• Nie Znaleziono Wyników

Progestin in hormonal replacement therapy

N/A
N/A
Protected

Academic year: 2022

Share "Progestin in hormonal replacement therapy"

Copied!
8
0
0

Pełen tekst

(1)

P

Prro og geesstta ag geen nyy w w h ho orrm mo on na alln neejj tteerra ap piiii zza assttêêp pcczzeejj

P

Prrooggeessttiinnss iinn hhoorrm moonnaall rreeppllaacceem meenntt tthheerraappyy

JJaacceekk TToommaasszzeewwsskkii11,, WW³³ooddzziimmiieerrzz BBaarraannoowwsskkii22

Wiedza dotycz¹ca unikalnych cech farmakologicznych progestagenów, zarówno tych kla- sycznych, jak i najnowoczeœniejszych, umo¿liwia praktykuj¹cemu lekarzowi indywidualiza- cjê hormonalnej terapii zastêpczej. Ust¹pienie dolegliwoœci zwi¹zanych z menopauz¹, po- prawa jakoœci ¿ycia, akceptacja zastosowanej terapii oraz wysoki odsetek pacjentek konty- nuuj¹cych leczenie zastêpcze œwiadcz¹ o wyborze najlepszego schematu leczniczego.

S³owa kluczowe: menopauza, hormonalna terapia zastêpcza, progestageny

(Przegl¹d Menopauzalny 2003, 1:6–13)

Strukturê chemiczn¹ i metodê syntezy progesteronu (luteosteronu) opisano po raz pierwszy w 1934 roku.

Zastosowana przez Butenandta technologia syntezy progesteronu z cholesterolu by³a bardzo kosztowna, a jednoczeœnie ma³o wydajna. Dziewiêæ lat póŸniej Russell E. Marker opracowa³ metodê umo¿liwiaj¹c¹ produkcjê tego hormonu na skalê pó³przemys³ow¹, z diosgeniny zawartej w bulwach ignamu (Dioscorea mexicana) – roœliny z rodzaju Trillium (nazwa zwycza- jowa Beth’s roots) wystêpuj¹cej w Meksyku i po³u- dniowych Stanach USA [12, 21]. Od czasu pionier- skich badañ Butenanda i Markera opracowano i opaten- towano syntezê wielu substancji wykazuj¹cych aktyw- noœæ progestagenow¹. Ró¿norodnoœæ dostêpnych na rynku preparatów gestagenowych oraz wiedza na temat dyskretnych ró¿nic w ich aktywnoœci farmakologicznej daje praktykuj¹cemu lekarzowi mo¿liwoœæ szerokiego zastosowania tych zwi¹zków w terapii schorzeñ gine- kologicznych u dziewcz¹t i kobiet.

Zasadniczym elementem hormonalnej terapii za- stêpczej s¹ estrogeny. Jednak wieloletnie stosowanie

preparatów estrogenowych u kobiet z zachowan¹ maci- c¹ mo¿e byæ powi¹zane ze zwiêkszonym ryzykiem wy- st¹pienia u nich rozrostu lub gruczolakoraka endome- trium. W zwi¹zku z powy¿szym dodatek progestagenu jest czynnikiem ochronnym, równowa¿¹cym efekt pro- liferacyjny wywierany przez estrogeny na b³onê œluzo- w¹ macicy [17, 26, 27, 28]. Tylko w nielicznych przy- padkach istniej¹ wskazania do z³o¿onej hormonalnej Tab. I. Historia klinicznych zastosowañ progestagenów

1934 r. – uzyskanie czystego progesteronu (Butenandt) 1934 r. – leczenie kobiet po kastracji (Kaufman)

1937 r. – leczenie zaburzeñ miesi¹czkowania (van Kehrer) 1938 r. – leczenie braku owulacji (Glauberg)

1953 r. – leczenie obfitych miesi¹czek (Kaufmann) 1956 r. – antykoncepcja doustna (Pincus) 1960 r. – leczenie endometriozy (Kistner) 1970 r. – hormonalna terapia zastêpcza

1

1IIII KKaatteeddrraa ii KKlliinniikkaa GGiinneekkoollooggiiii,, AAkkaaddeemmiiaa MMeeddyycczznnaa ww LLuubblliinniiee,, kkiieerroowwnniikk KKaatteeddrryy ii KKlliinniikkii::

p

prrooff.. ddrr hhaabb.. nn.. mmeedd.. JJeerrzzyy JJaakkoowwiicckkii

2

2KKlliinniikkaa GGiinneekkoollooggiicczznnoo--PPoo³³oo¿¿nniicczzaa,, WWoojjsskkoowwyy IInnssttyyttuutt MMeeddyycczznnyy ww WWaarrsszzaawwiiee,, kkiieerroowwnniikk KKlliinniikkii::

p

prrooff.. ddrr hhaabb.. mmeedd.. WW³³ooddzziimmiieerrzz BBaarraannoowwsskkii

(2)

terapii zastêpczej u kobiet po wyciêciu macicy [30].

Tak wiêc, w odró¿nieniu od z³o¿onej tabletki antykon- cepcyjnej, w której progestagen stanowi zasadniczy element terapii, w hormonalnej terapii zastêpczej sta- nowi on w pewnym sensie z³o konieczne [2].

Potencjalny, niekorzystny wp³yw progestagenów na organizm kobiety mo¿e dotyczyæ ich wp³ywu na:

uk³ad sercowo-naczyniowy (mikrokr¹¿enie, têtnice i ¿y³y),

gruczo³ piersiowy (wzrost ryzyka zachorowania na raka tego narz¹du),

oœrodkowy uk³ad nerwowy (zaburzenia nastroju).

Korzystnym efektem dzia³ania progestagenów jest:

antyproliferacyjny wp³yw na b³onê œluzow¹ macicy,

potencjalizacja antyosteoporotycznego dzia³ania es- trogenów na metabolizm tkanki kostnej,

obni¿enie stê¿enia trójglicerydów we krwi [6, 16, 26, 28, 30].

K

Klla assyyffiik ka accjja a p prro og geesstta ag geen nó ów w

W z³o¿onej HTZ, wœród licznych substancji wyka- zuj¹cych aktywnoœæ progestagenn¹, zastosowanie zna- laz³y pochodne:

19-nortestosteronu (13-etylo oraz 13-metylogonany),

progesteron i pochodne progesteronu (retroprogeste- rony),

pochodne hydroksyprogesteronu (pochodne 17α- -hydroksyprogesteronu i pochodne 17α-hydroksy- -19-norprogesteronu).

Progestageny wywodz¹ce siê z innych grup, ze wzglêdu na swoj¹ specyfikê dzia³ania (dzia³anie andro- genizuj¹ce, silny efekt glikokortykoidowy), nie znalaz³y tak szerokiego zastosowania w HTZ [1, 3, 4, 14, 15].

W Ameryce Pó³nocnej najczêœciej u¿ywanym progestagenem jest octan medroksyprogesteronu (MPA) bêd¹cy pochodn¹ 17α-hydroksyprogesteronu;

w Europie natomiast, obok MPA, szerokie zastoso- wanie znalaz³y zwi¹zki z innych grup, g³ównie po- chodne 19-nortestosteronu (octan noretisteronu, nor- gestrel, levonorgestrel) oraz retroprogestageny (dy- drogesteron) [17]. Unikalnym zwi¹zkiem o dzia³aniu progestagennym (1/8 aktywnoœci norethisteronu) jest tibolon – pochodna norethynodrelu – progestagenu tzw. I generacji. Aktywnoœæ progestagenn¹ (a jedno- czeœnie androgenn¹) posiadaj¹ ∆4– metabolity tibo- lonu, natomiast pochodne 3α-OH i 3β-OH dzia³aj¹ jak estrogeny, wykazuj¹c 1/30 aktywnoœci etynylo- estradiolu [11].

Oprócz klasycznego podzia³u opartego na budowie strukturalnej pierœcienia cyklopentanoperhydrofenan- trenowego – steranu oraz liczby atomów wêgla w cz¹-

steczce, w odniesieniu do progestagenów pochodnych 19-nortestosteronu, u¿ywa siê klasyfikacji na podsta- wie chronologii wprowadzenia danego progestagenu do praktyki klinicznej:

noretynodrel okreœlany jest mianem progestagenu I generacji,

norethisteron (noretindron w USA i Kanadzie), nor- gestrel i levonorgestrel zaliczane s¹ do progestage- nów II generacji,

norgestimat, dezogestrel, gestoden nale¿¹ do proge- stagenów III generacji [5, 13, 14, 17, 18, 22].

Prezentowany powy¿ej system klasyfikacji narzuca podobieñstwo wszystkim preparatom z danej genera- cji, nie uwzglêdniaj¹c w pe³ni indywidualnych cech strukturalnych i tym samym zró¿nicowanej aktywnoœci biologicznej poszczególnych substancji. Nieistniej¹ca dotychczas klasyfikacja kliniczna powinna opisywaæ zarówno w³aœciwoœci biochemiczne progestagenu, jak Tab. II. Najczêstsze wskazania do u¿ycia progestagenów w okresie przed- i menopauzy

 zaburzenia miesi¹czkowania

PMS

dysmenorrhea

³agodne zmiany sutka

rozrosty endometrium

endometrioza

zaburzenia naczynioruchowe

antykoncepcja

osteoporoza

androgenizacja

HTZ

nowotwory:

 endometrium

jajnika

sutka

Tab. III. Wskazania do zastosowania z³o¿onej hormonalnej terapii zastêpczej u pacjentek po wyciêciu macicy

amputacja nadszyjkowa trzonu macicy stan po TAH/BSO z powodu:

 raka trzonu macicy I i II stopieñ

 guzów endometrioidalnych jajnika stan po operacyjnym leczeniu endometriozy hipertrójglicerydemia (19-nortestosterony) czynniki ryzyka osteoporozy

(3)

te¿ efekty jego dzia³ania, co znacznie u³atwi³oby jego praktyczne zastosowanie [17].

Decyzja o wyborze progestagenu jest o tyle wa¿na,

¿e poszczególne zwi¹zki progestagenne wykazuj¹ istotne ró¿nice w dzia³aniu metabolicznym, a tak¿e we wp³ywie na funkcje psychiczne (nastrój) u potencjal- nych pacjentek [8, 29].

M

Meecch ha an niizzm m d dzziia a³³a an niia a p prro og geesstta ag geen nó ów w

Mechanizm oddzia³ywania progestagenów na tkan- ki docelowe jest z³o¿ony. Aktywnoœæ gestagenna proge- stagenów wynika g³ównie z ich zdolnoœci do wi¹zania siê z receptorem progesteronowym (PR) na drodze bez- poœredniej aktywacji izoformy A (PR-A) i/lub B (PR-B) receptora progesteronowego. Jedynie izoforma PR-B ma unikaln¹ domenê AF-3 na koñcu aminowym, która zapewnia dzia³anie komórkowo i promotorowo specy- ficzne. Biologiczne implikacje aktywacji poszczegól- nych domen PR s¹ obecnie przedmiotem intensywnych badañ, które w przysz³oœci pozwol¹ na stworzenie no- woczesnych, wysoce selektywnych modulatorów re- ceptora progesteronowego – mezoprogestagenów (ang.

specific progestrone receptor modulators – SPRMs), jednak zagadnienie to wydaje siê byæ o wiele bardziej skomplikowane ni¿ w przypadku SERM-ów [4].

Gêstoœæ receptorów progesteronowych w komórce docelowej wzrasta pod wp³ywem dzia³ania estroge- nów, natomiast mechanizmy zwi¹zane z zanikaniem PR s¹ z³o¿one i nie do koñca wyjaœnione [26, 27, 28].

Mo¿liwe s¹ tak¿e dzia³ania pozareceptorowe proge- stagenów poprzez mechanizmy pozagenomowe. W przy- padku dzia³ania w OUN progestageny pe³ni¹ funkcjê neurotransmiterów lub wp³ywaj¹ na oddzia³ywania tych substancji ze swoistymi neuroreceptorami [7, 8, 29].

A

Ak kttyyw wn no oœœææ b biio ollo og giicczzn na a p prro og geesstta ag geen nó ów w

Idealny progestagen powinien wykazywaæ profil dzia³ania biologicznego jak najbardziej zbli¿ony do na- turalnego progesteronu. Charakterystyka farmakody- namiczna progesteronu, zw³aszcza po podaniu doust- nym, czyni go stosunkowo ma³o przydatnym w zasto- sowaniach klinicznych. Krótki okres pó³trwania (ok.

5 min), koniecznoœæ stosowania wysokich dawek i zwi¹zane z tym ogólnoustrojowe dzia³ania niepo¿¹da- Tab. IV. Klasyfikacja progestagenów w zale¿noœci od budowy chemicznej pierœcienia steranowego

 naturalny progesteron progesteron

 pochodne progesteronu medrogeston

 pochodne retroprogesteronu dydrogesteron

 pochodne 17α-hydroksyprogesteronu octan medroksyprogesteronu

octan cyproteronu, octan chlormadinonu octan megestrolun

pochodne 19-norprogesteronu promegeston

 pochodne 17α-hydroksy-19-norprogesteronu octan nomegestrolu nestoron trimegeston

 pochodne 19-nortestosteronu A: ESTRANY

noretisteron (noretindron)

octan noretisteronu (octan noretindronu) dwuoctan etynodiolu

lynestrenol noretynodrel B: GONANY

norgestrel levonorgestrel desogestrel dienogest

norgestimat (norelgestromin) gestoden

 pochodne testosteronu ethisteron

 pochodne spironolaktonu drospirenon

(4)

ne determinuj¹ podawanie progesteronu w postaci form parenteralnych. Mikronizacja progesteronu przynios³a w tym wzglêdzie niewielk¹ poprawê, nadal bowiem obserwuje siê osobniczo zmienne ró¿nice we wch³ania- niu steroidu przez poszczególne pacjentki. Alternatyw- ne drogi podawania progesteronu, jak systemy trans- dermalne (kompleksy wodnoalkoholowe) czy droga pochwowa, ze wzglêdu na aktywnoœæ zlokalizowanego w skórze systemu enzymatycznego 5α-reduktazy i ko- niecznoœæ czêstej aplikacji na œluzówkê pochwy – wy- kazuj¹ istotne ograniczenia [23].

Stosunkowo proste zmiany struktury chemicznej rdzenia steranowego polegaj¹ce na usuwaniu, przegru- powaniu lub dodawaniu atomów wêgla i wodoru, po- zwalaj¹ na syntezê znacznej liczby substancji progesta- genowych o zró¿nicowanej aktywnoœci biologicznej [5, 6, 17, 21].

Selektywnoœæ i swoistoœæ odpowiedzi biologicznej ustroju kobiety na poszczególne progestageny zale¿y od:

struktury chemicznej zwi¹zku,

powinowactwa do bia³ek transportowych,

zdolnoœci do aktywacji receptorów dla:

– progesteronu, – estrogenów, – androgenów,

– mineralo- i glikokortykosteroidów,

– przemian chemicznych i enzymatycznych w tkan- kach narz¹dów docelowych,

wp³ywu na gospodarkê wodno-elektrolitow¹, wêglo- wodanow¹ i metabolizm lipidów [2, 9, 27].

W zwi¹zku z powy¿szym metaboliczne efekty ogól- noustrojowe progestagenów mog¹ byæ dosyæ rozleg³e i zró¿nicowane. Niezwykle istotna jest wiêc indywiduali- zacja doboru progestagenu dla konkretnej pacjentki sto- suj¹cej HTZ. Pozwoli to na unikniêcie lub zminimalizo- wanie zwi¹zanych z terapi¹ dzia³añ niepo¿¹danych i zwiêkszenie odsetka pacjentek kontynuuj¹cych terapiê.

Biologiczn¹ si³ê dzia³ania progestagenów ocenia siê dwoma parametrami:

zdolnoœci¹ do sekrecyjnego przekszta³cenia endo- metrium,

zdolnoœci¹ do hamowania owulacji.

W hormonalnej terapii zastêpczej najwa¿niejsze jest ochronne dzia³anie progestagenów na b³onê œluzo- w¹ macicy (krótkoterminowa regulacja aktywnoœci mi- totycznej: ≤2 mitozy/1 000 komórek guczo³owych/cykl stosowania) i zapobieganie niekontrolowanej prolifera- cji oraz patologicznym rozrostom endometrium (d³ugo- Tab. V. Równowa¿ne dawki progestagenów odpowiedzialne za hamowanie owulacji raz przekszta³cenie doczesnowe b³ony œluzowej macicy

PROGESTAGEN Hamowanie owulacji Transformacja

(mg/dobê p.o.) endometrium

(mg/cykl p.o.)

progesteron >10 200 (i.m.)

medrogeston 10 60

dydrogesteron >30 140

norethisteron 0,5 100–150

octan noretisteronu 0,5 30–60

lynestrenol 2 70

norgestimat 0,2 7

levonorgestrel 0,05 6

desogestrel 0,06 2

gestoden 0,03 3

dienogest 1 6

octan chlormadinonu 1,5–2 20–30

octan cyproteronu 1 20

octan medroksyprogesteronu 10 80

drospirenon 2 40–80

(5)

terminowa regulacja aktywnoœci mitotycznej: ≤2 epi- zody hiperplazji/1 200 cykli) [3, 4, 16, 17]. Progestage- ny moduluj¹ zale¿ny od estrogenów efekt mitotyczny w tkance b³ony œluzowej macicy poprzez:

zmniejszenie zawartoœci receptora estrogenowego,

spadek aktywnoœci mitotycznej i hamowanie synte- zy DNA,

wzrost aktywnoœci enzymów szlaku unieczynniania estrogenów w kierunku form o niskiej aktywnoœci proliferacyjnej (np. siarczanu estronu):

– 17-beta dehydrogenazy hydroksysteroidowej, – sulfotransferazy,

blokowanie aktywnoœci sulfatazy,

zwiêkszenie biosyntezy bia³ka wi¹¿¹cego insulino- podobny czynnik wzrostu I (IGF BP-1),

spadek biodostêpnoœci insulinopodobnego czynnika wzrostu (IGF) dla endometrium [3, 20].

Im wiêksze jest powinowactwo progestagenu do re- ceptora progesteronowego, tym mniejsza dawka leku po- trzebna jest do uzyskania po¿¹danego efektu klinicznego.

Powszechnie u¿ywane w antykoncepcji hormonalnej progestageny gonanowe maj¹ wy¿sze lub podobne powi- nowactwo wzglêdne do receptora progesteronowego ni¿

estrany czy naturalny progesteron [5, 14, 15, 32].

D

Dzziia a³³a an niia a n niieep po o¿¿¹ ¹d da an nee p prro og geesstta ag geen nó ów w A

Akkttyyw wnnooœœææ aannddrrooggeennnnaa

Aktywnoœæ androgenna progestagenów wynika z ich zdolnoœci wi¹zania z receptorem androgenowym.

Progestageny o wysokim powinowactwie do receptora androgenowego (AR) wykazuj¹ wiêcej dzia³añ niepo-

¿¹danych zwi¹zanych z aktywacj¹ AR (tr¹dzik, ³ojo- tok, nadmierne ow³osienie, ³ysienie androgenetyczne, wzrost masy cia³a) [5, 17, 32].

W obrêbie poszczególnych klas progestagenów wy- stêpuj¹ znacz¹ce ró¿nice dotycz¹ce zdolnoœci wi¹zania substancji gestagenowych z receptorem androgenowym [1]. W obecnie stosowanych preparatach i jednoczeœnie przy zastosowaniu niskich dawek, aktywnoœæ androge- nowa progestagenów zosta³a zminimalizowana lub na- wet ca³kowicie wyeliminowana [4, 5, 17].

Rezultatem androgenowego dzia³ania progestagenów s¹ niepo¿¹dane dla pacjentki oddzia³ywania metabolicz- ne o charakterze ogólnoustrojowym (dzia³anie proatero- genne, anaboliczne, itd.) i/lub specyficznie zwi¹zane z aktywacj¹ receptora androgenowego [24, 26, 27, 28].

Opinie dotycz¹ce wp³ywu progestagenów na wazo- motorykê naczyñ krwionoœnych oraz profil lipidowy su- rowicy krwi s¹ niejednoznaczne i niekiedy kontrowersyj- ne. Klasycznie opisywano efekt niekorzystnych zmian na funkcjê naczyñ krwionoœnych oraz dotycz¹cych profilu lipidowego surowicy krwi z przesuniêciem w kierunku frakcji cholesterolu o dzia³aniu aterogennym (wzrost frak-

cji LDL-cholesterolu oraz VLDL-cholesterolu). Okaza³o siê jednak, ¿e wp³yw progestagenów na sk³ad frakcji lipi- dowej krwi wydaje siê byæ bardziej zale¿ny od dawki, a znacznie mniej od rodzaju stosowanego progestagenu.

Uwa¿a siê, ¿e pochodne 19-nortestosteronu w dawkach stosowanych aktualnie w HTZ nie znosz¹ korzystnego wp³ywu estrogenów na zmiany we frakcjach lipidowych surowicy krwi. U kobiet stosuj¹cych progestageny tej kla- sy zaobserwowano obni¿enie ca³kowitego cholesterolu, trójglicerydów oraz frakcji LDL z korzystn¹ dla pacjentki proporcj¹ HDL/LDL [2, 9, 24, 25, 27, 28, 31].

Wp³yw komponenty estrogenowej hormonalnej tera- pii zastêpczej na poziom bia³ek noœnikowych dla stero- idów p³ciowych (SHBG i CBG) ma znaczenie dla aktyw- noœci klinicznej i metabolicznej progestagenów – zw³asz- cza pochodnych 19-nortestosteronu. Wysokie stê¿enie SHBG w surowicy krwi w po³¹czeniu z nisk¹ aktywno- œci¹ androgenow¹ progestagenu t³umaczy korzystny wp³yw tak dobranej terapii estrogenowo-progestageno- wej u pacjentek z objawami androgenizacji [5, 17, 19].

A

Akkttyyw wnnooœœææ gglliikkookkoorrttyykkoosstteerrooiiddoow waa

Pobudzenie przez progesteron receptora glikokor- tykoidowego doprowadza do zaburzeñ mechanizmów reguluj¹cych gospodarkê wêglowodanow¹, a w konse- kwencji powoduje zmniejszenie tolerancji glukozy, hi- perinsulinemiê i wzrost insulinoopornoœci tkanek.

W stosowanych obecnie dawkach poszczególnych pro- gestagenów efekt ten jest jednak minimalny i u wiêk- szoœci pacjentek przyjmuj¹cych HTZ pozbawiony zna- czenia klinicznego [2, 9, 27, 28].

Ostatnio stwierdzono, ¿e obok zaburzeñ gospodarki wêglowodanowej, efektem dzia³ania niektórych proge- stagenów mo¿e byæ, poprzez aktywacjê receptora gliko- kortykoidowego, indukcja ekspresji receptora dla trom- biny (PAR-1) w œcianie naczyñ krwionoœnych. W istot- ny sposób podwy¿sza to ryzyko wyst¹pienia powik³añ zakrzepowo-zatorowych w przebiegu terapii. Nieko- rzystny wp³yw progestagenów na procesy zakrzepowe powi¹zany jest ponadto z relaksacj¹ œciany naczynia

¿ylnego i spowolnieniem przep³ywu krwi w jego obrê- bie. Uwa¿a siê, ¿e ryzyko wzrasta zale¿nie od wysoko- œci dawki stosowanego progestagenu [2, 10].

Wywiad i specjalistyczne badania koagulologiczne pozwalaj¹ wyselekcjonowaæ grupê pacjentek z wrodzo- nymi lub nabytymi zaburzeniami uk³adu krzepniêcia, u których zastosowanie HTZ jest szczególnym zagro¿e- niem. Obejmuje ona kobiety z opornoœci¹ na aktywowa- ne bia³ko C (mutacja typu Leiden czynnika V), z niedo- borami antytrombiny III, niedoborem bia³ka S i bia³ka C, z obecnoœci¹ przeciwcia³ antyfosfolipidowych, niedobo- rem plazminogenu, zaburzeniami fibrynolizy, niedobo- rem kofaktora II heparyny, z wrodzonymi zaburzeniami metabolicznymi (hiperhomocysteinemia) i genetycznymi (warianty genu dla protrombiny). Na szczêœcie, wiêk- szoœæ tych zaburzeñ wystêpuje stosunkowo rzadko, za

(6)

wyj¹tkiem heterozygotycznoœci dla genu czynnika V Le- iden, która wystêpuje w populacji z czêstoœci¹ 3-5% ale powoduj¹c¹ a¿ 5–10-krotny wzrost zagro¿enia chorob¹ zakrzepowo-zatorow¹ [2, 3, 26, 27, 28, 30].

Dlatego z klinicznego punktu widzenia istotny jest dobór progestagenu niewykazuj¹cego aktywnoœci gli- kokortykosteroidowej, ustalenie mo¿liwie najni¿szej, skutecznej dawki leku oraz dok³adna ocena korzy- œci/ryzyka u pacjentek obci¹¿onych wywiadem w kie- runku zakrzepicy. Celowym wydaje siê byæ rozwa¿enie równoczesnego zastosowania niskich dawek antyko- agulantów lub pochodnych kwasu acetylosalicylowe- go, zw³aszcza przez pierwszy rok terapii [2].

D

Dzziiaa³³aanniiee aannttyym miinneerraallookkoorrttyykkooiiddoow wee

Antymineralokortykoidowy efekt progesteronu zwi¹- zany jest z dzia³aniem antagonistycznym w stosunku do aldosteronu na poziomie receptora aldosteronowego w nerkach. Naturalny progesteron produkowany przez

³o¿ysko w przebiegu ci¹¿y, pomimo znacznego wzrostu aktywnoœci uk³adu RAA, stabilizuje ciœnienie têtnicze krwi w zakresie wartoœci prawid³owych. Progestageny, pochodne 17α-hydroksyprogesteronu i 19-nortestostero- nu, nie bêd¹c antagonistami aldosteronu, nie wykazuj¹ efektu antymineralokortykoidowego. Ich niekorzystny wp³yw na gospodarkê wodno-mineraln¹ zwi¹zany jest ze œladow¹ aktywnoœci¹ mineralokortykoidow¹, a wiêc re- tencj¹ sodu i wody w ustroju, co mo¿e powodowaæ wzrost masy cia³a, bóle g³owy, mastodyniê, bolesne kur- cze koñczyn oraz nadciœnienie têtnicze u osób predyspo- nowanych genetycznie [26, 27, 28]. Paradoksalnie, natu- ralny progesteron ze wzglêdu na w³aœciwoœci farmakody- namiczne (efekt pierwszego przejœcia, krótki okres pó³- trwania) nie jest powszechnie u¿ywany jako komponenta progestagenowa z³o¿onych tabletek hormonalnych. Sub- stancj¹, która wykazuje zbli¿ony do naturalnego proge- steronu wp³yw na gospodarkê mineralokortykoidow¹, jest drospirenon, bêd¹cy pochodn¹ spironolaktonu [18].

Niezwykle obiecuj¹ce s¹ doniesienia o korzystnym wp³y- wie hormonalnej terapii zastêpczej z u¿yciem drospireno- nu i 17β-estradiolu na obni¿enie wartoœci ciœnienia skur- czowego i rozkurczowego u pacjentek po menopauzie le- czonych z powodu nadciœnienia enalaprilem [25].

D

Dzziia a³³a an niiee o oœœrro od dk ko ow wee p prro og geesstta ag geen nó ów w

Progesteron i jego metabolity dzia³aj¹c bezpo- œrednio na struktury OUN odgrywaj¹ rolê w modu- lowaniu zjawisk odpowiedzialnych za zachowania, nastrój, lêk, odpornoœæ na stres, zaburzenia snu i pamiêci. Pochodne 5β-progesteronu oraz 3α, 5α- tetrahydroprogesteron wykazuj¹ dzia³anie uspoka- jaj¹ce i znieczulaj¹ce, dzia³aj¹c jako agoniœci re- ceptora GABAA i czêœciowo receptora dla benzo- dwuazepin [7, 8, 27, 28].

Nie wiadomo, czy wszystkie progestageny, tak jak naturalny progesteron, ulegaj¹ konwersji do 3α i 5α pochodnych. Preparaty zawieraj¹ce w swoim sk³adzie octan noretisteronu i octan medroksyprogesteronu wp³ywaj¹ na poprawê nastroju u kobiet w okresie me- nopauzy, stymuluj¹c w astrocytach i oligodendrocytach OUN biosyntezê pregnanolonu oraz allopregnanolonu, sterydowych neuroprzekaŸników odpowiedzialnych za samopoczucie [27, 29, 33].

W ostatnich latach uzyskano kilka nowych sub- stancji wykazuj¹cych aktywnoœæ progestagenow¹.

Niektóre z tych preparatów, zw³aszcza pochodne 19-norprogesteronu, zosta³y zbadane pod k¹tem ich wykorzystania w progesteronowej i hormonalnej tera- pii zastêpczej. Wiedza dotycz¹ca unikalnych cech far- makologicznych ró¿norodnych progestagenów, zarów- no tych klasycznych, jak i najnowoczeœniejszych, daje praktykuj¹cemu lekarzowi mo¿liwoœæ wyboru odpo- wiedniego preparatu progestagenowego (tailored the- rapy) w hormonalnej terapii zastêpczej u kobiet.

Tab. VI. Dzia³anie niepo¿¹dane zwi¹zane ze stosowaniem progestagenów

Niekorzystne ogólnoustrojowe dzia³anie metaboliczne:

niekorzystny profil lipidowy,

hiperglikemia,

aterogenny efekt na œródb³onek naczyñ krwionoœnych.

Relaksacja miêœniówki g³adkiej œciany naczyñ i zaburzenia motoryki jelit:

wzdêcia, retencja gazów, dyskomfort w jamie brzusznej,

os³abienie.

Dzia³anie androgenowe: tr¹dzik, ³ojotok, hirsutyzm, wypadanie w³osów.

Dzia³anie mineralokortykoidowe:

retencja sodu i p³ynów,

wzrost masy cia³a,

bolesne skurcze miêœni,

bóle i zawroty g³owy,

mastodynia.

Zespó³ napiêcia przedmiesi¹czkowego.

Lêki, irytacja.

Depresja i niestabilnoϾ emocjonalna

Wahania nastroju, agresywnoϾ.

Niepokój ruchowy, napady paniki.

Zaburzenia pamiêci i uwagi.

NiezbornoϾ ruchowa.

Os³abienie libido.

(7)

Tab. VII. Profil farmakologiczny progestagenów

Progestagen

progesteron + + + (+) + +

dydrogesteron + + + +/– +/– +/–

drospirenon + + + + + + +

levonorgestrel + + + (+) +

gestoden + + + +/– (+) (+) + +

norgestimat + + + +/– +/– +/-

desogestrel + + + +/– (+) + +

dienogest (+) + +/- +/– + +/– + + +/–

megestrol + + + + + + +

octan nomegestrolu + + + (+) + (+)

octan noretisteronu + + + + –/+ +

octan medroksyprogesteronu + + + + +/– + + +/–

octan cyproteronu + + + (+) + + +/–

+: dzia³anie zaznaczone (+): s³abe dzia³anie +/–: dzia³anie niepewne –: brak dzia³ania

Dzia³anie progestagenowe

Dzia³anie antygonadotopowe Dzia³anie antyestrogenowe Dzia³anie glukokortykoidowe Dzia³anie androgenowe Dzia³anie antyandrogenowe Dzia³anie antymineralokortykoidowe Aktywacja receptora trombinowego Wirylizacja Feminizacja

Summary

Estrogen replacement may reduce the risk of several diseases in postmenopausal women, but progestins may attenuate these benefits. While the benefits of progestins use in hormonal replacement therapy are well recognized as far as endometrial protection is concerned, the- ir risks and drawbacks have generated controversial opinion. Several risk are attributed to progestins as a class-effect; however, the progestogens used in hormonal replacement thera- py have varying pharmacological properties and do not induce the same side effects. Newly synthesized progestins (19-nor derivative) do not bind to the androgen receptor and do not exert androgenic side effect. Selection molecules devoing of estrogenic, androgenic or glu- cocorticoid effect should allow a larger use of the progestins in HRT without any major drawback.

Key words: menopause, hormonal replacement therapy, progestins

(8)

P

Piiœœmmiieennnniiccttwwoo

1. Anderson F. Selectivity and minimal androgenicity of norgestimate in mono- phasic and triphasic oral contraceptives. Acta Obstet Gynecol Scand 1992; 71 (suppl. 156): 15-21.

2. Baranowski W. HTZ – droga doustna czy przezskórna? Zeszyty Novo- Nordisk. Warszawa 2001: 3-25.

3. Biñkowska M. Progestageny. W: Ska³ba P. Hormonalna terapia zastêp- cza. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2002: 77-123.

4. Bursi R, Groen MB. Application of (quantitative) structure-activity rela- tionships for progestagens: from serendipity to structure based design. Eur J Med Chem 2000, 35: 787-96.

5. Carr B. Uniqueness of oral contraceptive progestins. Contraception 1998;

58: 23S-27S.

6. Collins J. In: red. Lorrain J. Comprehensive management of menopause.

Springer Verlag, New York 1994: 286-96.

7. El-Etr M, Schumacher M, Baulieu EE. Effects of progesterone and related steroids in the brain. In: Sitruk-Ware R, Mishell D. Progestins and antipro- gestins in clinical practice. M Dekker, New York 2000: 15-58.

8. Genazzani A, Stomati M, Morittu A, et al. Progesterone, progestagens and the central nervous system. Hum Reprod 2000; Suppl. 1: 14-27.

9. Godslands I, Crook D, Simpson R, et al. The effects of different formu- lations of oral contraceptive agents on lipid and carbohydrate metabolism. N Engl J Med 1990; 323: 1375-81.

10. Herkert O, Kuhl H, Sandow J, et al. Sex steroids used in hormonal treat- ment increase vascular procoagulant activity by inducing thrombin receptor (PAR-1) expression: role of the glucocorticoid receptor. Circulation 2001;

104: 2826-31.

11. Jakowicki J, Baranowski W, Kotarski J i wsp. Zasady hormonalnej terapii zastêpczej (HRT). W: red. Jakowicki J. Klimakterium. Hormonalna terapia zastêpcza. Poradnik terapeutyczny. Bifolium, Lublin 2001: 233-57.

12. Jakowicki J. Octan medroksyprogesteronu. Monografia. wyd. I. Wydaw- nictwo: N. V. Upjohn, Warszawa 1996.

13. Kaplan B. Desogestrel, norgestimate, and gestodene: the newer progestins.

Ann Pharmacother 1995; 29: 736-42.

14. Kuhl H. Comparative pharmacology of newer progestogens. Drugs 1996;

51: 188-215.

15. Kuhl H. New gestagens advantages and disadvantages. Ther Umsch 2001;

58: 527-33.

16. Kurman R, Feli J, Archer D, et al. Norethindrone acetate and estradiol- -induced endometrial hyperplasia. Obstet Gynecol 2000; 96: 372-9.

17. Langer R. Progestins: pharmacologic characteristics and clinically relevant differences. Int J Fertil 2000; 45: 63-72.

18. Oelkers W. Drospirenone: a new progestogen with antimineralocorticoid properties in a monophasic oral contraceptive. Gyneacology Forum 2002;

7: 6-12.

19. Palatsi R, Hirvensalo E, Liukko, et al. Serum total and unbound testoste- rone and sex hormone binding globulin (SHBG) in female acne patients treated with two different oral contraceptives. Acta Derm Venereol 1984;

64: 517-23.

20. Pasqualini J, Ebert C, Chetrite G. The SEEM: selective estrogen enzyme modulators in breast cancer. Gynecol Endocrinol 1999; 13: 1-8.

21. Peterson M. Progestogens, progesterone antagonists, progesterone, and an- drogens: synthesis, classification, and uses. Clin Obstet Gynecol 1995; 38:

813-20.

22. Phillips A, Demarest K, Hahn D, et al. Progestationel and androgenic re- ceptor binding affinities and in vivo activities of norgestimate and other pro- gestins. Contraception 1990, 41: 399-410.

23. Plaino L, Fabiani G, Santuz M, et al. Octan noretisteronu (NETA): bez- pieczeñstwo i tolerancja. W: red. Nappi C. Noretisteron w HTZ – renesans NETA. Zeszyty Novo Nordisk, Warszawa. 2000: 8-13.

24. Pornel B, Chevalier O, Natelenbos J. Oral 17β-estradiol (1 mg) contino- usly combined with dydrogesterone improves the serum lipid profile of postme- nopausal women. Menopause 2002; 9: 171-7.

25. Preston R, Alonso A, Panzitta D, et al. Additive effect of drospireno- ne/17-beta-estradiol in hypertension in postmenopausal women receiving enalapril. Am J Hypertens 2002; 15: 816-22.

26. Sitruk-Ware R. Progestins in the menopause. J Steroid Biochem Mol Biol 1999; 69: 185-93.

27. Sitruk-Ware R. Progestogens in hormonal replacement therapy: new molecu- les, risks, and benefits. Menopause 2002; 9: 6-15.

28. Sitruk-Ware R. Hormonal Replacement Therapy. Rev Endo Metab Disor 2002; 3: 243-56.

29. Sherwin B. The effect of sex steroids on brain mechanisms realting to mood and sexuality. In: red. Lorrain J. Comprehensive management of menopau- se. Springer Verlag, New York 1994: 327-36.

30. Speroff L, Glass R, Kase N. Menopause and postmenopausal hormone the- rapy. In: red. Mmitchell C. Clinical Gynecologic Endocrinology and Inferti- lity. 5thed. Baltimore, MD: Wiliams and Wilkins. 1994; 583-649.

31. Speroff L, DeCherney A, and the Advisory Board for the New Proge- stins. Evaluation of a new generation of oral contraceptives. Obstet Gyne- col 1993; 81: 1034-47.

32. Upmalis D, Philips A. Receptor binding and in vivo activities of the new pro- gestins. J Soc Obstet Gynecol Can 1991; 13: 35-9.

33. Wihlback A, Sundstrom-Poromaa I, Nyberg S, et al. Sensitivity to a neurosteroid is increased during addition of progestagen to postmenopausal hormonal replacement therapy. Neuroendocrinology 2001; 73: 397- 407.

A

Addrreess ddoo kkoorreessppoonnddeennccjjii

prof. dr hab. med. W³odzimierz Baranowski Klinika Ginekologiczno-Po³o¿nicza Wojskowy Instytut Medyczny ul. Szaserów 128

00-909 Warszawa

Cytaty

Powiązane dokumenty

Wykorzystano w nich wystandaryzowane narzędzia testowe do oceny emocji oraz zaburzeń snu: Courtauld Skala Kontroli Emocji (CECS), Epworth Skala Senności, Ateńska Skala

Występowanie każdego typu otyłości, a szczególnie typu brzusznego, u kobiet w okresie menopauzy jest wskazaniem do redukcji masy ciała.. Najskuteczniejszą metodą jest

w o ok krre essiie e p prrzze ejjœœcciia a m me en no op pa au uzza alln ne eg go o Jednym z najbardziej zaznaczonych trendów w anty- koncepcji hormonalnej ostatnich lat

Z tego względu u kobiet z zachowaną macicą ist- nieje bezwzględna konieczność włączenia do hormonal- nej terapii zastępczej (HTZ) komponenty progestagennej, która

Wykryto jedynie silną ujemną zależność linową w grupie kobiet miesiączkujących i nieprzyjmu- jących HTZ (grupa 1.) między poziomem FSH a gęstością kości wyrostka

W œwietle obecnego stanu wiedzy u kobiet pal¹cych papierosy, które kwalifikuj¹ siê do HTZ nale¿y prowadziæ terapiê hormonaln¹ drog¹ parenteraln¹ przy u¿yciu minimalnie

Zastosowanie mikronizowanego progesteronu drog¹ dopochwow¹ po zrealizowaniu za³o¿eñ teoretycznych, czyli dobrego wch³aniania leku po podaniu drog¹ dopochwow¹,

Pomimo ograniczonego oddzia³ywania tibolonu na endometrium u pewnego odsetka kobiet (11 do 51%) przyjmuj¹cych lek obserwuje siê krwawienia z jamy macicy, przy czym