Przegląd doniesień naukowych dla kortykosteroidów stosowanych w COVID-19
Opracowanie analityczne AOTMiT
Wersja 1.2 10.06.2021 r.
Agencja Oceny Technologii Medycznych i Taryfikacji
Wydział Świadczeń Opieki Zdrowotnej
HISTORIA ZMIAN DOKUMENTU
WERSJA 1.0 (6.08.2020)
-
WERSJA 1.1 (03.11.2020)
❖ Dokument został uzupełniony o analizę badań odnalezionych w ramach przeglądu aktualizacyjnego (data wyszukiwania: 20.10.2020) tj.:
• 20 badań pierwotnych:
o 5 RCTs - Metcovid (Jeronimo 2020), CoDEX (Tomazini 2020), CAPE COVID (Dequin 2020), REMAP-CAP, Edalatifard 2020
o 15 badań obserwacyjnych: Hu 2020, Liu 2020, Bartoletti 2020, Keller 2020, Li 2020b, Ma 2020, Ruiz-Irastorza 2020, Yang 2020, CHIC (Ramiro 2020), Wei 2020, Rubio - Rivas 2020, SAM-COVID-19 (Rodríguez-Bano 2020), Narain 2020 oraz Wu 2020 (odnaleziono publikację typu Accepted manuscript;
dotychczas dostępna była publikacja typu pre-print)
• 5 badań wtórnych: WHO REACT 2020, Sarkar 2020, Pei 2020, Hasan 2020, Tlayjeh 2020;
❖ Dodany został opis zaleceń WHO w zakresie stosowania glikokortykosteroidów w COVID- 19 (2.09.2020);
❖ Tabela 4 została uzupełniona o dawkowanie glikokortykosteroidów oraz czas leczenia;
❖ Dodana została Tabela 6, w której zestawiono wyniki RCTs w zakresie śmiertelności, z uwzględnieniem kluczowych informacji dotyczących metodyki badań (w tym dawki GKS);
❖ Dokument został uzupełniony o diagram opisujący proces selekcji doniesień, zgodnie z zaleceniami PRISMA oraz o tabelaryczne zestawienie badań włączonych i wykluczonych wraz z przyczyną wykluczenia.
WERSJA 1.2 (10.06.2021)
❖ Dokument został uzupełniony o analizę badań odnalezionych w ramach przeglądu aktualizacyjnego (data wyszukiwania: 21.05.2021) tj.:
• 6 badań pierwotnych:
o z czego 2 RCTs stanowiące aktualizacje publikacji uwzględnionych w ramach przeglądu wersji 1.0 – Horby 2021 (RECOVERY; aktualizacja Horby 2020 – preliminary results) oraz Corral-Gudino 2021 (aktualizacja Corral 2020 – publikacja dostępna uprzednio jedynie w formie pre-print);
o 4 RCTs – Jamaati 2021, Ranjbar 2021, Rashad 2021, Tang 2021.
KLUCZOWE INFORMACJE
➢ Wyniki badania RECOVERY wskazują, że zastosowanie deksametazonu (6 mg i.v. lub p.o.
przez 10 dni) zmniejsza ryzyko zgonu u pacjentów poddanych mechanicznej wentylacji oraz poddanych tlenoterapii. Autorzy badania RECOVERY wskazują, że efekty terapeutyczne obserwuje się w szczególności u pacjentów z objawami występującymi dłużej niż 7 dni;
➢ W badaniu RECOVERY nie odnotowano korzyści zdrowotnych ze stosowania deksametazonu w populacji pacjentów niewymagających wspomagania oddechowego (brak istotnych statystycznie różnic). Autorzy badania podkreślają, że nie można wykluczyć, że zastosowanie deksametazonu w tej populacji pacjentów może zwiększać ryzyko niekorzystnego przebiegu COVID-19;
➢ Wyniki badania CoDEX (Tomazini 2020) wskazują na istotne statystycznie różnice na korzyść deksametazonu (20 mg/d i.v. przez 5 dni, następnie 10 mg/d i.v. przez 5 dni) w odniesieniu do liczby dni bez wentylacji mechanicznej. Nie stwierdzono istotnych różnic w odniesieniu do 28- dniowej śmiertelności i pozostałych analizowanych punktów końcowych;
➢ Wyniki badania Jamaati 2021 (niska wiarygodność badania: mała wielkość próby, brak zaślepienia, różnice w charakterystyce wyjściowej pacjentów, wstrzymanie badania z powodu braku zmiennej odpowiedzi klinicznej) nie wskazują na korzyści z zastosowania deksametazonu (20 mg/d i.v. przez 5 dni, następnie 10 mg/d i.v. przez 5 dni) w zakresie śmiertelności, konieczności inwazyjnej wentylacji mechanicznej, ani konieczności nieinwazyjnej wentylacji mechanicznej. Natomiast stosowanie deksametazonu może wiązać się z wydłużeniem czasu pobytu w szpitalu.
➢ Wyniki eksperymentalnych badań z randomizacją (Edalatifard 2020, Corral-Gudino 2021), wskazują na możliwość uzyskania korzyści zdrowotnych ze stosowania metyloprednizonu (Edalatifard 2020 – 250 mg/d i.v. przez 3 dni u pacjentów z ciężkim COVID-19; Corral-Gudino 2021 - 40mg/12h i.v. przez 3 dni, następnie 20 mg/12h i.v. przez 3 dni u pacjentów z umiarkowanym/ciężkim COVID-19) względem leczenia standardowego. Wyniki badania Metcovid (Jeronimo 2020) nie potwierdzają natomiast skuteczności metyloprednizolonu (0,5 mg/kg 2xd i.v. przez 5 dni) zastosowanego w populacji ogólnej hospitalizowanych pacjentów z podejrzeniem COVID-19 na podstawie obrazu klinicznego i/lub radiologicznego. Natomiast analiza post hoc wykazała istotną statystycznie redukcję ryzyka 28-dniowej śmiertelności w grupie MTP w porównaniu do grupy placebo w podgrupie pacjentów w wieku >60 lat.
➢ Wyniki badania Tang 2021 (niska wiarygodność badania: mała wielkość próby, populacja azjatycka, krótki okres obserwacji, pojedyncze zaślepienie, otrzymywanie innych terapii oprócz MTP) nie wykazują również korzyści płynących ze stosowania metyloprednizolonu (1 mg/kg/d
i.v. przez 7 dni)względem placebo (ze standardową opieką) w populacji hospitalizowanych pacjentów z potwierdzonym SARS-CoV-2. Natomiast w ramach badania Ranjbar 2021 wykazano korzyści w postaci istotnie krótszego czasu hospitalizacji oraz istotnie niższego odsetka pacjentów wymagających wentylacji lub przeniesienia na OIT w grupie metyloprednizolonu (2 mg/kg/dzień i.v. przez 5 dni, następnie zmniejszenie dawki do połowy przez 5 dni) względem deksametazonu (6mg/kg/d i.v. przez 10 dni); stosowanych z terapia standardową.
➢ Wyniki zidentyfikowanych badań eksperymentalnych (CAPE COVID, REMAP-CAP) nie
potwierdzają korzyści zdrowotnych związanych ze stosowaniem hydrokortyzonu u pacjentów
z COVID-19.
STRESZCZENIE
Celem opracowania jest ocena skuteczności i profilu bezpieczeństwa glikokortykosteroidów (GKS) systemowych u pacjentów z COVID-19 (ocena w zakresie ryzyka zgonu oraz innych punktów końcowych, analizowanych w badaniach pierwotnych, zidentyfikowanych w ramach przeprowadzonego przeglądu systematycznego, wraz z oceną istotności wyniku oraz poziomu wiarygodności dowodów naukowych).
W niniejszym dokumencie zestawiono wyniki badań pierwotnych i wtórnych dotyczących stosowania glikokortykosteroidów w leczeniu COVID-19, odnalezionych w ramach przeprowadzonego przeglądu systematycznego doniesień naukowych (data wyszukiwania 27-28.07.2020 r.) oraz jego aktualizacji (wersja 1.1: data wyszukiwania – 20.10.2020; wersja 1.2: data wyszukiwania – 21.05.2021).
Predefiniowane kryteria włączenia do przeglądu spełniło łącznie 51 badań – 42 badania pierwotne (w tym 2 badania, odnalezione w ramach przeglądu aktualizacyjnego wersji 1.2, stanowiące aktualizację badań włączonych do przeglądu wersji 1.0) oraz 9 badań wtórnych. W ramach badań pierwotnych zidentyfikowano 13 badań eksperymentalnych (w tym 2 stanowiące aktualizacje badań włączonych do przeglądu wersji 1.0), 1 quasi eksperymentalne oraz 28 badań obserwacyjnych.
BADANIA EKSPERYMENTALNE
Deksametazon (DEX)
W ramach badania RECOVERY (randomizowana, wieloośrodkowa, otwarta próba kliniczna) porównano skuteczność deksametazonu w dawce 6 mg/dobę względem leczenia standardowego (ang. standard of
care, SoC).Wyniki badania wskazują, że zastosowanie deksametazonu zmniejsza ryzyko zgonu (ocena w ciągu 28 dni od randomizacji) u pacjentów poddanych mechanicznej wentylacji oraz u pacjentów poddanych tlenoterapii odpowiednio o 36% (RR=0,64 (95%CI: 0,51; 0,81), NNT=8) i 18% (RR=0,82 (95%CI: 0,72; 0,94), NNT=25). Odnotowano również znamienne statystycznie różnice na korzyść DEX w zakresie prawdopodobieństwa wypisu pacjenta ze szpitala ciągu 28 dni. Autorzy badania RECOVERY wskazują, że efekty terapeutyczne obserwuje się w szczególności u pacjentów z objawami występującymi dłużej niż 7 dni. Nie odnotowano natomiast istotnych korzyści ze stosowania deksametazonu w populacji pacjentów niewymagających wspomagania oddechowego. Autorzy badania podkreślają, że nie można wykluczyć, że zastosowanie deksametazonu w tej populacji pacjentów może zwiększać ryzyko niekorzystnego przebiegu COVID-19.
W ramach badaniu CoDEX (Tomazini 2020) porównano skuteczność wyższej dawki deksametazonu (dawka 20 mg/d i.v. przez 5 dni, następnie 10 mg/d przez kolejne 5 dni) w skojarzeniu z leczeniem standardowym względem leczenia standardowego u pacjentów z umiarkowaną bądź ciężką postacią ARDS. Zaobserwowano istotne statystycznie różnice na korzyść DEX+SoC względem SoC w odniesieniu do liczby dni bez wentylacji mechanicznej (średnia 6,6 vs 4 dni). Nie stwierdzono natomiast istotnych różnic pomiędzy grupami w odniesieniu do 28-dniowej śmiertelności, liczby dni poza oddziałem intensywnej opieki medycznej, czasem trwania wentylacji mechanicznej oraz liczbą punktów wg 6-stopniowej skali w 15. dniu obserwacji.
W badaniu Jamaati 2021 oceniono skuteczność stosowania deksametazonu (i.v. w dawce 20 mg/dobę w ciągu pierwszych 5 dni, następnie 10 mg/dobę od 6 do 10 dnia) w porównaniu z brakiem deksametazonu u pacjentów z COVID-19, u których rozwinął się łagodny do umiarkowanego ARDS.
Nie wykazano istotnych różnic w zakresie śmiertelności, konieczności inwazyjnej wentylacji mechanicznej, ani konieczności nieinwazyjnej wentylacji mechanicznej. Wykazano natomiast, że stosowanie deksametazonu wiąże się ze znamiennym wydłużeniem pobytu w szpitalu oraz wydłużeniem pobytu na oddziale intensywnej terapii.
W ramach badania Rashad 2021 porównywano skuteczność tocilizumabu (TOC; 4 mg/kg/dawkę przez
2 dni) z deksametazonem (4 mg/kg/dobę przez 3 dni, następnie 8 mg/dobę przez 10 dni), stosowanych
z leczeniem standardowym, u pacjentów przebywających na oddziale intensywnej terapii (OIT) z
ciężkim/krytycznym COVID-19. Autorzy badania wskazują na istotnie niższy odsetek zgonów (p=0,05
1) w ramieniu DEX+SOC względem TOC+SOC w ciągu 14 dni obserwacji, jednak w ramach analizy wykluczono pacjentów, którzy zmarli w ciągu 3 dni od rozpoczęcia badania, co może stanowić istotne ograniczenie analizy.
Metyloprednizolon (MTP)
W ramach RCT Metcovid (Jeronimo 2020) oceniono efektywność kliniczną metyloprednizolonu (MTP) w COVID-19. Do badania włączono 416 hospitalizowanych pacjentów z podejrzeniem COVID-19 na podstawie obrazu klinicznego i/lub radiologicznego. Nie zaobserwowano istotnych różnic pomiędzy grupami w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego, tj. 28-dniowej śmiertelności, jak i żadnego z drugorzędowych punktów końcowych, w tym również analizy w podgrupach. W ramach analizy post hoc w podgrupie pacjentów w wieku >60 lat wykazano istotną statystycznie redukcję ryzyka 28-dniowej śmiertelności w grupie MTP w porównaniu do grupy placebo.
Z kolei wyniki badania Edalatifard 2020, w którym uczestniczyło 62 pacjentów (34 pacjentów w grupie MTP vs 28 osób w grupie SoC bez MTP), wskazują na istotne statystycznie różnice w zakresie skrócenia czasu do wystąpienia zdarzenia tj. wypisu ze szpitala lub zgonu (11,6 vs 17,6 dni), czasu do poprawy (11,8 vs 16,4 dni) oraz czasu przeżycia.
Wyniki próby klinicznej Corral-Gudino 2021 (35 w grupie MTP, 29 w grupie SoC) wskazują na istotną statystycznie korzyść ze stosowania MTP względem SoC w zakresie złożonego punktu końcowego – wewnątrzszpitalny zgon z dowolnego powodu, pogorszenie stanu zdrowia skutkujące przeniesieniem na OIOM, pogorszenie wydolności oddechowej skutkujące koniecznością wdrożenia wentylacji inwazyjnej jedynie w ramach analizy per-protocol skorygowanej o wiek pacjenta – redukcja ryzyka o 58% (RR=0,42; 95%CI: 0,203; 0,89)
2.
W badaniu Tang 2021 porównującym metyloprednizolon (MTP) oraz placebo, stosowanych równocześnie z terapią standardową (SOC), nie zaobserwowano istotnych statystycznie różnic pogorszenia stanu klinicznego w ciągu 14 dni od randomizacji (I-rzędowy punkt końcowy), jak również w zakresie: wyleczenia klinicznego, czasu do wyleczenia klinicznego, liczby pacjentów przyjętych na OIT oraz długości hospitalizacji. Wskazano natomiast na znamiennie dłuższy czas do usunięcia wirusa w grupie metyloprednizolonu (11 dni vs 8 dni).
W ramach RCT Ranjbar 2021, oceniano skuteczność terapii metyloprednizolonem (MTP) w porównaniu z deksametazonem (DEX), stosowanych wraz z terapią standardową, wśród hospitalizowanych pacjentów z potwierdzonym COVID-19. W badaniu wykazano korzyści w postaci istotnie krótszego czasu hospitalizacji oraz istotnie niższego odsetka pacjentów wymagających wentylacji lub przeniesienia na OIT w grupie metyloprednizolonu względem deksametazonu.
Hydrokortyzon
Wyniki RCT CAPE COVID (Dequin 2020) dla porównania efektywności klinicznej hydrokortyzonu względem SoC u pacjentów z COVID-19 w stanie krytycznym z ostrą niewydolnością oddechową wskazują na brak istotnych statystycznie różnic pomiędzy ramionami badania zarówno w zakresie pierwszorzędowego punktu końcowego (niepowodzenie leczenia), jak i drugorzędowych punktów końcowych. Podobnie, w ramach próby REMAP-CAP (RCT, wieloośrodkowe, otwarte, adaptive platform trial) nie odnotowano korzyści zdrowotnych ze stosowania hydrokortyzonu w zakresie czasu bez wspomagania narządowego na OIOM w ciągu 21 dni, jak również wewnątrzszpitalnej śmiertelności (brak znamiennych statystycznie różnic). Należy jednak zaznaczyć, że badanie zostało przedwcześnie zakończone – nie zrekrutowano wymaganej protokołem liczby pacjentów w celu wykazania znamiennych różnic pomiędzy ramionami badania (brak statystycznej mocy wnioskowania).
BADANIA OBSERWACYJNE
W ramach przeglądu w wersji 1.0 oraz 1.1. zidentyfikowano 8 badań obserwacyjnych, w których stosowano: metyloprednizolon, a w 2 metyloprednizolon jako terapię dodaną do tocilizumabu (Sanz
1Wg obliczeń własnych Agencji korzyść nie jest istotna statystycznie – RR=1,32 (95%CI: 0,98; 1,80).
2Wg obliczeń własnych Agencji korzyść nie jest istotna statystycznie – RR=0,60 (95%CI: 0,31; 1,16).
Herrero 2020, Ramiro 2020). Istotne statystycznie różnice na korzyść MTP względem SoC odnotowano dla:
• częstości występowania zgonów – Fadel 2020, Wu 2020a oraz Yang 2020 (populacja <65 r. ż.);
• konieczności wdrożenia wentylacji mechanicznej – Fadel 2020;
• średniej długości pobytu w szpitalu (8 vs 5 dni) – Fadel 2020;
• przeniesienia pacjenta na oddział intensywnej terapii z oddziału ogólnego – Fadel 2020;
• progresji choroby w populacji pacjentów <65 roku życia (Yang 2020);
• złożonego punktu końcowego – przeniesienia pacjenta na oddział intensywnej terapii z oddziału ogólnego, pogorszenia niewydolności oddechowej wymagającej wentylacji mechanicznej lub zgonu w szpitalu z jakiejkolwiek przyczyny – Fadel 2020.
Wzrost ryzyka zgonu w wyniku zastosowania MTP odnotowano natomiast w badaniu Wei 2020 w populacji pacjentów ≥60 r.ż., natomiast w badaniu Wang 2020 odnotowano wzrost ryzyka przyjęcia pacjenta na oddział intensywnej terapii lub zgonu. Należy jednak zaznaczyć, że wyniki badania Wang 2020 należy interpretować z uwzględnieniem jego ograniczeń, przede wszystkim w zakresie istotnej statystycznie heterogeniczności w charakterystyce wyjściowej pacjentów porównywanych grup, świadczącej o cięższej postaci choroby w grupie pacjentów stosujących MTP – spośród wszystkich 55 pacjentów w stanie ciężkim 42 otrzymywało kortykosteroidy.
W badaniu Sanz Herrero 2020, w którym MTP stosowano jako terapię dodaną do tocilizumabu odnotowano istotne statystycznie zmniejszenie ryzyka zgonu w grupie pacjentów stosujących MTP względem pacjentów w grupie kontrolnej, przy istotnie statystycznych różnicach w zakresie wydłużenia czasu hospitalizacji w ramieniu z MTP. Z kolei w badaniu Ramiro 2020 odnotowano istotne statystycznie różnice na korzyść ramienia MTP + tocilizumab w zakresie śmiertelności wewnątrzszpitalnej, poprawy
≥2 pkt / wypisu oraz ryzyka wentylacji mechanicznej. Podobne wyniku w zakresie śmiertelności zaobserwowano w badaniu Rubio-Rivas 2020, w którym GKS również zastosowano jako terapię dodaną do tocilizumabu (porównanie względem TOC bez GKS) – istotna statystycznie redukcja ryzyka zgonu.
W pozostałych włączonych do przeglądu badaniach obserwacyjnych, przedstawiających wyniki dla glikokortykosteridów bez analizy dla konkretnego leku (w badaniach stosowano metyloprednizolon, deksametazon, prednizolon lub hydrokortyzon, w określonych, ekwiwalentnych dawkach), wyniki w zakresie redukcji ryzyka zgonu dla porównania skuteczności GKS względem SoC w COVID-19 są niejednoznaczne – istotne statystycznie różnice na korzyść GKS względem braku GKS/SoC odnotowano dla redukcji ryzyka zgonów szpitalnych (Fernandez-Cruz 2020, Narain 2020), redukcji ryzyka zgonów ogółem (Fernandez-Cruz 2020, Bani-Sadr 2020), ryzyka zgonu w subpopulacji pacjentów ze wskaźnikiem PaO2/FiO2 <300 mmHg w momencie przyjęcia do szpitala (Bartoletti 2020) oraz redukcji ryzyka zgonu lub wentylacji mechanicznej (Keller 2020 – subpopulacja z CRP ≥20 mg/dl).
Wzrost ryzyka zgonu w grupie pacjentów leczonych GKS odnotowano natomiast w badaniach Wu 2020b i Zhou 2020, a w badaniu Li 2020 odnotowano wzrost ryzyka zgonu w trakcie hospitalizacji w grupie pacjentów stosujących wysokie dawki GKS. Wzrost ryzyka zgonu lub wentylacji mechanicznej zaobserwowano w badaniu Keller 2020 w subpopulacji pacjentów z CRP <10 mg/dl.
W odniesieniu do pozostałych punktów końcowych istotne statystycznie różnice na korzyść GKS względem braku GKS odnotowano w zakresie przeniesienia pacjenta na OIOM z oddziału ogólnego (Albani 2020, Majmundar 2020), konieczności intubacji pacjenta (Majmundar 2020) czy wypisu pacjenta ze szpitala (Feng 2020, Majmundar 2020). Istotne statystycznie różnice na korzyść grupy kontrolnej odnotowano natomiast dla czasu trwania gorączki (Li 2020b) oraz czasu do ujemnego wyniku RT-PCR (Li 2020b, Ma 2020). Należy również wskazać, że zaobserwowany w kilku badaniach istotny statystycznie dłuższy czas hospitalizacji u pacjentów stosujących GKS może mieć związek z tendencją w kierunku częstszego stosowania GKS u pacjentów z cięższym przebiegu COVID-19 – brak danych umożliwiających porównanie charakterystyk wyjściowych pacjentów z grupy badanej i kontrolnej.
Wyniki badania Narain 2020, w którym porównywano wiele różnych kombinacji dla interwencji,
wskazują, że stosowanie GKS w skojarzeniu z tocilizumabem wiązało się z istotnymi statystycznie
różnicami w zakresie redukcji śmiertelności wewnątrzszpitalnej w porównaniu do GKS stosowanych w skojarzeniu z anakinrą.
Odnalezione badania wtórne w ramach przeglądu w wersji 1.0 oraz 1.1. stanowią analizę wyników badań
z randomizacją (WHO REACT 2020), RCTs oraz badań niższej jakości (Singh 2020, Sarkar 2020, Tlayjeh
2020) lub wyłącznie badań niższej jakości (Gangopadhyay 2020, Lu 2020, Ye 2020, Hasan 2020, Pei
2020). Wnioski z prac nie są spójne.
1. CEL
Celem opracowania jest ocena skuteczności i profilu bezpieczeństwa glikokortykosteroidów (systemowych) u pacjentów z COVID-19 (ocena w zakresie ryzyka zgonu oraz innych punktów końcowych, analizowanych w badaniach pierwotnych zidentyfikowanych w ramach przeprowadzonego przeglądu systematycznego, wraz z oceną istotności wyniku oraz poziomu wiarygodności dowodów naukowych).
2. METODYKA
W niniejszym dokumencie zestawiono wyniki badań pierwotnych oraz wtórnych zidentyfikowanych w ramach przeglądu systematycznego doniesień naukowych dla kortykosteroidów stosowanych w COVID-19.
Przeprowadzono systematyczny przegląd baz informacji medycznej – PubMed przez Medline oraz EMBASE (przeszukanie baz na rzecz wersji 1.0 Zaleceń w Covid-19 21.04.2020 r.; przeszukania na rzecz przeglądu: 27-28.07.2020 r.). W celu odnalezienia doniesień jeszcze nieopublikowanych w ww.
bazach, przeprowadzono również przegląd bazy publikacji typu pre-print - www.medrxiv.org, zawężając wyszukiwanie do okresu 01.07-28.07.2020 r. W analizie wykorzystano również zasoby bazy COVID-19 (www.covid19.aotm.gov.pl).
Wyszukiwanie aktualizacyjne na rzecz wersji 1.1 przeglądu, z uwzględnieniem baz informacji medycznej – PubMed przez Medline oraz EMBASE, przeprowadzono w dniu 20.10.2020 r.
Wyszukiwanie aktualizacyjne na rzecz wersji 1.2 przeglądu, z uwzględnieniem baz informacji medycznej – PubMed przez Medline oraz EMBASE, przeprowadzono w dniu 21.05.2021 r.
Wykorzystano również zasoby bazy COVID-19. Do analizy włączano badania z randomizacją, opublikowane po dacie wcześniejszego przeglądu doniesień dla glikokortykosteroidów – wersja 1.1 (20.10.2021 r.). W celu odnalezienia badań nieopublikowanych, przeprowadzono przeszukiwanie na bazy publikacji typu pre-print - www.medrxiv.org.
Proces selekcji doniesień z podaniem przyczyn wykluczenia w kolejnych etapach selekcji, przedstawiono w postaci diagramu zgodnego z zaleceniami PRISMA
1(Rysunek 3, Rysunek 4, Rysunek 5).
W aneksie dokumentu zamieszczono strategię wyszukiwania wykorzystywaną na rzecz przeglądu ( Tabela 50).
Szczegółowe kryteria włączenia badań pierwotnych i wtórnych do przeglądu zestawiono w poniższej tabeli.
Tabela 1. Kryteria włączenia badań pierwotnych i wtórnych do przeglądu Kryteria włączenia w PICO
Populacja Pacjenci z COVID-19 (populacja ogólna lub subpopulacja pacjentów) Interwencja wersja 1.0 oraz 1.1
• Glikokortykosteroidy wersja 1.2
• Glikokortykosteroidy systemowe
Komparator Nie zdefiniowano*
Punkt końcowy Nie zdefiniowano – wszystkie punkty końcowe dla oceny skuteczności i profilu bezpieczeństwa
Rodzaj włączanych
badań
wersja 1.0 oraz 1.1
• Badania eksperymentalne z grupą kontrolną lub badania eksperymentalne jednoramienne;
• Badania obserwacyjne z grupą kontrolną: prospektywne lub retrospektywne (badania retrospektywne z udziałem minimum 50 osób, w grupie interwencji);
• Badania obserwacyjne opisowe (case studies, case series) w przypadku braku dowodów naukowych o wyższym poziomie wiarygodności;
• Rejestry obejmujące >1000 pacjentów;
• Przeglądy systematyczne z metaanalizą (kwalifikacja najbardziej aktualnych opracowań wtórnych obejmujących największą liczbę, wykluczenie prac do których włączono badania pierwotne włączone do wcześniej opublikowanych prac).
Wykluczono przeglądy systematyczne bez metaanalizy w przypadku gdy obejmowały badania pierwotne włączone do niniejszego przeglądu.
wersja 1.2
• Badania z randomizacją.
* inne postępowanie terapeutyczne / zachowawcze / opieka standardowa
We współpracy z Komitetem Sterującym nadzorującym prace nad Zaleceniami w COVID-19 zaproponowano poziomy doniesień naukowych w celu określenia stopnia wiarygodności uzyskanych wyników (Tabela 3). Zastosowano również gradację wyniku badania klinicznego przy uwzględnieniu rodzaju analizowanego punktu końcowego (klinicznie istotny / zastępczy punkt końcowy) oraz wielkości efektu (wykazanie różnic istotnych statystycznie na korzyść ramienia badanego lub kontrolnego) (Tabela 2).
Tabela 2. Istotność wyniku badania pierwotnego
IS różnice na korzyść interwencji – istotny klinicznie punkt końcowy IS różnice na korzyść interwencji – zastępczy punkt końcowy Brak IS różnic pomiędzy ramionami badania
IS różnice na korzyść ramienia kontrolnego – zastępczy punkt końcowy IS różnice na korzyść ramienia kontrolnego – istotny klinicznie punkt końcowy
Tabela 3. Poziomy dowodów naukowych3
Poziom Opis
A
• Wyniki >1 poprawnie zaprojektowanych RCT, wysoka wiarygodność wyników (reprezentatywność próby, ITT, zaślepienie, właściwa metoda randomizacji);
• Metaanaliza poprawnie zaprojektowanych RCTs;
• Wyniki ≥1 RCT uzupełnione danymi z wysokiej jakości rejestrów;
B • Poprawnie zaprojektowane RCT, wysoka wiarygodność wyników (reprezentatywność próby, ITT, zaślepienie, właściwa metoda randomizacji)
C
• RCT z nielicznymi (≤2) ograniczeniami metodycznymi (brak zaślepienia, mała liczebność próby, ograniczenia metody randomizacyjnej, zmodyfikowana analiza wyników (mITT))
D
• Poprawnie zaprojektowana kontrolowana próba kliniczna bez randomizacji,
• Poprawnie zaprojektowanie prospektywne badanie kohortowe,
• Poprawnie zaprojektowany rejestr,
• Metaanaliza wyżej wymienionych badań pierwotnych.
E
• Randomizowane lub nierandomizowane próby kliniczne z licznymi (>2) ograniczeniami metodycznymi (brak zaślepienia, mała liczebność próby, niewłaściwa metoda
randomizacyjna, brak ITT),
• Badania obserwacyjne prospektywne z licznymi ograniczeniami metodycznymi, retrospektywne badania z grupą kontrolną
F • Badania eksperymentalne bez grupy kontrolnej, badania obserwacyjne opisowe (serie przypadków)
G • Opis przypadku
3Prezentacja przyjętych poziomów wiarygodności na podstawie podejścia ACC/AHA (2019 ACC/AHA Guideline on the Primary Prevention of Cardiovascular Disease: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines, dostęp online: https://www.ahajournals.org/doi/full/10.1161/CIR.0000000000000678)
3. WYNIKI PRZEGLĄDU
W ramach przeprowadzonego przeglądu (wersja 1.0) odnaleziono następujące doniesienia naukowe dla efektywności klinicznej glikokortykosteroidów w COVID-19:
• 16 badań pierwotnych:
o 2 RCTs – RECOVERY (Horby 2020)
2,oraz Corral 2020
3, o 1 badanie quasi-eksperymentalne - Fadel 2020
4,
o 13 badań retrospektywnych (Wang 2020
5, Wu 2020a
6, Wu 2020b
7, Fernandez-Cruz 2020
8, Albani 2020
9, Bani-Sadr 2020
10, Feng 2020
11, Shang 2020
12, Lu 2020
13, Majmundar 2020
14, Li 2020a
15, Zhou 2020
16, Sanz Herrero 2020
17).
Odnaleziono również opracowania wtórne – przeglądy systematyczne z metaanalizą (Gangopadhyay 2020
18, Lu 2020
19, Ye 2020
20) i bez metaanalizy (Singh 2020
21). Należy przy tym zaznaczyć, że nie wszystkie badania pierwotne włączone do odnalezionych przeglądów systematycznych spełniają kryteria włączenia do przeglądu systematycznego przeprowadzonego przez AOTMiT.
W ramach przeprowadzonego przeglądu aktualizacyjnego (wersja 1.1) odnaleziono:
• 20 badań pierwotnych:
o 5 RCTs - Metcovid (Jeronimo 2020)
22, CoDEX (Tomazini 2020)
23, CAPE COVID (Dequin 2020)
24, REMAP-CAP
25, Edalatifard 2020
26,
o 15 badań obserwacyjnych: Hu 2020
27, Liu 2020
28, Bartoletti 2020
29, Keller 2020
30, Li 2020b
31, Ma 2020
32, Ruiz-Irastorza 2020
33, Yang 2020
34, CHIC (Ramiro 2020)
35, Wei 2020
36, Rubio - Rivas 2020
37, SAM-COVID-19 (Rodríguez-Bano 2020)
38, Narain 2020
39oraz Wu 2020
40(odnaleziono publikację typu Accepted manuscript; dotychczas dostępna była publikacja typu pre-print [7]);
• oraz 5 badań wtórnych: WHO REACT 2020
41, Sarkar 2020, Pei 2020
42, Hasan 2020
43, Tlayjeh 2020
44.
Ponadto, w ramach wyszukiwania niesystematycznego odnaleziono dokument WHO
45, stanowiący zbiór zaleceń w zakresie stosowania glikokortykosteroidów w leczeniu pacjentów z COVID-19.
W ramach przeprowadzonego przeglądu aktualizacyjnego (wersja 1.2) odnaleziono:
• łącznie 6 RCTs:
o z czego 2 RCTs stanowią aktualizacje publikacji uwzględnionych w ramach przeglądu wersji 1.0 – Horby 2021
46(RECOVERY; aktualizacja Horby 2020 –
preliminary results) oraz Corral-Gudino 202147(aktualizacja Corral 2020 – publikacja dostępna uprzednio jedynie w formie pre-print);
o 4 RCT – Jamaati 2021
48, Ranjbar 2021
49, Rashad 2021
50, Tang 2021
51. 3.1. Badania pierwotne
W Tabela 4 zestawiono badania pierwotne odnalezione w ramach systematycznego przeglądu baz
informacji medycznej (data ostatniego przeszukiwania: 21.05.2021). Opisy metodyki i wyników badań
przedstawiają tabele zamieszczone w aneksie dokumentu.
Tabela 4. Zestawienie zidentyfikowanych badań pierwotnych dla skuteczności i profilu bezpieczeństwa glikokortykosteroidów w COVID-19
Lp. Badanie Ramię badane Ramię
kontrolne Rodzaje analizowanych punktów końcowych Poziom wiarygodności
Interwencja Dawka Czas leczenia
1. Horby 2020
(RECOVERY) DEX
6 mg 1x1 (p.o. lub i.v.) 10 dni (Mediana 7 dni (IQR
3-10))
SoC Zgon, wypis ze szpitala, konieczność wentylacji
mechanicznej C
2. Corral 2020 \ MTP 40mg i.v. co 12h/3 dni, następnie 20 mg co 12h/3 dni
SoC Zgon, przeniesienie na OIOM, konieczność
wentylacji mechanicznej E
3. Fadel 2020 MTP 0,5 - 1 mg/kg/ dobę podzielony na 2 dawki i.v
3 dni
SoC Zgon, długość hospitalizacji, przeniesienie na
OIOM, konieczność wentylacji mechanicznej E 4. Wang 2020 MTP 0,5 - 1 g dziennie i.v. przez 2-3 dni
lub 1 - 3 mg/kg m.c i.v. dziennie przez 3-10 dni SoC Zgon, przeniesienie na OIOM E
5. Wu 2020a MTP bd bd SoC Zgon E
6. Wu 2020b GKS (HDK / MTP / DEX)
MTP 1 mg lub DEX 0,1875 mg lub HDK i.v. 5 mg)
Mediana: 6 dni
(IQR:1-10) SoC
Śmiertelność wewntrzszpitalna w 28. dniu, długość hospitalizacji, progresja do stanu
krytycznego
E
7. Fernandez-
Cruz 2020 GKS
MTP 1 mg/kg/ dzień lub - GKS podawane (w tym MTP <250
mg/d, 250 mg / d lub 500 mg / d
bd
SoC Zgon w trakcie hospitalizacji E
8. Albani 2020 GKS
DEX 8 mg lub jego ekwiwalent w postaci HDK lub MTP (mediana równoważnej dawki DEX=10 mg/d)
bd
SoC Zgon, przyjęcie na OIOM E
9. Bani-Sadr
2020 GKS
MTP lub prednizon (ekwiwalent 1 mg/kg lub 0,5 mg/kg gdy dodatkowo
terapia p/wirusowa z RTV)
bd
SoC Wskaźnik zgonów, wskaźnik przyjęć i/lub zgonów
przed przyjęciem na OIOM E
10. Feng 2020 GKS
bd bd
SoC
Zgon, długość hospitalizacji, wypis ze szpitala, progresja choroby (konieczność wentylacji
mechanicznej lub zgon)
E
11. Shang 2020 GKS (MTP, prednizon, DEX)
bd bd
SoC Długość hospitalizacji E
12. Zhou 2020 GKS bd bd SoC Zgon / przeżycie pacjentów E
13. Lu 2020
GKS (leczenie adjuwantowe po
terapii przeciwwirusowej)
bd
(Ekwiwalent HDK- mediana 100-800 mg/d)
bd (Mediana (IQR): 8 (4-
12) dni) SoC Zgon E
14. Majmundar 2020
GKS (MTP, prednizon, HDK
lub DEX)
bd
(Mediana dawki 80 mg (IQR, 60-107) MTP lub jego ekwiwalentu)
bd (Mediana (IQR): 5 (4-
7) dni) SoC
Zgon, długość hospitalizacji, wypis ze szpitala, konieczność intubacji, przeniesienie na OIOM, złożony punkt: przeniesienie na OIOM, intubacja
lub zgon
E
15. Li 2020 GKS
Niska dawka (ld): max dawka <1 mg/kg/d prednizonu;
Wysoka dawka (hd): ≥1 mg/kg/d prednizonu)
bd (Mediana: 4 dni)
SoC Zgon w trakcie hospitalizacji E
Lp. Badanie Ramię badane Ramię
kontrolne Rodzaje analizowanych punktów końcowych Poziom wiarygodności
Interwencja Dawka Czas leczenia
(Średnia dawka skumulowana GKS - ekwiwalent 200 mg prednizonu) 16. Sanz Herrero
2020 MTP+TOC+ SoC MTP - 1 dawka 250 mg i.v./dzień, następnie 40 mg co 12 h przez 4 dni) + tocilizumab 400 mg jednorazowo
Tocilizumab + SoC
Zgon, długość hospitalizacji, przeniesienie na
OIOM, czas wydalania wirusa E
Aktualizacja Przeglądu – wersja 1.1
17.
CoDEX (Tomazini 2020)
DEX 20 mg/d i.v. (5 dni), następnie 10 mg/d
(5 dni) 10 dni SoC
Dni bez wentylacji mechanicznej, stan kliniczny wg 6-stopniowej skali, zgon, dni poza OIOM, czas trwania wentylacji mechanicznej, wynik w skali
SOFA, SAEs, infekcja wtórna
C
18.
MetCOVID (Jeronimo 2020)
MTP 0,5 mg/kg 2x1 5 dni PLB
Śmiertelność 28-, 14- oraz 7-dniowa, obecność wirusowego RNA w wymazie z nosa / nosogardła w 5. i 7. dobie, konieczność inwazyjnej wentylacji
mechanicznej, pacjenci z PaO2 / FiO2 <100
C
19. CAPE COVID
(Dequin 2020) HDK
Wlew i.v. x 8 lub 14 dni (w zależności od stanu pacjenta) (200 mg/d x 4 dni lub 7 dni); 100 mg/d x 2d lub 4 d; 50 mg/d x 2d lub
3d
PLB
Niepowodzenie leczenia, zgon, konieczność intubacji dotchawiczej, prone position, zastosowanie ECMO, wziewne podanie tlenku
azotu, infekcje wewnątrzszpitalne, SAEs
C
20. REMAP CAP HDK
50 mg i.v. co 6h (cykl 7-dniowy) lub 50 mg co 6h, gdy wstrząs jest klinicznie widoczny maksymalnie do 28.dnia (podanie w
zależności od wstrząsu)
SoC
Czas bez wspomagania narządowego (oddechowego lub krążeniowego), czas do zgonu,
czas pobytu na OIOM, czas pobytu w szpitalu, wynik w skali WHO, progresja do intubacji, ECMO
lub zgonu, SAEs
E
21. Edalatifard
2020 MTP 250 mg/dzień 3 dni SoC
Zgon, wyzdrowienie, czas do wystąpienia zdarzenia (tj. wypisu ze szpitala lub zgonu), czas
do poprawy, czas przeżycia, zdarzenia niepożądane
E
22. Hu 2020 GKS (MTP / prednizolon)
bd
(najczęstsza dawka równoważnika MTP – 0,75 mg/dobę)
bd
(mediana: 6 (4-8) dni) brak GKS Wyleczenia, zdarzenia niepożądane E
23. Liu 2020 GKS 80 mg/dzień MTP lub jego
odpowiednika
bd
(mediana: 5 (3-8) dni) brak GKS
Śmiertelność wewnątrzszpitalna, przyjęcie na OIOM, długość pobytu na OIOM, długość hospitalizacji, czas do negatywnego wyniku RT-
PCR
E
24. Bartoletti 2020 GKS 0,5 mg/kg równoważnika prednizolonu bd
(mediana: 4 (4-6) dni) brak GKS
Śmiertelność wewnątrzszpitalna, czas do zaprzestania tlenoterapii, czas do wentylacji
mechanicznej, nadkażenia bakteryjne
E
25. Keller 2020 GKS bd bd brak GKS Zgon, wentylacja mechaniczna E
26. Li 2020b GKS (MTP / prednizon)
Metyloprednizolon: 40 mg/d przez 5 dni, 13 pacjentów; 40 mg/d przez 3 dni, 17 pacjentów; 20 mg/d przez 5 dni, 9 pacjentów;
20 mg/d przez 3 dni, 11 pacjentów Prednizon: bd
brak GKS
Ciężki stan, zgon, czas trwania gorączki, ujemny wynik RT-PCR, długość pobytu w szpitalu, antybiotykoterapia, terapia przeciwgrzybicza
E
27. Ma 2020 GKS (MTP / prednizolon)
bd
(mediana dawki MTP – 56,6 mg) bd
(mediana – 5,0 dni) brak GKS Długość hospitalizacji, czas do ujemnego RT-
PCR, czas wydalania wirusa, zgon E
Lp. Badanie Ramię badane Ramię
kontrolne Rodzaje analizowanych punktów końcowych Poziom wiarygodności
Interwencja Dawka Czas leczenia
28. Ruiz-Irastorza 2020
MTP podawany pulsacyjnie w 2.
Tygodniu choroby
1 mg/kg/dzień przez kilka dni, następnie w dawce 250 mg/dzień przez 3 dni
MTP podawany
w innym czasie, niepulsacyj
ne podawane
GKS lub brak GKS
Zgon, zgon lub intubacja dotchawicza E
29. Yang 2020 MTP 50-80 mg/ dzień bd brak MTP Zgon, progresja choroby ze stanu ciężkiego do
stanu krytycznego E
30. Wei 2020 MTP 40-80 mg/ dzień 5-7 dni brak MTP Zgon E
31. CHIC (Ramiro
2020) MTP +/- TOC 250 mg MTP i.v. (dzień 1), 80 mg (dzień 2-5) brak GKS
Poprawa kliniczna, śmiertelność szpitalna, wentylacja mechaniczna, terapia tlenowa, czas
trwania wentylacji mechanicznej, długość hospitalizacji
E
32. Rubio - Rivas
2020 GKS + TOC od 0,5 mg/kg/dzień do 250 mg i.v. 3 x
dziennie bd TOC Śmiertelność wewnątrzszpitalna (z dowolnych
przyczyn) E
33.
SAM-COVID- 19 (Rodríguez- Bano 2020)
GKS bd brak GKS
Intubacja, zgon, infekcje bakteryjne, krwawienie z przewodu pokarmowego, wynik <3 w 7-stopniowej
skali
E
34. Narain 2020 GKS+/- TOC lub anakinra
bd bd SoC/ TOC/
anakinra Śmiertelność wewnątrzszpitalna E Aktualizacja Przeglądu – wersja 1.2
35. Horby 2021
(RECOVERY) DEX 6 mg 1x1 (p.o. lub i.v.) 10 dni
(mediana 6 dni) SoC
Zgon, konieczność wentylacji mechanicznej, konieczność wentylacji nieinwazyjnej, wypis ze
szpitala, konieczność terapii nerkozastępczej
C
36. Corral-Gudino
2021 MTP 40 mg i.v. co 12h/3 dni, następnie 20 mg co 12h/3 dni SoC
Zgon, przeniesienie na OIOM, konieczność wentylacji nieinwazyjnej, bezpieczeństwo –
hiperglikemia, zakażenia szpitalne
E
37. Jamaati 2021 DEX 20 mg/dzień i.v. w dniach 1-5, następnie 10 mg/dzień i.v. w
dniach 6-10 brak DEX
Zgon, konieczność wentylacji mechanicznej, konieczność wentylacji nieinwazyjnej, poprawa w TK, długość hospitalizacji, długość pobytu na OIT,
punktacja SOFA
E
38. Rashad 2021 DEX+SOC* 4 mg/kg/dobę przez 3 dni, następnie 8 mg/dobę przez 10 dni TOC+SOC* Zgon; analiza czynników ryzyka dla zgonu E 39. Ranjbar 2021 MTP+SOC 2 mg/kg/dzień przez 10 dni, zmniejszane do połowy dawki po 5
dniach DEX+SOC
Zgon, ocena statusu klinicznego, długość hospitalizacji, konieczność wentylacji lub
przeniesienie na OIT
E
40. Tang 2021 MTP+SOC 1 mg/kg m.c. dziennie przez 7 dni PLB+SOC
Śmiertelność wewnątrzszpitalna, pogorszenie stanu klinicznego, wyleczenie kliniczne, czas do wyleczenia klinicznego, przyjęcie na OIT, długość
hospitalizacji, czas do usunięcia wirusa z organizmu
E
Lp. Badanie Ramię badane Ramię
kontrolne Rodzaje analizowanych punktów końcowych Poziom wiarygodności
Interwencja Dawka Czas leczenia
Bd – brak danych; DEX – deksametazon; GKS – glikokortykosteroidy; HDK – hydrokortyzon; LPV/RTV – lopinawir/ritonawir; m.c. – masa ciała; MTP – metyloprednizolon; SoC – opieka standardowa (ang. Standard of Care); TOC – tocilizumab; OIOM – Oddział Intensywnej Opieki Medycznej; OIT – Oddział Intensywnej Terapii; SAEs – ciężkie zdarzenia niepożądane (ang. serious adverse events);
SOFA – skala niewydolności narządów związanej z sepsą (ang. sequential organ failure assessment score)
*Badanie zaprojektowane jako TOC+SOC w ramieniu interwencji, natomiast DEX+SOC w ramieniu kontrolnym; na potrzeby opisu badania ramiona przedstawiono odwrotnie.
3.1.1. Badania z randomizacją
3.1.1.1. Deksametazon vs opieka standardowa
3.1.1.1.1. Badanie RECOVERY
Badanie RECOVERY (Randomised Evaluation of COVid-19 thERapY) stanowi randomizowaną, otwartą (open-label) próbę kliniczną, przeprowadzoną w 176 ośrodkach na terenie Wielkiej Brytanii. Do badania włączono ponad 11 500 hospitalizowanych pacjentów, których przydzielono do następujących ramion badania – lopinawir/rytonawir, kortykosteroidy (w tym niska dawka deksametazonu), hydroksychlorochina, azytromycyna, tocilizumab oraz osocze ozdrowieńców.
Dnia 16 czerwca 2020 r. na stronie https://www.recoverytrial.net/ opublikowano pierwsze wyniki badania RECOVERY dla porównania skuteczności klinicznej deksametazonu w COVID-19
52, natomiast publikacja pełnotekstowa (Horby 2020), obejmująca wstępne wyniki badania (ang. preliminary results) ukazała się w czasopiśmie The New England Journal of Medicine 17 lipca 2020 roku. Finalne wyniki badania RECOVERY (Horby 2021) opublikowano 25 lutego 2021 roku.
Do ramienia deksametazonu, stosowanego raz dziennie po 6 mg i.v. lub p.o. przez 10 dni, włączono 2 104 pacjentów, natomiast do grupy kontrolnej (standardowa opieka – ang. Standard of care, SoC) włączono 4 321 pacjentów. W obydwu ramionach badania przyjmowano lopinawir/rytonawir (0,5% vs 0,5%), hydroksychlorochinę (1% vs 1%), azytromycynę (24% vs 25%), tocilizumab lub sarilumab (2%
vs 3%).
Opublikowane wyniki badania, stanowiącego największą dotychczas przeprowadzoną próbę kliniczną, oceniającą bezpieczeństwo i skuteczność stosowania deksametazonu względem standardowej opieki, wskazują na zasadność wdrożenia leczenia deksametazonem w populacji pacjentów wymagających wspomagania oddechowego. Dane potwierdzają korzyść kliniczną u pacjentów wymagających inwazyjnej wentylacji mechanicznej lub tlenoterapii.
Wyniki wskazują, że u pacjentów hospitalizowanych z powodu COVID-19 zastosowanie deksametazonu wiąże się z redukcją 28-dniowej śmiertelności (zgony: 22,9% vs 25,7%; RR=0,83;
95%CI: 0,75; 0,93; NNT=33). Autorzy badania wskazują, że ryzyko zgonu w okresie 28 dni zostało istotnie zredukowane u pacjentów, u których objawy trwały dłużej niż 7 dni.
Analiza w podgrupach pacjentów wskazuje, że najwyższą korzyść zdrowotną uzyskują pacjenci poddawani mechanicznej wentylacji (RR=0,64; 95%CI: 0,51; 0,81; NNT=8). Istotną statystycznie różnicę na korzyść ramienia deksametazonu odnotowano również u pacjentów wymagających tlenoterapii (RR=0,82; 95%CI: 0,72; 0,94; NNT=25). Nie odnotowano natomiast korzyści zdrowotnych ze stosowania deksametazonu w populacji pacjentów niewymagających wspomagania oddechowego (brak istotnych statystycznie różnic).
U pacjentów z grupy przyjmującej deksametazon zaobserwowano istotnie statystycznie wyższe prawdopodobieństwo wypisu w ciągu 28 dni (RR=1,10; 95%CI: 1,03; 1,17; NNT=27).
Ponadto wykazano istotne statystycznie korzyści w zakresie konieczności wentylacji mechanicznej (RR=0,79; 95%CI: ,64; 0,97; NNT=50) oraz skutecznego zaprzestania wentylacji inwazyjnej (RR=1,47 95%CI: 1,20; 1,78; NNT=10).
Interpretacja wyników powinna przebiegać z uwzględnieniem zidentyfikowanych ograniczeń.
Niepewność oszacowań wynika m.in. z modyfikacji protokołu badania w toku trwania próby klinicznej.
Opis metodyki i wyników badania zawiera Tabela 10.
3.1.1.1.2. Badanie CoDEX (Tomazini 2020)
Badanie CoDEX (Tomazini 2020) zostało zaprojektowane jako randomizowana, wieloośrodkowa,
otwarta próba kliniczna, której celem było porównanie skuteczności deksametazonu (dawka 20 mg/d
i.v. przez 5 dni, następnie 10 mg/d przez kolejne 5 dni) w skojarzeniu z leczeniem standardowym oraz
leczenia standardowego. Do badania zrandomizowano 299 pacjentów, z czego 151 – do ramienia DEX
a 148 – do ramienia SOC. Autorzy badania wskazują na równomierny rozkład pomiędzy grupami
badania w zakresie charakterystyk wyjściowych pacjentów, w tym stopnia ciężkości choroby oraz stosowanego leczenia w momencie randomizacji.
Jako pierwszorzędowy punkt końcowy oceniano średnią liczbę dni bez wentylacji mechanicznej.
Zaobserwowano istotne różnice na korzyść DEX względem SOC w odniesieniu do liczby dni bez wentylacji mechanicznej podczas 28-dniego okresu obserwacji (średnia 6,6 vs 4 dni, p<0,05). U pacjentów z ramienia DEX w 7. dniu odnotowano również istotnie niższą średnią liczbę punktów w skali SOFA w porównaniu do grupy kontrolnej (p<0,005).
Nie zaobserwowano istotnych różnic pomiędzy grupami w odniesieniu do 28-dniowej śmiertelności (z jakiejkolwiek przyczyny), liczby dni poza oddziałem intensywnej opieki medycznej, czasem trwania wentylacji mechanicznej oraz liczbą punktów wg 6-stopniowej skali w 15. dniu obserwacji.
Przeprowadzona analiza w podgrupach według wieku, PaO2:FiO2, SAPS III, czasu trwania objawów, pozycji pacjenta oraz stosowania wazopresorów w chwili randomizacji nie wykazała istotnych różnic pomiędzy grupami w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego ani 28-dniowej śmiertelności.
Analiza post hoc wykazała istotnie niższe skumulowane ryzyko zgonu lub wentylacji mechanicznej (stopień 5-6 w 6-stopniowej skali) w 15. dniu w grupie badanej w porównaniu z grupą kontrolną – (67,5%
vs 80,4%; OR=0,46 (95% CI: 0,26; 0,81), p=0,01).
Autorzy badania wskazują na przewagę DEX+SOC względem SOC w odniesieniu do redukcji liczby dni bez wentylacji mechanicznej u pacjentów z COVID-19 i umiarkowanym lub ciężkim ARDS.
Interpretacja wyników powinna przebiegać z uwzględnieniem zidentyfikowanych ograniczeń: brak zaślepienia oraz zmianę w kryteriach włączenia i wykluczenia podczas trwania badania, przedwczesne zakończenie badania przed osiągnięciem zakładanej liczebności próby (N=350) oraz stosowanie glikokortykosteroidów u 35% z grupy kontrolnej ze względu na ciężki stan kliniczny, co mogło mieć istotny wpływ na uzyskane wyniki.
Opis metodyki i wyników badania zawiera Tabela 11.
3.1.1.1.3. Badanie Jamaati 2021
W badaniu Jamaati 2021, stanowiącym otwartą, jednoośrodkową (Iran) próbę kliniczną z randomizacją, oceniono skuteczność stosowania deksametazonu i.v. w dawce 20 mg/dobę w ciągu pierwszych 5 dni, następnie 10 mg/dobę od 6 do 10 dnia (25 pacjentów) w porównaniu z brakiem deksametazonu, (25 pacjentów). Populację badaną stanowili pacjenci z COVID-19, u których rozwinął się łagodny do umiarkowanego ARDS, z PaO2/FiO2 między 100 a 300 mmHg oraz obustronnymi naciekami na płucach.
Wyniki badania nie wykazały istotnych różnic w zakresie śmiertelności (64% vs 60%; RR=1,07; 95%CI:
0,69; 1,65), konieczności inwazyjnej wentylacji mechanicznej, konieczności nieinwazyjnej wentylacji mechanicznej, poprawy w tomografii komputerowej oraz wyniku w skali SOFA (ang. Sequential Organ
Failure Assessment).Wykazano natomiast, że stosowanie deksametazonu wiąże się ze znamiennym wydłużeniem pobytu w szpitalu (11 vs 6 dni; p=0,036) oraz wydłużeniem pobytu na oddziale intensywnej terapii (7 vs 3 dni; p=0,001).
Do ograniczeń badania Jamaati 2021 należy: mała wielkość próby, brak zaślepienia, różnice w charakterystyce wyjściowej pacjentów oraz wstrzymanie badania z powodu braku znaczącej odpowiedzi klinicznej.
Opis metodyki i wyników badania zawiera Tabela 12.
3.1.1.2. Deksametazon + opieka standardowa vs tocilizumab + opieka standardowa 3.1.1.2.1. Badanie Rashad 2021
Badanie Rashad 2021 stanowi jednoośrodkową (Egipt), otwartą, próbę kliniczną z randomizacją,
obejmującą pacjentów przebywających na oddziale intensywnej terapii (OIT) z ciężkim/krytycznym
COVID-19.
Badanie zostało zaprojektowane jako porównujące skuteczność tocilizumabu (TOC; 4 mg/kg/dawkę przez 2 dni) z deksametazonem (4 mg/kg/dobę przez 3 dni, następnie 8 mg/dobę przez 10 dni), stosowanych z leczeniem standardowym. Na potrzeby niniejszego przeglądu, mającego na celu ocenę skuteczności glikokortykosteroidów systemowych, grupę deksametazonu przedstawiano jako grupę interwencji, w celu ułatwienia interpretacji wyników badania.
Do badania włączano pacjentów, którzy doświadczyli znacznego pogorszenia stanu klinicznego w zakresie oddychania (częstość oddechów > 30 cykli/minutę), obustronnych nacieków w TK klatki piersiowej, ze wskaźnikiem oksygenacji PaO2/FiO2 <150 lub saturacją <90 na >6 L/min, którzy wykazywali dwa nieprawidłowe wyniki następujących badań laboratoryjnych: CRP >10 g/L, limfocyty
<600/mm3, D-dimery >500 ng/mL, ferrytyna >500 ng/mL.
Spośród 149 pacjentów włączonych do badania, ostatecznie do analizy włączono 109 pacjentów (63 pacjentów w grupie DEX+SOC i 46 pacjentów grupie TOC+SOC), wykluczając pacjentów, którzy zmarli w ciągu 3 dni od rozpoczęcia badania.
Wyniki badania w ramach publikacji Rashad 2021 wykazały, że w ciągu 14 dni obserwacji, 52,4%
pacjentów w grupie DEX+SOC i 69,9% pacjentów w grupie TOC+SOC doznało zgonu (p=0,05;
RR=1,32; 95%CI: 0,98; 1,80
4). Wyniki należy jednak rozpatrywać z uwzględnieniem istotnych ograniczeń badania, do których należy przede wszystkim wykluczenie z analizy śmiertelności pacjentów, którzy doznali zgonu w ciągu pierwszych 3 dni badania (12% w grupie DEX+SOC vs 38% w grupie TOC+SOC).
Opis metodyki i wyników badania zawiera Tabela 13.
3.1.1.3. Metyloprednizon vs opieka standardowa 3.1.1.3.1. Badanie GLUCOCOVID (Corral-Gudino 2021)
Badanie Corral-Gudino 2021 stanowi wieloośrodkowe badanie bez zaślepienia, z randomizacją częściową (część pacjentów do ramienia interwencji została zrandomizowana, pozostali zostali przypisani na podstawie preferencji lekarza). Jednak w ramach publikacji Corral-Gudino 2021 przedstawiono wyniki analizy pacjentów poddanych randomizacji – 35 pacjentów w grupie metyloprednizolonu (MTP) 29 pacjentów w grupie standardowego leczenia (SOC).
W ramach charakterystyki pacjentów zidentyfikowano istotne różnice pomiędzy grupami w zakresie wieku pacjentów – średnia: 73 lata vs 66 lat (p=0,012).
Wyniki próby klinicznej Corral-Gudino 2021 wskazują na istotną statystycznie korzyść ze stosowania metyloprednizolonu względem SoC w zakresie złożonego punktu końcowego – wewnątrzszpitalny zgon z dowolnego powodu, pogorszenie stanu zdrowia skutkujące przeniesieniem na OIOM, pogorszenie wydolności oddechowej skutkujące koniecznością wdrożenia wentylacji inwazyjnej, jedynie w ramach analizy per-protocol skorygowanej o wiek pacjenta (RR=0,42; 95%CI: 0,203; 0,89
5). W ramach analizy ITT nie wykazano istotności statystycznej.
W analizie częstości zgonów, konieczności wdrożenia wentylacji mechanicznej, czy przyjęcia na OIOM, nie odnotowano istotnych statystycznie różnic pomiędzy grupą pacjentów stosujących i niestosujących MTP.
Interpretacja wyników badania Corral-Gudino 2021 powinna przebiegać z uwzględnieniem zidentyfikowanych ograniczeń. Niepewność oszacowań wynika z przyjętej metodyki badania (brak
allocation concealment,brak zaślepienia), wielkości populacji w badaniu, różnic w charakterystyce wyjściowej pacjentów włączonych do porównywanych grup, jak również typu publikacji – pre-print.
Opis metodyki i wyników badania zawiera Tabela 15.
3.1.1.3.2. Badanie Metcovid (Jeronimo 2020)
Badanie Metcovid (Jeronimo 2020) stanowi randomizowaną, podwójnie zaślepioną, jednośrodkową próbę kliniczną. Do badania włączono 416 hospitalizowanych pacjentów z podejrzeniem COVID-19 na
4Obliczenia własne Agencji
5Wg obliczeń własnych Agencji korzyść nie jest istotna statystycznie – RR=0,60 (95%CI: 0,31; 1,16).
podstawie obrazu klinicznego i/lub radiologicznego. Uczestników badania poddano randomizacji do ramienia metyloprednizolonu (n=194) oraz do ramienia placebo (n=199). Ostatecznie w analizie (mITT) uwzględniono łącznie 393 pacjentów. Nie zaobserwowano istotnych różnic w charakterystykach wyjściowych pacjentów między ramionami badania. Odnotowano utratę pacjentów z badania na poziomie: n=14, w tym 7 zgonów (grupa metyloprednizolonu) oraz n=5, w tym 4 zgony (grupa placebo).
Jako pierwszorzędowy punkt końcowy oceniano 28-dniową śmiertelność. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały: wczesną śmiertelność (7- i 14-dniową), konieczność intubacji w okresie do 7.
dnia, odsetek pacjentów z PaO2/FiO2<100 do 7. dnia. Nie zaobserwowano istotnych różnic pomiędzy grupami w odniesieniu do pierwszorzędowych ani drugorzędowych punktów końcowych.
Przeprowadzono również analizę post hoc, w ramach której oceniano śmiertelność w podgrupach pacjentów. Wykazano, że w podgrupie pacjentów w wieku >60 lat śmiertelność 28-dniowa w grupie MTP była niższa w porównaniu do grupy placebo (46,6% vs 61,9%; HR= 0,63 (95%CI: 0,41; 0,98), p=0,039).
Autorzy badania wnioskują, iż zastosowanie 5-dniowego cyklu leczenia metyloprednizolonem nie zmniejsza śmiertelności w populacji ogólnej.
Interpretacja wyników powinna przebiegać z uwzględnieniem zidentyfikowanych ograniczeń: przyjęty sposób analizy wyników – mITT (ang. modified intention-to-treat), stosunkowo niewielka liczebność próby ( badanie jednoośrodkowe), co może być związane z brakiem możliwości wykazania niewielkich różnic pomiędzy analizowanymi podgrupami pacjentów, wysoka ogólna śmiertelność w porównaniu z innymi placówkami medycznymi, późne wdrożenie leku u niektórych pacjentów.
Opis metodyki i wyników badania zawiera Tabela 14.
3.1.1.3.3.
Badanie Edalatifard 2020Badanie Edalatifard 2020 stanowi wieloośrodkowe, randomizowane badanie pojedynczo zaślepione (pacjenci). W badaniu uczestniczyło 62 pacjentów – do grupy pacjentów stosujących wysoką dawkę MTP (250 mg/d przez 3 dni) włączono 34 pacjentów, natomiast do grupy pacjentów stosującej SoC bez MTP włączono 28 osób.
Wyniki próby klinicznej Edalatifard 2020 wskazują na istotną statystycznie korzyść ze stosowania metyloprednizolonu względem SoC w zakresie skrócenia czasu do wystąpienia zdarzenia tj. wypisu ze szpitala lub zgonu (11,6 vs 17,6 dni, p=0,006), czasu do poprawy (11,8 vs 16,4 dni, p=0,011) oraz czasu przeżycia (HR=0,29, 95%CI: 0,15; 0,56). Przeprowadzona przez Agencję analiza danych surowych z publikacji wskazuje również na występowanie istotnych statystycznie różnic na korzyść MTP w zakresie częstości występowania zgonów (RR=0,14 (95%CI: 0,03; 0,56, NNT=3) oraz wskaźnika wyzdrowień (RR=1,65 (95%CI: 1,18; 2,30), NNT=3).
Częstość występowania zdarzeń niepożądanych w porównywanych ramionach badania była zbliżona.
Interpretacja wyników badania Edalatifard 2020 powinna przebiegać z uwzględnieniem zidentyfikowanych ograniczeń. Niepewność oszacowań wynika z przyjętej metodyki badania (pojedyncze zaślepienie), wielkości populacji w badaniu, różnic w charakterystyce wyjściowej pacjentów włączonych do porównywanych grup, sposobu analizy wyników (analiza per protocol – pomimo pierwotnego założenia o przeprowadzeniu analizy ITT z grupy kontrolnej wyłączono 6 pacjentów, którzy przyjęli GKS).
Opis metodyki i wyników badania zawiera Tabela 16.
3.1.1.4. Metyloprednizon + opieka standardowa vs placebo + opieka standardowa
3.1.1.4.1. Badanie Tang 2021
Badanie Tang 2021 stanowi wieloośrodkową, pojedynczo zaślepioną, próbę kliniczną z randomizacją,
w której porównywano bezpieczeństwo i skuteczność metyloprednizolonu (MTP) w dawce 1 mg/kg m.c
dziennie stosowanego przez 7 dni (N=43) oraz placebo (N=43), stosowanych równocześnie z terapią standardową (SOC). Populację badaną stanowili hospitalizowani pacjenci z potwierdzonym COVID-19.
Wyniki badania nie wykazały istotnych statystycznie różnic pomiędzy ramionami badania w zakresie śmiertelności wewnątrzszpitalnej (0% vs 2,3%; OR=0,98; 95%CI: 0,93; 1,02). W przypadku pierwszorzędowego punktu końcowego – pogorszenia stanu klinicznego w ciągu 14 dni od randomizacji – nie zaobserwowano istotnych statystycznie różnic pomiędzy pacjentami przyjmującymi MTP a grupą kontrolną (4,8% vs 4,8%; OR=1,00; 95%CI: 0,13; 7,44). Ponadto, wykazano brak znamiennych różnic między ramionami badania w zakresie wyleczenia klinicznego, czasu do wyleczenia klinicznego, liczby pacjentów przyjętych na OIT oraz długości hospitalizacji.
Wykazano natomiast znamiennie dłuższy czas do usunięcia wirusa w grupie metyloprednizolonu (11 dni vs 8 dni; HR=1,78; 95%CI: 1,06; 3,00).
Analiza badania Tang 2021 powinna przebiegać z uwzględnieniem ograniczeń, do których należą: niska moc statystyczna związana z małą próbą, krótki okres obserwacji, pojedyncze zaślepienie, otrzymywanie innych terapii oprócz MTP, prowadzenie badania na populacji azjatyckiej oraz brak ilościowego pomiaru wiremii.
Opis metodyki i wyników badania zawiera Tabela 17.
3.1.1.5. Metyloprednizon + opieka standardowa vs deksametazon + opieka standardowa
3.1.1.5.1. Badanie Ranjbar 2021
Badanie Ranjbar 2021 stanowi potrójnie zaślepioną, jednoośrodkową (Iran) próbę kliniczną z randomizacją, porównującą skuteczność terapii metyloprednizolonem (MTP) oraz deksametazonem (DEX) wśród dorosłych, hospitalizowanych pacjentów z potwierdzonym COVID-19, których wyjściowa saturacja wynosiła <92%. Pacjentów przydzielono losowo do 10-dniowego cyklu leczenia MTP (2 mg/kg m.c./dobę, następnie po 5 dniach zmniejszenie dawki o połowę) (n=44) lub DEX w dawce 6 mg/kg m.c./dobę (n=42). W każdym z ramion pacjenci otrzymywali dodatkowo terapię standardową.
Pierwszorzędowymi punktami końcowymi była śmiertelność ogólna w 28. dniu obserwacji oraz status kliniczny (ang. clinical status) po 5 i 10 dniach od włączenia do badania w 9-punktowej skali porządkowej WHO. Nie wykazano istotnej statystycznie różnicy w śmiertelności pomiędzy ramionami badania (RR=0,51, 95%CI: 0,24; 1,07). Analiza statusu klinicznego wykazała znamienną korzyść u pacjentów otrzymujących MTP+SOC w porównaniu do DEX+SOC odpowiednio w 5. (p=0,002) oraz 10. (p=0,001) dniu obserwacji. Wykazano ponadto istotnie krótszy czas hospitalizacji (7,4 vs 10,5 dnia; p=0,015) oraz istotnie niższy odsetek pacjentów wymagających wentylacji lub przeniesienia na OIT (RR=0,48; 95%CI: 0,23; 0,99; NNT=6) w grupie MTP+SOC względem DEX+SOC.
Do ograniczeń badania Ranjbar należy m.in. mała wielkość próby, brak informacji o terapiach wchodzących w skład opieki standardowej oraz krótki okres obserwacji.
Opis metodyki i wyników badania zawiera Tabela 18.
3.1.1.6. Hydrokortyzon vs opieka standardowa 3.1.1.6.1. Badanie Dequin 2020 (CAPE COVID)
Badanie Dequin 2020 – CAPE COVID (The Community-Acquired Pneumonia: Evaluation of
Corticosteroids in Coronavirus Disease CAPE COVID)– stanowi wieloośrodkowe, randomizowane, podwójnie zaślepione, sekwencyjne badanie kliniczne (sequential trial), z analizami śródterminowymi planowanymi co 50 pacjentów. Pierwotnie, badanie miało obejmować 290 pacjentów, ale zostało wstrzymane wcześniej zgodnie z zaleceniami rady monitorującej. Finalnie, do badania włączono 149 pacjentów z COVID-19 w stanie krytycznym z ostrą niewydolnością oddechową - 76 do ramienia przyjmującego hydrokortyzon i 73 do ramienia placebo.
Hydrokortyzon podawany był w niskich dawkach – początkowa dawka 200 mg/d i.v., następnie 200
mg/d do 7. dnia, 100 mg przez 4 dni i 50 mg/d przez 3 dni (łącznie 14 dni). Jeśli stan ogólny i stan układu
oddechowego pacjenta uległy poprawie do 4. dnia, stosowano krótki schemat leczenia (200 mg / dobę
przez 4 dni, następnie 100 mg/d przez 2 dni i 50 mg/d przez 2 dni). łącznie 8 dni). Mediana czasu trwania
leczenia wyniosła 10,5 dni (IQR: 6,0-14,0) w ramieniu hydrokortyzonu i 12,8 dni (IQR: 8,0-13,0) w ramieniu placebo.
Pierwszorzędowym punktem końcowym było niepowodzenie leczenia w 21. dniu, definiowane jako zgon lub trwała konieczność wentylacji mechanicznej bądź tlenoterapii wysokoprzepływowej. Do drugorzędowych punktów końcowych należała konieczność intubacji dotchawiczej (dotyczyła jedynie pacjentów wentylowanych nieinwazyjnie w momencie włączenia do badania), zastosowanie pozycji na brzuchu przy wentylacji (ang. prone position), wykorzystanie ECMO oraz wziewne podanie tlenku azotu, a także infekcje wewnątrzszpitalne.
Dla żadnego spośród analizowanych punktów końcowych nie wykazano istotnych statystycznie różnic.
Odnotowano łącznie 69 przypadków niepowodzenia leczenia: 32 w grupie hydrokortyzonu (42,1%) i 37 w grupie kontrolnej (50,7%) (p = 0,29). Spośród tej grupy, zmarło 11 pacjentów w grupie badanej i 20 w grupie kontrolnej.
Zgłoszono 3 ciężkie zdarzenia niepożądane, wszystkie w ramieniu hydrokortyzonu – 1 epizod zapalenia naczyń mózgowych prawdopodobnie związany z SARS-CoV-2, 1 epizod zatrzymania krążenia związany z zatorowością płucną oraz 1 epizod krwotoku śródbrzusznego związanego z leczeniem przeciwzakrzepowym zatorowości płucnej. Żadne z ciężkich zdarzeń niepożądanych nie było związane z badanym leczeniem.
Do ograniczeń badania należy przede wszystkim przedwczesne jego zakończenie. W ramach badania nie zaplanowano także rejestrowania części parametrów powiązanych z COVID-19, np. częstości występowania nadciśnienia, nie przeanalizowano też wszystkich dla parametrów przewidzianych w protokole. W obydwu ramionach występuje nierównomierny rozkład względem płci, pacjenci w każdym z ramion przyjmowali także inne terapie eksperymentalne.
Opis metodyki i wyników badania zawiera Tabela 19.
1.1.1.1. Badanie REMAP-CAP
