tkanki gruczo³u piersiowego [32]. W komórkach na-
b³onkowych gruczo³ów piersiowych kobiet stosuj¹cych siarczan ekwiliny stwierdzono zwiêkszon¹ aktywnoœæ mitotyczn¹. Jeszcze wy¿sz¹ aktywnoœæ mitotyczn¹ za- obserwowano u kobiet stosuj¹cych doustnie CEE ³¹cz- nie z MPA [31]. Na podstawie badañ epidemiologicz- nych, a tak¿e badañ randomizowanych stwierdzono, i¿
takie po³¹czenie CEE z MPA nie powinno byæ stosowa- ne w HTZ, gdy¿ zwiêksza ryzyko raka sutka [30, 32].
Ró¿ne po³¹czenia estrogenów z progestagenami przy niejednakowych drogach podania mog¹ odmiennie wp³ywaæ na wzglêdne ryzyko zachorowania na raka gruczo³u piersiowego. Poziom estronu we krwi i w tkankach sutka oraz stosunek estronu do estradiolu s¹ wy¿sze przy doustnej poda¿y estrogenów, w porów- naniu do transdermalnego podawania estradiolu, co prowadzi do ró¿nej aktywnoœci 17-β-dehydrogenazy hydroksysteroidowej, pobudzanej przez progestageny [33]. Enzym ten z jednej strony redukuje estron do es- tradiolu, z drugiej utlenia estradiol do estronu. Przy podwy¿szonym stosunku estronu do estradiolu w œro- dowisku komórek nab³onkowych, równowaga dzia³ania 17-β-dehydrogenazy hydroksysteroidowej mo¿e zostaæ przesuniêt¹ na korzyœæ syntezy estradiolu. Dla zale¿- nych od estrogenów receptorów komórek nowotworo- wych zawieraj¹cych pierwsz¹ izoformê enzymu, estron staje siê prawie równie aktywny jak estradiol. Uwa¿a siê równie¿, ¿e MPA pobudza raczej redukuj¹c¹ ni¿
utleniaj¹c¹ aktywnoœæ enzymu w tkankach sutka. Po³¹- czenie MPA z doustn¹ poda¿¹ CEE podnosi poziom es- tronu, co w konsekwencji prowadzi do zwiêkszenia ak- tywnoœci mitotycznej komórek nab³onkowych sutka [31]. Potwierdzi³o to hipotezê zak³adaj¹c¹ kluczow¹ ro- lê stosunku estronu do estradiolu na dzia³anie progeste- ronu. Je¿eli stosunek ten jest bliski lub mniejszy od jed- noœci, g³ównym dzia³aniem progesteronu w komórkach gruczo³u sutkowego jest zmniejszenie gêstoœci recepto- rów estrogenowych i hamowanie proliferacji [34].
W badaniach in vivo udowodniono, ¿e dodanie proge- stagenu do podawanego w formie transdermalnej estra- diolu zmniejsza aktywnoœæ mitotyczn¹ komórek na- b³onkowych sutka [35, 36]. Dodatkowym ujemnym skutkiem wysokich stê¿eñ estronu przy doustnej poda-
¿y estradiolu jest 4-krotnie wy¿sze, w stosunku do jego stosowania w formie przezskórnej, dobowe wydalanie 16-OH-estronu, metabolitu, który uwa¿any jest za mu- tagenny [37].
W badaniach Pasqualiniego i wsp. [38] udowodnio- no, ¿e progestageny z grupy tzw. selektywnych modu- latorów enzymów metabolizmu estrogenów (octan no- megestrolu, promegeston, medrogeston, tibolon) pobu- dzaj¹ aktywnoœæ sulfotransferazy, a hamuj¹ aktywnoœæ aromatazy, sulfatazy i 17-β-dehydrogenazy hydroksy- steroidowej. W wyniku takiego dzia³ania dochodzi do istotnego zmniejszenia puli aktywnych kancerogennie estrogenów w tkankach gruczo³u sutkowego.
Zestawienie estradiolu z progestagenem o korzyst- nym profilu metabolicznym i minimalnym dzia³aniu ogólnoustrojowym staje siê wyzwaniem nowoczesnej hormonalnej terapii zastêpczej w zakresie skuteczno- œci, bezpieczeñstwa i dobrej tolerancji terapii [39].
Docelowym sposobem suplementacji hormonalnej jest schemat terapii ci¹g³ej bez krwawieñ. Nale¿y tu równie¿ wzi¹æ pod uwagê najmniejsz¹ skuteczn¹ daw- kê progestagenu, wywo³uj¹c¹ ten sam efekt kliniczny bez wy¿szego ryzyka patologicznych rozrostów b³ony œluzowej macicy.
Pamiêtaj¹c o efektach metabolicznych progestage- nów, które mog¹ byæ doœæ rozleg³e i zró¿nicowane, niezwykle istotna wydaje siê indywidualizacja doboru nie tylko rodzaju progestagenu, ale tak¿e drogi poda- nia. Pozwoli to na unikniêcie lub zminimalizowanie zwi¹zanych z t¹ terapi¹ dzia³añ niepo¿¹danych i zwiêk- szenie liczby kobiet kontynuuj¹cych hormonaln¹ tera- piê zastêpcz¹.
Summary
Progestins consist of a group of chemical substances which by different individual me- chanisms exert various biological effects of progesterone. Progestins play a major role in the treatment of sterility and high-risk pregnancy and are main components of oral contracepti- ves (OC) and hormonal replacement therapy (HRT). The observational studies and rando- mized trials delivered an important insight into the side-effects of hormonal therapy. It is not only estrogen but also progestin component of oral contraception and hormonal replacement therapy which is now emphasized as a major contributory factor to cardiovascular and cen- tral nervous system as well as blood coagulation disorders and lipid and glucose metabo- lism malfunction. To obviate progestins side-effects risk, an individual course of hormonal therapy for each woman should be prescribed by a gynecologist. Therefore a choice of hor- monal preparation, a dose of components and route of drug application should be based on the patient’s age, anamnesis and physical examination. Concomitant disorders and inheri- ted susceptibility to some diseases should also be considered. The decision as to the hormo- nal therapy should be made by both a doctor and a patient.
Key words: progestins, hormonal replacement therapy, contraception, menopause
P
Piiœœmmiieennnniiccttwwoo
1. Plaino L, Fabiani G, Santuz M, et al. Octan noretisteronu (NETA):
bezpieczeñstwo i tolerancja. Zeszyty NovoNordisk 2000; 13: 8-13.
2. Janaund A, Rouffy J, Upmalis D, Dain M. A comparison study of lipid and androgen metabolism with triphasic oral contraceptive formulations containing nargestimat or levonergestrel. Acta Obstet Gynecol Scand 1992; 71: 33-8.
3. Phillips A, Demarest K, Hahn D, et al. Progestional and androgenic receptor binding affinities and in vivo activities of norgestimate and other progestins. Contraception 1990; 41: 399-410.
4. Milart P, Paszkowski T. Progestageny w praktyce ginekologicznej.
Ginekologia Praktyczna 2002; 4: 16-21.
5. Whittemore A, McGuire V. Observational studies and randomized trials of hormone replacement therapy: what can we learn from them?
Epidemiology 2003; 14: 8-9.
6. Michels K. Hormone replacement therapy in epidemiologic studies and randomized clinical trials. Are we checkmate? Epidemiology 2002;
14: 3-6.
7. Siptzer W, Lewis M, Heinemann L, et al. Third geberation oral contraceptives and risk of venous thromboembolic disirders: an international case-contral study. BMJ 1996; 312: 83-8.
8. Contraception. WCSoCDaSH. Venous thromboembolic disease and combined oral contraceptives: results of international multiventre case- control study. Lancet 1995; 346: 1575-82.
9. Contraception. WCSoCDaSH. Effect of different progestgens in low oestrgen oral contraceptives on venous thromboembolic disease. Lancet 1995; 346: 1582-8.
10. Jick H, Jick S, Gurewich V, et al. Risk of idiopathic cardiovascular death and nonfetal thromboembolism in women using oral contraceptives with different progestagen components. Lancet 1995; 346: 1589-93.
11. Kemmeren J, Algra A, Grobbee D. Third generation oral contraceptives and risk of venous thrombosis: metaanalysis. BMJ 2001; 323: 131-4.
12. Samsel M, Dêbski R. Progestegeny III generecji w tabletkach antykoncepcyjnych. Ordynator Leków 2002; 8:
13. Farmer R, Wiliams T, Simpson E, Nightingale A. Efect of 1995 pill scare on rates of venous thromboembolism among women taking combined oral contraceptives: Analisis of General Practice Research Database. BMJ 2000; 321: 477-9.
14. Stolley P, Tonascia J, Tockman M, et al. Thrombosis with low-estrogen oral contraceptive. Am J Epidemiol 1975; 102: 197-208.
15. Kroon U, Silferstolpe G, Tengborn L. The effect of transdermal estradiol and oral conjugated estrogens on haemostasis variables. Thromb Haemost 1994; 71: 420-3.
16. Gilabert J, Estelles A, Cano A, et al. The effect of estrogens replacement therapy with or without progestogens on the fibronolytic system and coagilation inhibitors in postmenopausal women. Am J Obstet Gynecol 1995; 173: 1949-854.
17. Rosing J, Tans G, Nicolaes G, et al. Oral contraceptives and venous thrombosis: different sesitivities to activated protein C in women using secon- and thirdgeneration oral contraceptives. Br J Haematol 1997; 97: 233-238.
18. Rondinone C, Baker M, Rodbard D. Progestins stimulate the differntiation of 3T3-L1 preadipocytes. J Steroid Biochem Mol Biol 1992;
42: 795-802.
19. Kontula K, Paavonen T, Luukkainen T, et al. Binding of progestins to the glucocorticoid receptor: correlation to their glucocorticoid-like effect on in vitro functions of human mononuclear leukocytes. Biochem Pharmacol 1983; 32: 1511-8.
20. Herkert O, Herbert K, Sandow J, et al. Sex steroids used in hormonal treatment increase vascular procoagulant activity by inducing thrombin receptor PAR-1 expression. Circulation 2001; 104: 2826-31.
21. Pornel B, Chevalier O, Natelenbos J. Oral 17-B-estradiol (1 mg) continously combined with dydrogesterone improves the serum lipid profile of postmenooausal women. Menopause 2002; 9: 171-7.
22. Preston R, Alonso A, Panzitta D, et al. Additive effect of drospirenone/17-beta-estradiol in hypertension in postmenopausal women receiving enalapril. Am J Hypertens 2002; 15: 816-22.
23. Biñkowska M. Progestageny. W: Ska³ba. Hormonalna terapia zastêpcza. Wydawnictwo Lekarskie PZWL 2002; Warszawa: 77-123.
24. Mazurek A, Pierzyñski P, Laudañski T. Ryzyko onkologiczne hormonalnej terapii zastêpczej. Menopauza 2000; Tom III: 157-62.
25. Archer F, Furst K, Tipping D, et al. Randomizowane porównanie ci¹g³ej, z³o¿onej terapii przezskórnej estradiolem i octanem noretisteronu z terapi¹ samym estradiolem u kobiet po menopauzie. Tekst t³umaczony. Obstet Gynecol 1999; 94: 498-503.
26. Baranowski W. HTZ – droga doustna czy przezskórna? Zeszyty NovoNordisk 2001; Warszawa: 3-25.
27. Sitruk-Ware R. Progestins in the menopause. J Steroid Biochem Mol Biol 1999; 69: 185-93.
28. Sitruk-Ware R. Hormonal Replacement Therapy. Rev Endo Metab Disor 2002; 3: 246-56.
29. Sherwin B. The effect of sex steroids on brain mechanisms realting to mood and sexuality. In red: Lorrain J. Comprehensive management of menopause. Springer Verlag, NY 1994; 327-36.
30. Investigators. WGftWsHI. Risk and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women. J Am Med Assoc 2002; 288: 321-33.
31. Horfseth L, Raafat A, Osuchi J, et al. Hormone replacement therapy with estrogen or estrogen plus medroksyprogesterone acetate is associated with increased epithelial proliferation in the normal postmenopausal breast. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84: 4559-65.
32. Schairer C, Lubin J, Troisi R, et al. Menopausal estrogen and estrogen- progestin replacement therapy and breast cancer risk. J Am Med 2000;
283: 485-91.
33. Coulam C, Acacio B, Hodis H, et al. Correlation between plasma estradiol and estrone sulfate levels following long-term oral and transdermal administration of estradiol in healthy postmenopusal women. Fertil Steril 1999; 72.
34. Malet C, Spritzer P, Guillaumin D, et al. Progesterone effect on cell growth, ultrastructural aspect and estradiol receptors of normal human breast epithelial cells in culture. J Steroid Biochem 2000; 73: 171-81.
35. Foidart J, Colin C, Denoo X, et al. Estradiol and progesterone regulate the proliferation of human breast epithelial cells. Fertil Steril 1998; 69:
963-9.
36. Chang K, Fournier S, Lee T, et al. Influences of percutaneous admin istration of estradiol and progesteroneon human breast epithelial cell cycle in vivo. Fertil Steril 1995; 63: 785-91.
37. Sceger H, Mueck A, Lippert T, et al. Effect of norethisterone acetate on estrogen metabolism in postmenopausal women. Horm Metab Res 2000;
32: 436-9.
38. Pasqualini J, Paris J, Sitruk-Ware R. Progestins and breast cancer. J Steroid Biochem Mol Biol 1998; 65: 225-35.
39. Paszkowski T. Hormonalna terapia zastêpcza oparta na podawaniu 17-beta-estradiolu przezskórnie i mikronizowanego progesteronu dopochwowo. Przegl¹d Menopauzalny 2003; 3: 61-6.
A
Addrreess ddoo kkoorreessppoonnddeennccjjii
prof. dr hab. Tadeusz Laudañski Zak³ad Patofizjologii Ci¹¿y Akademii Medycznej w Bia³ymstoku ul. M. Curie-Sk³odowskiej 24a 15-276 Bia³ystok
