Przedstawiam kolejną odsłonę Przewodników Farmaceutycznych. Tym razem jest to dość krótki temat obejmujący nadciśnienie u kobiet. Temat jest o tyle ciekawy, że należy przy okazji zwrócić uwagę na różnice między kobietami i mężczyznami w kontekście nadciśnienia. W
opracowaniu znajdują się również informacje na temat nadciśnienia w ciąży oraz na końcu tabela odnosząca się do ważnych w tym wskazaniu leków. Pozdrawiam i życzę owocnej lektury.
Magister Brodacz
mgr.brodacz@gmail.com
Nadciśnienie tętnicze u kobiet 1. Wstęp
Na wstępie trzeba zaznaczyć, że nie ma dużych różnicy między kobietami, a mężczyznami w ryzyku wystąpienia nadciśnienia tętniczego. Różnice są natomiast w patofizjologii tego stanu i jak to bywa najczęściej wynika z „działania” bądź „niedziałania” hormonów. Estrogeny generalnie wykazują działanie wazodylatacyjne, ponieważ pobudzają wytwarzania tlenku azotu, uwrażliwiają
baroreceptory, zmniejszają aktywację układu współczulnego i produkcję angiotensyny I. Gdy w wieku okołomenopauzalnym spada ilość estradiolu, w organizmie zaczyna brakować tych rozkurczających mięśniówkę naczyń efektów i prowadzi do częstszego występowania nadciśnienia u kobiet po menopauzie oraz większej ilości powikłań w postaci choroby niedokrwiennej serca i udarów.
Kolejną różnicą jest również dynamika rozwoju nadciśnienia z wiekiem. U młodych dorosłych wartości skurczowego i rozkurczowego ciśnienia tętniczego jest wyższa u mężczyzn, ale u dojrzałych kobiet znacznie szybciej rosną te wartości i w efekcie u kobiet po 70 roku życia skurczowe ciśnienie tętnicze jest równe lub wyższe niż u mężczyzn (u których przecież też istnieje wzrost ciśnienia z wiekiem). Nie bez znaczenia jest też wzrost masy ciała. Chociaż w badaniach wyraźnie widać wzrost zapadalności na nadciśnienie tętnicze wspólnie z chorobą niedokrwienną serca i występowania udarów to badania łączące menopauzę z nadciśnieniem tętniczym są bardziej kontrowersyjne.
Niejako równolegle toczy się dyskusja o bezpieczeństwie hormonalnej terapii menopauzalnej w okresie okołomenopauzalnym (zwłaszcza gdy wcześniej już u tej pacjentki występuje nadciśnienie).
Głównym problemem jest brak potwierdzenia w badaniach klinicznych, że uzupełnienie estrogenów w tym okresie pomaga w kontekście chorób krążenia. Dlatego obecnie niezalecana jest hormonalna terapia menopauzalna w prewencji chorób sercowo-naczyniowych.
2. Wpływ hormonów płciowych na ciśnienie tętnicze
Estrogeny. Wykazują 2 kierunkowy mechanizm działania, to jest: przez stymulację specyficznych receptorów oraz natychmiastowy efekt bez ich udziału. Naturalne estrogeny aktywują receptor estrogenowy beta co prowadzi do wazodylatacji, zwiększa ilość prostacykliny i tlenku azotu i hamuje wydzielanie endotelin. Mechanizm niereceptorowy przypomina trochę antagonistów wapnia, ponieważ estrogeny bezpośrednio wpływają na kanały wapniowe typu L i kanały potasowe. Na tym nie kończy się wpływ estrogenów na krążenie ponieważ stymulują ekspresję receptorów
progesteronowych, a ten z kolei zmniejsza gęstość receptorów estrogenowych. Pomimo wielu argumentów za, estrogeny nie obniżają ciśnienia krwi. Prawdopodobnie spowodowane jest to jednoczesnym zwiększaniem ilości osocza, co widać wyraźnie w leczeniu estrogenami po menopauzie, gdy hamują wydalanie sodu i wtórnie wody (nie wpływają na wydalanie potasu).
Wyraźnie jednak po menopauzie działają hamująco na napięcie układu współczulnego, którego pobudzenie przeważa w tym wieku i w tym mechanizmie również działają korzystnie.
3. Menopauza, a ciśnienie tętnicze krwi
Gdy zabraknie w ustroju estradiolu wyraźnie rośnie opór naczyniowy, ale dokładny mechanizm i wpływ tego zjawiska na ciśnienie krwi nie do końca został wyjaśniony. Jednym z problemów jest duża ilość zmiennych takich jak np. masa ciała, palenie tytoniu czy nawet klasa społeczno-ekonomiczna.
Należy jednak zaznaczyć, że coraz bardziej potrzebne będą standardy postępowania około- i po menopauzie, poprawa wykrywalności i kontroli czynników oraz dokładniejsze wytyczne diagnostyki i leczenia kobiet w tym wieku z chorobą niedokrwienną, ponieważ średnia życia kobiet zbliża się do 80 lat, a więc 1/3 lat przeżytych będzie po menopauzie.
4. Nadciśnienie tętnicze, a hormonalna terapia menopauzalna
Podstawowym problemem jest brak odpowiedniej ilości dużych badań do wyciągania
ostatecznych wniosków. Dodatkowo większość dostępnych danych pochodzi z badań na zdrowych kobietach. Jedynym niebudzącym wątpliwości szerzej zaleceniem, jest niestosowanie hormonalnej terapii menopauzalnej w prewencji chorób sercowo-naczyniowych, chodź jej wpływ na samo ciśnienie jest już bardziej kontrowersyjny. Dowiedziono, że doustny skoniugowany estrogenowy lub doustny/przezskórny estradiol również z progestagenem, u kobiet z prawidłowym ciśnieniem po menopauzie nie wpływa na ciśnienie lub go obniża. W momencie, kiedy mamy do czynienia z kobietą z nadciśnieniem i po menopauzie mamy nieraz bardzo rozbieżne dane w tej kwestii, chociaż trzeba pamiętać, że pomimo nadciśnienia tętniczego w okresie okołomenopauzalnym często hormonalna terapia jest potrzebna z powodu znacznego obniżenia się jakości życia pacjentek. Wpływ estrogenów na ciśnienie zależy od rodzaju, dawki i drogi podania. Doustnie, występuje zależny od dawki i rodzaju wzrost produkcji przez wątrobę angiotensynogenu, natomiast transdermalne podanie nie występuje takiego wzrostu, ponieważ nie obserwujemy efektu pierwszego przejścia. Postuluje się, że
niskodawkowam estrogenowa terapia wykazuje mniejszy wpływ na ilość angiotensynogenu, jednak brak jest dużych badań, które to potwierdzają. Progestageny mogą zmniejszać wpływ estragenów na naczynia. Te, które są obecnie na rynku mogą powodować różne i często nawet przeciwstawne efekty metaboliczne. Idealnym progestagenem byłby taki, który ma duże powinowactwo do swojego
receptora, a kompletnie nie wpływał na estrogenowe, androgenowe i glukokortykosteroidowe.
Powinien też mieć pewne działanie antymineralokortykoidowe. Takiej idealnej cząstki oczywiście (póki co) nie ma, ale najbardziej zbliżona do niej jest 4 generacja: dienogest, nestoron, octan nomegesteronu, drospirenon i trimegeston. Ciekawe dane pojawiły się na temat drospirenonu.
Wykazano, że wykorzystywany w terapii hormonalnej menopauzalnej obniża ciśnienie krwi, czyli odwrotnie niż gdy podawany jest w antykoncepcji (wtedy podwyższa ciśnienie). Możliwym
wytłumaczeniem może być fakt, że drospirenon ma właściwości antagonisty aldosteronu z działaniem antymineralokortykoidowym. Terapia drospirenonem nie może być jedynym postępowaniem w przypadku występowania nadciśnienia w tym okresie życia, ale może być dobrym wyborem dla pacjentek po menopauzie z objawami wypadowymi. Zgodnie z wspólnym stanowiskiem ginekologów i kardiologów hormonalna terapia menopauzalna u starszych kobiet jednoznacznie zwiększa ryzyko sercowo-naczyniowe. U młodszych w okresie okołomenopauzalnym należy określać ryzyko
indywidualnie.
Należy też podkreślić, że innym czynnikiem ryzyka rozwoju nadciśnienia tętniczego u kobiet, w zasadzie w każdym wieku, jest nadużywanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych.
5. Leczenie nadciśnienia u kobiet
Cele terapeutyczne nie różnią się specjalnie od tych u mężczyzn, czyli zmniejszamy globalne ryzyko sercowo-naczyniowe i ciśnienie tętnicze do wartości prawidłowych lub najbardziej zbliżonych.
U kobiet ważniejszym parametrem jest jakość życia, która wyjściowo jest niższa u kobiet i spada znacznie mocniej z wiekiem niż u mężczyzn. Spadek ten zaczyna się po 35 roku życia w przypadku występowania nadciśnienia (jeśli brak to po 45 roku życia). Kobiety z nadciśnieniem częściej też chorują na lęki i depresje co pogarsza współpracę.
Bardzo duża metaanaliza (łącznie ponad 190 tysięcy pacjentów) wykazała brak różnic między kobietami, a mężczyznami na ciśnienie tętnicze i poważne incydenty sercowo-naczyniowe 5 głównych klas leków: betablokery, antagonistów wapnia, antagonistów receptorów angiotensynowych,
inhibitorów konwertazy angiotensynowej i diuretyków. Są jednak pewne sytuacje, gdzie preferowane będą konkretne grupy. Lekami z wyboru u pacjentek po menopauzie z osteoporozą są tiazydowe diuretyki natomiast trzeba pamiętać o zespole metabolicznym, który, gdy wystąpi, nakłada się na wzrost masy ciała spowodowany menopauzą. U pacjentek z izolowanym nadciśnieniem tętniczym lekiem pierwszego rzutu jest dihydropirydynowy długodziałający antagonista wapnia. Betablokery są mniej wskazane, ponieważ receptory są mniej wrażliwe u starszych kobiet oraz słabnie ich działanie u palących (zwłaszcza propranololu). U miesiączkujących kobiet wyraźnie widać większy spadek
częstości pracy serca i ciśnienia po betablokerach w porównaniu z mężczyznami, ale większy też jest przyrost masy ciała w wyniku ich działania. Inhibitory konwertazy są skuteczne i wykazują wiele korzystnych efektów, ale stosunkowo mało jest danych na temat tych leków rozróżniających płeć, poza bezwzględnym przeciwskazaniem stosowania w ciąży i wynikającym z tego zaleceniem, że (podobnie jak sartany i antagoniści aldosteronu), nie są lekami pierwszego rzutu u kobiet w wieku rozrodczym. Badania pokazują, że kobiety 2x częściej niż mężczyźni zgłaszają efekty uboczne a więc trzeba brać pod uwagę, że diuretyki u kobiet częściej powodują hiponatremię i hipokaliemię, kaszel po inhibitorach konwertazy również 2x częściej występuje u kobiet, podobnie jak obrzęki po antagonistach wapnia.
6. Kobiety w ciąży
Wyodrębniono 2 stany kliniczne w Stanowisku PTNT, PTK i PTGP (Polskie Towarzystwa odpowiednio Nadciśnienia Tętniczego, Kardiologicznego i Ginekologów i Położników):
-nadciśnienie przewlekłe – występujące przed ciążą lub rozpoznane przed 20 tygodniem ciąży.
Zazwyczaj utrzymuje się powyżej 6 tygodni po porodzie i można je klasyfikować jako pierwotne lub wtórne
-nadciśnienie wywołane ciążą – rozwijające się po 20 tygodniu ciąży. Zazwyczaj ustępuje w ciągu 6 tygodni po porodzie i dzieli się na nadciśnienie wywołane ciążą i stan przedrzucawkowy.
Stan przedrzucawkowy- jest to stan wynikający z dysfunkcji łożyska i dotyczący głównie 2 połowy ciąży i pacjentek, gdy nadciśnienie jest indukowane ciążą, co nie oznacza oczywiście że nie może się pojawić u kobiet z wcześniej występującym nadciśnieniem (np. gdy po 20 tygodniu ciśnienie tętnicze nadal rośnie). W tej ostatniej sytuacji rozpoznaje się nadciśnienie tętnicze z nałożonym stanem przedrzucawkowym. Istnieją oczywiście inne poważne postacie powikłań nadciśnienia w ciąży:
- zespół HELLP – zaburzenia układu krzepnięcia, uszkodzenie wątroby oraz małopłytkowość - rzucawka (syn. eklampsja) – opis poniżej
Zalecenia ogólne w nadciśnieniu u kobiet ciężarnych.
Jeśli wartości ciśnienia tętniczego u kobiety w ciąży wynoszą powyżej 140/90 w pomiarach gabinetowych należy potwierdzić rozpoznanie w pomiarach poza-gabinetowych w ciągu 7 dni w pierwszym i maksymalnie 2-3 dni w drugim i trzecim trymestrze. Wartości o większym znaczeniu diagnostycznym i terapeutycznym to pomiary rozkurczowego ciśnienia tętniczego. Obowiązuje oczywiście po rozpoznaniu ścisła opieka ginekologa nad pacjentką.
Zalecenia ogólne po rozpoznaniu:
- ograniczenie aktywności fizycznej i leżenie na lewym boku - dieta bez istotnego ograniczenia soli
- farmakologia – zaleca się utrzymywanie ciśnienia tętniczego u kobiet w ciąży w przedziale 110- 140/80-85. Lekami pierwszego wyboru są metyldopa, labetalol i nifedypina o przedłużonym uwalnianiu, a w razie wskazań do stosowania kardioselektywnego betablokera, należy rozważyć metoprolol. Inhibitory konwertazy, antagoniści receptora angiotensynowego i inhibitory reniny są przeciwskazane. Z wyjątkiem bardzo szczególnych sytuacji nie należy również stosować diltiazemu, diuretyków ani spironolaktonu.
Należy zaznaczyć, że w przypadku ciśnienia skurczowego przynajmniej na poziomie 160 i/lub rozkurczowego przynajmniej 110 i/lub objawów stanu przedrzucawkowego trzeba skierować ciężarną do szpitala i podać labetalol dożylnie, nifedypinę doustnie lub dihydralazynę dożylnie w ramach leczenia doraźnego.
U kobiet karmiących należy rozważyć stosowanie labetalolu, metoprololu lub nifedypiny o
przedłużonym uwalnianiu (ewentualnie amlodypiny) i zamianę metyldopy, jeśli była stosowana na inny lek hipotensyjny. W dalszym ciągu nie należy stosować inhibitorów konwertazy, antagonistów receptora angiotensynowego ani diuretyków.
Stan przedrzucawkowy
Definiowany jest jako wystąpienie nadciśnienia po 20 tygodniu ciąży, gdy wcześniej ciśnienie było prawidłowe lub nasilenie istniejącego przed 20 tygodniem ciąży nadciśnienia, ze
współistniejącym białkomoczem i/lub cechami uszkodzenia innych narządów/układów. Z powyższej definicji wynika, że nadciśnienie jest tylko jednym z elementów tego stanu oraz, że jest jednocześnie chorobą kobiety jak i płodu. Jest wynikiem wzrostu oporu naczyniowego, wzmożonej skłonności płytek do agregacji, aktywacji układu krzepnięcia i zaburzeń śródbłonka, a w efekcie nieprawidłowej czynności lub zaburzenia zagnieżdżenia łożyska (dlatego ustępuje szybko po porodzie, nadciśnienie i białkomocz, który utrzymuje się dłużej po porodzie to pewna wskazówka, że była inna przyczyna tego zaburzenia). Aby rozpoznać stan przedrzucawkowy, trzeba dokonać pomiarów przynajmniej 2 w ciągu 7 dni, a ciśnienie stwierdzić na poziomie przynajmniej 140 skurczowe lub 90 rozkurczowe, gdy wcześniej u danej pacjentki było prawidłowe lub jeśli wcześniej występowało nadciśnienie skurczowe wzrosło o przynajmniej 30 lub rozkurczowe co najmniej 15 i białkomoczem dobowym powyżej 300mg (lub wskaźnikiem białko/kreatynina co najmniej 0,3g/g lub 1+ podczas badania testem paskowym), gdy białkomocz nie występuje jeśli obecny jest przynajmniej jedno z listy:
-małopłytkowość (poniżej 100tys/mikrolitr),
-kreatynina w surowicy powyżej 1,1 md/dl lub 2x od wyjściowego,
-zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych w surowicy do co najmniej 2 krotności górnej granicy normy,
-obrzęk płuc,
-objawy neurologiczne lub zaburzenia widzenia (najczęściej bóle głowy, nieostre widzenie, błyski w polu widzenia).
Kiedyś uwzględniało się w rozpoznaniu współistnienie obrzęków, białkomoczu i nadciśnienia tętniczego, ale obecnie jest to niezalecane. Dodatkowo w stanie przedrzucawkowym wyróżnia się stan ciężki, gdy spełnione jest przynajmniej jedno z listy:
-skurczowe ciśnienie co najmniej 160 lub rozkurczowe 110 w 2 pomiarach w odstępie co najmniej 4 godzin u ciężarnej leżącej w łóżku,
-dowolne z kryteriów wyżej wymienionych do rozpoznania lub silny ból w prawym górnym kwadrancie jamy brzusznej/nadbrzuszu bez innej przyczyny i nie ustępujący po lekach.
Sposób postępowania zależy od przebiegu i wieku ciążowego:
-łagodny przebieg i ciąża trwa <34 tyg: możliwe leczenie ambulatoryjne lub szpitalne pod warunkiem wnikliwego monitorowanie stanu kobiety i płodu. Rozwiązanie powinno nastąpić gdy pogarsza się stan kobiety lub płodu bądź osiągnięciu 37 tygodnia ciąży.
-ciężki przebieg i ciąża trwa 23-32 tyg:
-zastosuj (lub zintensyfikuj) leczenie hipotensyjne,
-GKS: betametazon domięśniowo (12 mg 2x co 24h) albo deksametazon domięśniowo (6mg 4x co 12h)
-siarczan magnezu dożylnie, w celu zapobieganiu rzucawce, wlew 6g w 20 minut potem maksymalnie 1g/godzinę
-obowiązuje intensywne monitorowanie stanu kobiety i płodu (zawsze w szpitalu), ciąże należy rozwiązać po osiągnięciu 34 tygodnia
-ciężki przebieg i ciąża trwa <34 tygodnia z dodatkowymi powikłaniami (rzucawka, obrzęk płuc, oddzielenie łożyska, wykrzepianie wewnątrznaczyniowe, cechy pogorszenia stanu płodu lub zahamowanie wzrastania): należy rozwiązać ciąże
-ciąża trwa co najmniej 34 tygodnie i jest spełniony przynajmniej 1 warunek (ciężki przebieg, rozpoczynający się poród, pęknięcie błon płodowych, zagrożenie płodu, znaczne małowodzie, ograniczenie wzrastania płodu): należy rozwiązać ciąże.
-stan związany z obrzękiem płuc: nitrogliceryna dożylnie
Zapobieganie wystąpienia stanu przedrzucawkowego u kobiet ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia obejmuje:
-kwas acetylosalicylowy w dawce 75-80mg/dobę od zapłodnienia lub rozpoznania ciąży (należy rozpocząć zdecydowanie przed 16 tygodniem ciąży) do 34-36 tygodnia ciąży. Wytyczne ESC z 2018 roku mówią o dawkach 100-150mg/dobę od 12 (nie później niż 16) tygodnia ciąży do 36-37 tygodnia.
-suplementację wapnia 1g/dobę, jeśli podaż w diecie jest mała
Rzucawka
Jest to wystąpienie drgawek lub śpiączki, których nie można wytłumaczyć innymi przyczynami u ciężarnej lub położnicy z wcześniej rozpoznanym nadciśnieniem tętniczym lub stanem
przedrzucawkowym. Postępowanie w wystąpieniu:
- należy ułożyć ciężarną w pozycji bocznej ustalonej i odessać wydzielinę z jamy ustnej.
Obowiązuje monitorowanie utlenowania krwi przy pomocy pulsoksymetrii, ewentualnie gazometrii i podawanie tlenu 8-10litrów/minutę
- leczenie przeciwdrgawkowe – siarczan magnezu np. 6 g w ciągu 15-20 min następnie 2g/godzinę w ciągłym wlewie dożylnym przez co najmniej 24 godziny po porodzie lub ostatnim epizodzie drgawek. W razie nieskuteczności, należy podać 10 mg diazepamu dożylnie lub 50 mg tiopentalu również dożylnie
- ciśnienie – należy utrzymywać ciśnienie w granicach 140-160/90-110 stosując labetalol dożylnie 20-40 mg co 15 min i w miarę potrzeb. Leki moczopędne używa się tylko i wyłącznie, gdy występuje obrzęk płuc
-w momencie stwierdzenia zagrożenia płodu należy pilnie zakończyć ciąże przez cięcie cesarskie po ustabilizowaniu ciężarnej. W każdym innym przypadku rzucawka nie stanowi wskazania do cięcia cesarskiego i poród może odbywać się drogą pochwową, nawet po ewentualnej indukcji porodu.
7. Słowo końcowe
U kobiet ryzyko związane z rozwojem nadciśnienia i powikłaniami jest podobne jak u mężczyzn, różnice wynikają z działania lub zaprzestania działania hormonów płciowych. Spośród leków
pierwszego rzutu jako preferowane jest połączenie betablokeru z dihydropirydynowym antagonistą wapnia bądź połączenie antagonisty wapnia z diuretykiem tiazdywoym/tiazdopodobnym. Najlepszym połączeniem w wieku rozrodczym jest schemat, którego nie trzeba zmieniać w okresie ciąży i w okresie planowanej procedury wspomagania rozrodu (najlepsze połączenie to labetalol z nifedipiną o przedłużonym uwalnianiu, jeśli kiedyś pojawi się na Polskim rynku). Dobrze kontrolowane ciśnienie tętnicze nie jest przeciwskazaniem do hormonalnej terapii zastępczej ani antykoncepcji (za
najbezpieczniejsze uznaje się wkładki wewnątrzmaciczne zawierające miedź lub lewonorgestrel i implanty podskórne).
8. Tabela
Lek Dawkowanie Szczególne wskazania
Przeciwskazania Komentarz Metylodopa 0,25-1 g 2
razy na dobę
Nadciśnienie u kobiet ciężarnych, w innej sytuacji należy stosowaćw skojarzeniu z diuretykiem
Niewydolność wątroby, guz chromochłonny, niedokrwistość hemolityczna, depresja, zaburzenia seksualne
Stopniowo ponosi się dawkę (zwykle zaczynając od wieczornej).
Po
zaprzestaniu ciśnienie wraca do wartości początkowych po 48
godzinach i nie wykazuje efektu z odbicia.
Metoprolol dożylnie
15 mg dożylnie, zwykle podawany w dawce 5 mg powtarzanej co 5 min jeśli nadal jest to wskazane.
Obniżanie doraźne ciśnienia.
Stosowany również w rozwarstwieniu aorty i w okresie okołooperacyjnym.
Blok AV II lub III stopnia, skurczowa niewydolność serca, astma, bradykardia.
Początek działania po 1-2 minutach i działa do 5-8 godzin. Może powodować bradykardię.
Metoprolol o standardowym uwalnianiu
25-100 mg 2 razy na dzień
Podobnie jak wyżej, lecz zwykle mniejsze nasilenie Metoprolol o
przedłużonym uwalnianiu
50-100mg 1 na dzień (maksymalnie 200mg 1 dziennie)
Podobnie jak wyżej, lecz zwykle mniejsze nasilenie Dihydralazyna 75-
200mg/dobę 2 3-4
dawkach podzielonych
Wyjątkowo stosowana w nadciśnieniu często, gdy można w połączeniu z diuretykim i betablokerem
Tachykardia, zaburzenia krążenia mózgowego, zwężenie zastawki mitralnej, tętniak aorty, kardiomiopatia przerostowa, choroba niedokrwienna serca,
uszkodzenie wątroby i nerek, porfiria
Brak na rynku aptecznym
Amlodypina 2,5-10 mg raz dziennie
Zwężenie drogi odpływu z lewej komory
Nifedypina o predłużonym uwalnianiu i labetalol
Brak na polskim rynku nifedypiny o przedłużonym uwalnianiu i brak
labetalolu na rynku aptecznym
